多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識解讀0722

1、多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識解讀p概念：概念：廣義廣義：泛指：泛指各類原核細胞型微生物各類原核細胞型微生物f包括細菌、螺旋體、衣原體、支原體、包括細菌、螺旋體、衣原體、支原體、立克次體、放線菌立克次體、放線菌狹義狹義：專指細菌：專指細菌f專指數(shù)量最大、種類最多，具有代表性、專指數(shù)量最大、種類最多，具有代表性、典型的，即通常所說的細菌典型的，即通常所說的細菌形態(tài)區(qū)分： 球形 桿形 螺形 涂片固定涂片固定結晶紫結晶紫初染初染碘液碘液媒染媒染酒精酒精脫色脫色復紅復紅復染復染g g+ +菌菌g g- -菌菌革蘭染色陽性菌（葡萄球菌）革蘭染色陽性菌（葡萄球菌） 革蘭染色陰性菌（大腸桿菌）革蘭染色

2、陰性菌（大腸桿菌）細菌的結構細菌的結構: : 基本結構基本結構 細胞壁細胞壁 細胞膜細胞膜 細胞質(zhì)細胞質(zhì) 核質(zhì)核質(zhì) 特殊結構特殊結構 莢膜莢膜 芽胞芽胞 鞭毛鞭毛 菌毛菌毛抗生素作用機制示意圖抗生素作用機制示意圖: :抗生素耐藥機制示意圖抗生素耐藥機制示意圖: : 多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治專家共識解讀張海瑞張海瑞安陽地區(qū)醫(yī)院安陽地區(qū)醫(yī)院 呼吸內(nèi)科呼吸內(nèi)科多重耐藥革蘭陰性桿菌主要包括 產(chǎn)超廣譜- 內(nèi)酰胺酶 (esbls) 腸桿菌科細菌、 多重耐藥銅綠假單胞菌、 多重耐藥鮑曼不動桿菌、 多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌，由其引起的感染增加患者住院時間、醫(yī)療花費，影響患者預后。p 2011 年以來，我國

3、多學科的專家薈萃國內(nèi)外多重耐藥革蘭陰性菌感染診治與防控的最新進展，總結我國絕大多數(shù)權威專家的寶貴經(jīng)驗，制訂了2012中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識、2014銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識、2013中國嗜麥芽窄食單胞菌感染診治和防控專家共識、2010產(chǎn)超廣譜- 內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細菌感染應對策略：中國專家共識。以下對這 4 個共識進行簡要的梳理和解讀。p2012 年發(fā)表的中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識參考并綜合了國際上對耐藥菌名稱的各種定義和爭論，以不動桿菌為例對耐藥菌常用名稱進行了規(guī)范的闡述。一、多重耐藥菌的定義p多重耐藥 (multidrug-resistant，mdr)

4、 ：是指細菌對潛在有抗菌活性的 3 類及以上抗菌藥物耐藥(頭孢菌素、碳青霉系類抗生素、含-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復合制劑、氟喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素)；p廣泛耐藥 (extensively drug resistant，xdr) ：是指僅對 1-2 種潛在對該菌有活性的藥物（主要指替加環(huán)素和或多黏菌素）敏感；p全耐藥 (pan drug resistant，pdr) ：指對所能獲得的潛在有抗菌活性的抗菌藥物（包括多黏菌素、替加環(huán)素）均耐藥。* 對于 pdr，國內(nèi)文獻偶有翻譯為泛耐藥。對于 xdr 的稱呼，國外有表述為 extremely drug resistant，國內(nèi)翻譯為極端耐藥，定

5、義基本類同于全耐藥。一、多重耐藥菌的定義p根據(jù)中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng) (chinet) 2005-2012 年連續(xù)耐藥監(jiān)測結果 l8.15i，我國大型教學醫(yī)院臨床分離菌中約 70% 為革蘭陰性桿菌，稍有上升趨勢（2005 年 66. 9%，2012 年 71. 9%）。二、我國多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學p 在革蘭陰性菌中腸桿菌科細菌分離比例約 60%（2005 年 52.4%，2012 年 60. 1%），非發(fā)酵菌比例約 40%（2005 年 45. 2%，2012 年 37. 7%)，革蘭陰性菌中最常見的為大腸埃希菌、克雷伯菌屬、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和嗜麥芽窄食單胞菌；p 產(chǎn)

6、 esbls 腸桿菌科細菌主要為大腸埃希菌、克雷伯菌和奇異變形桿菌，產(chǎn) esbls 菌株總體呈增加趨勢，2005 年分別為 38.9%、39.1% 和 6. 0%，2012 年則分別為 55.3%、33. 9% 和 20.7%。二、我國多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學p 近年來社區(qū)獲得性感染中的腸桿菌科細菌產(chǎn) esbls(community acquired esbls，ca-esbls) 成為歐美學者關注的嚴重公共衛(wèi)生問題。我國大陸尚缺少大規(guī)模的 ca-esbls 流行病學資料，2007 年復雜性腹腔感染研究（smart 研究）顯示，社區(qū)獲得的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌產(chǎn) esbls 檢出率分別

7、為 36. 0% 和 15. 2%。近年碳青霉烯耐藥腸桿菌科細菌開始出現(xiàn)并呈增加趨勢，2012 年腸桿菌科細菌對亞胺培南耐藥率已達 5.0%，克雷伯菌對亞胺培南耐藥率則達到了 8. 9%。二、我國多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學p 銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌對臨床常用抗菌藥物的耐藥率高于腸桿菌科細菌，2012 年對亞胺培南耐藥分別占 29.1%、56.8%”，2011 年僅對多黏菌素敏感的菌株分別占 1. 8% 和 21.7% 。p 2012 年 chinet 資料顯示，銅綠假單胞菌對阿米卡星、頭孢哌酮一舒巴坦、頭孢他啶、環(huán)丙沙星和哌拉西林一他唑巴坦的耐藥率相對較低，分別為 13. 5%、19.

8、 8%、19. 6%、17. 9% 和 17.5%。二、我國多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學p 鮑曼不動桿菌僅對頭孢哌酮 - 舒巴坦、多黏菌素 e 的耐藥率低于 40%，分別為 33. 0% 和 2.7%。嗜麥芽窄食單胞菌對碳青霉烯類抗生素天然耐藥，對米諾環(huán)素、左氧氟沙星、復方磺胺甲嗯唑 (tmp-smz)、頭孢哌酮一舒巴坦耐藥率分別為 3.8%、10. 5%、10. 0% 和 24.4% 。p 2011 年中國 13 家教學醫(yī)院院內(nèi)感染常見疾病病原菌耐藥性分析顯示，替加環(huán)素對腸桿菌科細菌敏感率高于 90%、鮑曼不動桿菌的體外敏感率 79. 8%。替加環(huán)素對嗜麥芽窄食單胞菌的 mic 值也處于較

9、低水平。二、我國多重耐藥革蘭陰性桿菌的流行病學p各感染部位的病原微生物學診斷必須依靠細菌學的涂片鏡檢或培養(yǎng)和藥敏測定。臨床采集各類標本時均應當遵循規(guī)范、避免污染。符合規(guī)范采集的血液、腦脊液、胸腹水等無菌體液培養(yǎng)到的細菌對感染具有診斷價值。呼吸道標本、尿液、通過留置管采集的體液（如胸水、腹水等）分離到的細菌不能作為感染的確診依據(jù)，需結合臨床進行判斷。三、感染病原微生物學診斷p 對于呼吸道標本分離的細菌尤其需要鑒別污染菌、定植菌和感染菌，大體需要綜合參考以下幾個因素： （1）存在細菌感染的炎癥反應； （2）有符合肺炎的臨床癥狀、體征和影像學表現(xiàn)； （3）宿主因素：多重耐藥革蘭陰性菌大多引起醫(yī)院獲得

10、性感染，常需結合患者情況進行個體化的判斷，包括基礎疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物使用、侵人性檢查和治療、感染發(fā)生時所處病房的耐藥菌流行病學、其他與發(fā)病相關的危險閃素如機械通氣時間等； （4）合格的呼吸道標本涂片、培養(yǎng)結果：推薦盡可能取得合格的下呼吸道標本進行定量或半定量培養(yǎng)，反復多次培養(yǎng)。三、感染病原微生物學診斷1抗菌治療總體原則：抗感染治療應綜合考慮感染病原菌及其敏感性、感染部位及感染的嚴重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點。l （1）經(jīng)驗性治療應充分評估患者感染可能的病原菌及其耐藥性，選擇敏感率高的藥物，目標治療應根據(jù)藥敏結果選擇合適的抗菌藥物；l (2) 多重耐藥革蘭陰性菌尤其是非

11、發(fā)酵菌感染推薦聯(lián)合治療，足量的藥物和充分的療程，藥物的選擇應結合藥敏結果和患者病情進行決策；l （3）根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，結合患者特點，根據(jù)藥物代謝動力學藥物效應動力學 (pk/pd) 選擇合適的給藥劑量和用藥方式；四、抗菌治療l （4）需結合臨床給予最佳支持治療和良好的護理，并盡可能去除高危因素；l （5）抗感染治療的目標應該是臨床感染情況的緩解，不應將耐藥細菌的清除作為停用抗菌藥物的指征；l （6）多重耐藥菌的治療需要臨床醫(yī)生、臨床藥師和臨床微生物醫(yī)生的溝通和協(xié)作，建議對于抗菌藥物選擇困難的耐藥菌進行聯(lián)合藥敏、篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案。四、抗菌治療鮑曼不動桿菌感染鮑

12、曼不動桿菌感染的抗菌治療的抗菌治療 常用的對鮑曼不動桿菌有抗菌活性的藥物包括： 舒巴坦及含舒巴坦的復合制劑（頭孢哌酮 - 舒巴坦、氨芐西林 - 舒巴坦） 抗假單胞菌碳青霉烯類（亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南） 抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟） 四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多兩環(huán)素） 抗假單胞菌喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星） 氨基糖苷類（阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素） 多黏菌素及替加環(huán)素等。p 對于非多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，可根據(jù)藥敏結果選用內(nèi)酰胺類等抗菌藥物。p 對于多重耐藥鮑曼不動桿菌感染，根據(jù)藥敏選用頭孢哌酮一舒巴坦、氨芐西林一舒巴坦或碳青霉烯類等敏感抗生素，可聯(lián)合氨

13、基糖苷類或喹諾酮類等抗菌藥物。p 對于廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染常采用兩藥聯(lián)合方案，甚至三藥聯(lián)合方案。p 兩藥聯(lián)合用藥方案常包括：以舒巴坦或含舒巴坦的復合制劑為基礎的聯(lián)合、以替加環(huán)素為基礎的聯(lián)合以及以多黏菌素為基礎的聯(lián)合.p 三類藥物之間?；ハ嘟M合或分別選擇藥敏結果證實 mic 值較低的其他藥物進行聯(lián)合。p 全耐藥鮑曼不動桿菌感染除可以選擇上述聯(lián)合治療方案外，常需通過聯(lián)合藥敏試驗篩選有效的抗菌藥物聯(lián)合治療方案。p 上述方案中，國內(nèi)目前較多采用以頭孢哌酮 - 舒巴坦為基礎的聯(lián)合方案如頭孢哌酮 - 舒巴坦 + 米諾環(huán)素多西環(huán)素替加環(huán)素多黏菌素 e，臨床有治療成功病例，但需要大規(guī)模臨床研究進一步證實。

14、頭孢哌酮 - 舒巴坦 米諾環(huán)素米諾環(huán)素多西環(huán)素多西環(huán)素替加環(huán)素替加環(huán)素多粘菌素多粘菌素p 因舒巴坦對不動桿菌屬細菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的復合制劑對不動桿菌具良好的抗菌活性，強調(diào)在選用含舒巴坦復合制劑治療不動桿菌感染時應用足劑量的舒巴坦，我國推薦每天 4g，國外推薦對多重耐藥鮑曼不動桿菌可加量至每天 6g 甚至更高劑量。頭孢哌酮與舒巴坦在體外對不動桿菌存在協(xié)同抗菌活性，敏感性優(yōu)于氨芐西林 - 舒巴坦。p 體外研究發(fā)現(xiàn)，替加環(huán)素對不動桿菌敏感率高，可用于廣泛耐藥不動桿菌的治療。替加環(huán)素的臨床療效與 mic 值相關，對于 mic 值1mg/l 的不動桿菌感染應該加量（首劑 200 mg，以后每

15、12 小時 100mg）或者聯(lián)合治療，加量治療可能增加患者消化道不良反應，聯(lián)合治療宜根據(jù)體外藥敏選用 mic 值較低的藥物。p 對于廣泛耐藥或全耐藥不動桿菌感染，多黏菌素聯(lián)合- 內(nèi)酰胺類抗生素或替加環(huán)素是可供選擇的方案，但尚缺少大規(guī)模臨床研究的證據(jù)。p 對于廣泛耐藥或全耐藥不動桿菌感染也可結合抗菌藥物 pk/pd 參數(shù)要求，嘗試通過增加給藥劑量、增加給藥次數(shù)、延長給藥時間等方法設計給藥方案。銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌感染的抗菌治療的抗菌治療 臨床特點臨床特點 銅綠假單胞菌（pa)是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發(fā)酵菌，在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫(yī)療器

16、械甚至消毒液，從而導致醫(yī)源性感染，是醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。流行病學流行病學p近年來，pa感染的流行病學特點突出地表現(xiàn)在兩個方面，一是院內(nèi)感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。二是pa的耐藥率居高不下，全球細菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)(sentry)顯示，pa在hap致病原中居前幾位，同時對常用抗菌藥物的耐藥率逐年升高。流行病學流行病學ppa導致的社區(qū)獲得性肺炎(cap)非常少見，在美國cap中pa的分離率僅有0919，中國的流行病學調(diào)查結果類似，只有1o。一項包括127項研究、涉及33148例患者的薈萃分析結果提示，由pa引起的cap患者只有18例，但是總病死率

17、高達611，說明需要入住icu、有結構性肺病變的cap中pa也是不可忽視的致病原。p結構性肺病變?nèi)缰夤軘U張癥、慢阻肺、肺囊性結構性肺病變?nèi)缰夤軘U張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化患者是纖維化患者是papa感染的高發(fā)人群。感染的高發(fā)人群。現(xiàn)狀現(xiàn)狀p由于pa在呼吸道的定植極為常見，目前臨床上對pa 所致下呼吸道感染的最大困惑是診斷問題，即痰或者經(jīng)氣管吸引標本分離到的pa應該如何區(qū)別是定植菌還是感染菌?p區(qū)別定植與感染對于抗菌藥物的合理使用非常重要，否則極易導致治療不足或治療過度，但這恰恰是呼吸道感染臨床迄今仍難以解決的問題。papa感染的危險因素感染的危險因素 p 常見的包括： (1)皮膚黏膜屏障發(fā)生

18、破壞，如氣管插管、機械通氣、嚴重燒傷、留置中心靜脈導管或胃管 (2)免疫功能低下，如中性粒細胞缺乏、實體腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素治療及獲得性免疫缺陷綜合征(aids) (3)慢性結構性肺病，如支氣管擴張癥、慢阻肺、肺囊性纖維化 (4)長期住院，尤其是長期住icu (5)曾經(jīng)長期使用第三代頭孢菌素、碳青霉烯類或者含酶抑制劑青霉素等抗菌藥物，致菌群失調(diào)。papa感染的危險因素感染的危險因素 p 在呼吸系統(tǒng)疾病中，慢阻肺是最常見的容易發(fā)生pa感染的基礎疾病之一，當慢阻肺急性加重患者出現(xiàn)以下4項中的2項時應考慮pa感染的可能：(1)近期住院史； (2)有經(jīng)常(4個療程年)或近期(近3個月內(nèi))抗菌藥物應用

19、史(3)病情嚴重(fev110 mg天）papa感染的臨床表現(xiàn)感染的臨床表現(xiàn)ppa為條件致病菌，常在患者體內(nèi)或者醫(yī)院環(huán)境中寄植，感染多繼發(fā)于免疫功能低下的患者。因此，當這些患者出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳黃色或黃綠色膿性痰、痰液黏稠且伴有氣急等呼吸道癥狀時，應考慮pa感染的可能；尤其是原有肺部慢性疾病的患者，平時常伴慢性咳嗽、咳痰，當出現(xiàn)黃綠色膿痰、呼吸困難加重及肺功能進行性減退時，應考慮pa感染的可能。papa感染的臨床表現(xiàn)感染的臨床表現(xiàn)ppa菌血癥多繼發(fā)于大面積燒傷、靜脈導管、心瓣膜置換術及各種嚴重慢性疾病等的過程中，病死率高，可有高熱，常伴休克、急性呼吸窘迫綜合征(ards)或彌散性血管內(nèi)凝血(d

20、ic)等。如何區(qū)別定植與感染如何區(qū)別定植與感染 p pahap很少血培養(yǎng)陽性，所以難以通過血培養(yǎng)確定病原學診斷，判斷感染與否的證據(jù)主要來自呼吸道標本，而pa在結構性肺病變患者呼吸道存在較高的定植率，因此，臨床上面臨的一個難題是如何區(qū)別培養(yǎng)陽性的pa是定植還是感染。p 呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標本、保護性毛刷采集的標本及balf等pa培養(yǎng)陽性，必須慎重評估其臨床意義。如何區(qū)別定植與感染如何區(qū)別定植與感染 p1.采集呼吸道標本時，應嚴格掌握痰標本的正確留取方法，留取深部咳出的痰液，并盡量避免上呼吸道分泌物的污染。氣管吸引標本、保護性毛刷標本和balf標本要比痰標本更可靠、更有價值，應

21、盡可能采用。p2.臨床微生物實驗室要嚴格把握痰標本的質(zhì)量，痰標本接種前應進行革蘭染色鏡檢，判斷痰標本是否合格，痰培養(yǎng)應盡量采用定量培養(yǎng)，至少應做半定量培養(yǎng)。如何區(qū)別定植與感染如何區(qū)別定植與感染 2.細菌定量培養(yǎng)結果氣管內(nèi)吸引物(pa105cfuml)、balf(pa104cfum1)、防污染保護性氣管鏡毛刷采集的標本(pa103cfum1)達到上述閾值時，有更大的參考 意義。3.當呼吸道標本pa培養(yǎng)陽性時，應結合臨床情況進行仔細分析。首先患者是否存在肺部感染的臨床與實驗室表現(xiàn)，是否有pa感染的危險因素，如果患者一般情況良好，又沒有危險因素，pa培養(yǎng)陽性多考慮為污染或定植，可以觀察，暫不做抗感染

22、處理，更多地采取感染控制措施。如何區(qū)別定植與感染如何區(qū)別定植與感染 p 但如果患者存在高危因素或已有下呼吸道感染的臨床表現(xiàn)，應高度警惕 pa感染的可能，再充分參考其他臨床指標如痰涂片鏡檢和定量、半定量培養(yǎng)結果，c反應蛋白和降鈣素原等綜合判斷。 p 患者在出現(xiàn)下呼吸道感染時第一次呼吸道標本pa培養(yǎng)陽性的臨床意義較大，應結合臨床危險因素進行分析是否為感染致病菌；而在初始治療采用不針對非發(fā)酵菌的抗菌藥物治療過程中，治療有效又反復培養(yǎng)出 pa，則應考慮為抗菌藥物篩選的結果。如何區(qū)別定植與感染如何區(qū)別定植與感染 p未經(jīng)治療患者如果與常見對抗菌藥物敏感的致病菌如肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬細菌等同時培養(yǎng)陽性，則

23、pa為定植菌的可能性大；如果與 mdr菌如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(mrsa)、鮑曼不動桿菌等同時培養(yǎng)陽性，前者又占優(yōu)勢，則需要分析各自定量和半定量培養(yǎng)結果，如果pa為低濃度培養(yǎng)陽性則定植菌的可能性大。 治療治療p 呼吸道標本分離到pa的患者是否需要藥物治療應參考以下幾點： (1)有與下呼吸道感染相符合的臨床癥狀、體征和影像學上出現(xiàn)新的、或持續(xù)的、或加重的肺部滲出、浸潤、實變；(2)宿主因素，如基礎疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物治療、其他與發(fā)病相關的危險因素如機械通氣與否及時間等；(3)正在接受非抗pa抗菌藥物治療的患者如果病情一度好轉(zhuǎn)，復又加重，在時間上與pa的出現(xiàn)相符合，并排除其他因素引起

24、的病情加重；(4)從標本采集方法、標本質(zhì)量、細菌濃度(定量或半定量培養(yǎng))、涂片所見等，綜合評價陽性培養(yǎng)結果的臨床意義，如痰培養(yǎng)多次提示pa優(yōu)勢生長則具有較大的臨床意義”。 一旦決定針對pa進行治療后，應在72 h內(nèi)評價療效，判定是否繼續(xù)原治療方案。 治療原則治療原則p pa下呼吸道感染的治療應該遵循以下原則： (1)選擇有抗pa活性的抗菌藥物，通常需要聯(lián)合治療； (2)根據(jù)藥代動力學(pk)藥效學(pd)理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式； (3)充分的療程； (4)消除危險因素； (5)重視抗感染外的綜合治療。 藥物選擇藥物選擇（一）青霉素類及其與（一）青霉素類及其與-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑內(nèi)

25、酰胺酶抑制劑復合制劑 替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）、美洛西林、阿洛西林等 （2012年chinet細菌耐藥性檢測結果示：pa對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度為68.4%；在hap中pa對哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可達78%，是治療pa感染的基礎用藥之一。）藥物選擇藥物選擇p （二）頭孢菌素類及其與（二）頭孢菌素類及其與-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑品 名頭孢他啶頭孢吡肟頭孢哌酮舒巴坦頭孢哌酮敏感度（%）74.071.762.549.6 藥物選擇藥物選擇（三）碳青霉烯類（三）碳青霉烯類 品名美羅培南亞胺培南敏感度（%）67.766.6注：注：在教學醫(yī)院在教學醫(yī)院hapha

26、p患者痰中分離到的患者痰中分離到的papa對這兩種藥對這兩種藥物的敏感度只有物的敏感度只有30%30%左右。左右。厄他培南對pa無抗菌活性我國hap臨床調(diào)查結果顯示，pa對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別高達70.7%和48.8%，遠高于chinet監(jiān)測中各種標本分離菌中pa對碳青霉烯類的耐藥率。藥物選擇藥物選擇 （四）噻肟單酰胺菌素類（四）噻肟單酰胺菌素類 氨曲南 pa對其敏感度為49.9%； 可試用于對青霉素及頭孢菌素過敏者以及產(chǎn)金屬酶的g- -菌感染者; 一般不單獨用于抗pa感染， 需聯(lián)合，發(fā)揮協(xié)同作用。 （五）喹諾酮類（五）喹諾酮類 品名環(huán)丙沙星左氧氟沙星敏感度（%）75.272.5藥物

27、選擇藥物選擇 注： 1.環(huán)丙沙星的抗pa活性更強； 2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺組織濃度高； 3.左氧氟沙星通常不用于pa的肺外感染； 4.該類藥物為濃度依賴性，給藥方法： 品名左氧氟沙星環(huán)丙沙星給藥方法0.5g0.75g/次，ivgtt，qd（歐美指南建議最大可用至 0.5g/次， ivgtt， q12h）0.4g， ivgtt， q128h藥物選擇藥物選擇 （六）氨基糖苷類（六）氨基糖苷類l 阿米卡星（82.3%）、慶大霉素（71.3%）和妥布霉素、奈替米星、依替米星等；l 通常不單獨應用于肺部感染；l 濃度依賴性，推薦日劑量單次給藥；l 建議療程通常不超過1周。 我國歐洲ats阿米卡星

28、推薦劑量15mgkg-1d-1，ivgtt,qd1520mgkg-1d-1，ivgtt,qd20mgkg-1d-1，ivgtt,qd藥物選擇藥物選擇 （七）多黏菌素（七）多黏菌素多黏菌素b（敏感度99%）、多黏菌素e應用于xdr-pa菌株或聯(lián)合治療用于pdr-pa菌株感染腎毒性明顯，劑量選擇必須根據(jù)肌酐清除率調(diào)整異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合其他抗菌藥物 異質(zhì)性耐藥是指在體外的藥敏試驗中，發(fā)現(xiàn)細菌的大部分亞群屬于敏感，但有一小部分亞群屬于耐藥，極少數(shù)的亞群甚至出現(xiàn)高水平耐藥，這部分耐藥亞群可以導致臨床應用抗生素的失效。 藥物選擇藥物選擇 （八）磷霉素（八）磷霉素 pa對磷霉素的敏感度為53.6% 一般不

29、單獨應用 作為針對mdr菌聯(lián)合治療的藥物之一，可提高療效。說明：以上所有藥物敏感度數(shù)據(jù)均來自2012年chinet資料，pa分離自各系統(tǒng)標本，應強調(diào)單純呼吸道標本來源pa菌群的耐藥性要更高；多數(shù)抗菌藥物(如-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類)的建議療程為1014d，特殊情況下可以適當延長。氨基糖苷類和多黏菌素類由于腎毒性大，建議療程不超過1周。p 對于非多重耐藥銅綠假單胞菌感染或病情較輕的患者可采取具有抗假單胞菌活性抗菌藥物的單藥治療，通常采用 b- 內(nèi)酰胺類抗生素，如酶抑制劑復合制劑（哌拉西林 - 他唑巴坦、頭孢哌酮 - 舒巴坦）、頭孢菌素類（頭孢他啶、頭孢吡肟）或碳青霉烯類（美羅培南、亞胺培南）。p

30、氟喹諾酮類和氨基糖苷類可在- 內(nèi)酰胺類過敏或其他原因不能使用時采用，或作為聯(lián)合治療用藥。p 對多重耐藥銅綠假單胞菌感染或重癥患者常需要以敏感的- 內(nèi)酰胺類抗生素為基礎的聯(lián)合治療，并盡可能避免患者近期使用過的抗菌藥物。p - 內(nèi)酰胺類抗生素與氨基糖苷類或氟喹諾酮類抗菌藥物聯(lián)合可提高對銅綠假單胞菌的抗菌活性，薈萃分析結果顯示，聯(lián)合用藥組病死率均低于單藥治療組。藥物選擇藥物選擇 聯(lián)合用藥(主要用于mdr-pa下呼吸道感染患者)包括：抗pa -內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類抗pa -內(nèi)酰胺類+抗pa喹諾酮類抗pa喹諾酮類+氨基糖苷類雙-內(nèi)酰胺類（哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）藥物選擇藥物選擇 說明：說明：對碳青霉

31、烯類耐藥尤其是pdr-pa肺部感染，推薦在上述聯(lián)合的基礎上加多黏菌素（國外）。抗pa有效藥物聯(lián)合14、15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對pa生物被膜相關感染有協(xié)同作用。磷霉素與抗pa有效藥物聯(lián)合，對pa感染有協(xié)同或相加作用。時間差治療學（1h）方案 減輕氨基糖苷類藥物的耳和腎毒性藥物選擇藥物選擇 據(jù)據(jù)pk/pdpk/pd理論確定給藥方法：理論確定給藥方法：u青霉素類及頭孢菌素類（及其酶抑制劑復合制劑）時間依賴性 3 4次/日u碳青霉烯類時間依賴性（較長pae） 3 4次/日緩慢持續(xù)靜脈輸注2 3h（嚴重感染）藥物選擇藥物選擇 u氨基糖苷類藥物 1次/日副作用為時間依賴 耳、腎對其攝取具有“飽和”現(xiàn)象 首

32、次接觸效應藥效為濃度依賴 藥物選擇藥物選擇 u氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星 t1/2 較長 1次/日藥效為濃度依賴副作用為濃度依賴 環(huán)丙沙星 t1/2 較短 adr 23次/日嗜麥芽窄食單胞菌感染嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療的抗菌治療 p 嗜麥芽窄食單胞菌感染的抗菌治療：常用治療選用藥物： smz-tmp、 內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（頭孢哌酮 - 舒巴坦、替卡西林 - 克拉維酸）、 氟喹諾酮類（環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星）、 四環(huán)素類（米諾環(huán)素、多西環(huán)素）、 替加環(huán)素和多黏菌素p 頭孢菌素耐藥率高，且應用過程中可誘導耐藥；碳青霉烯類抗生素天然耐藥；氨基糖苷類耐藥率高，單藥不推薦。p 許

33、多抗菌藥物對嗜麥芽窄食單胞菌體外具有協(xié)同作用，但并未得到臨床研究證實，臨床支持聯(lián)合治療的資料很有限。聯(lián)合治療適用于嚴重膿毒癥、中性粒細胞缺乏、混合感染患者，或無法應用或不能耐受 sm7-tmp 的患者，亦可用于廣泛耐藥或全耐藥嗜麥芽窄食單胞菌感染的治療。p 臨床應用的聯(lián)合治療方案通常以 smz-tmp 為基礎，聯(lián)合其他抗菌藥物如內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑（國內(nèi)多用頭孢哌酮 - 舒巴坦，國外多用替卡西林 - 克拉維酸）、氟喹諾酮、氨曲南。p 亦可選用喹諾酮類聯(lián)合內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑。p 無法應用或不能耐受 smz-tmp 的患者，最常用的聯(lián)合用藥包括氟喹諾酮類、內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制

34、劑。p 替加環(huán)素對嗜麥芽窄食單胞菌敏感性良好，是廣泛耐藥株感染治療的選擇，必要時可與其他抗菌藥物聯(lián)合治療。產(chǎn)產(chǎn) esbls esbls 腸桿菌科細菌感染腸桿菌科細菌感染的抗菌治療的抗菌治療 p 產(chǎn) esbls 腸桿菌科細菌感染的抗菌治療：抗菌藥物主要包括（1）碳青霉烯類：對產(chǎn) esbls 菌株具有高度抗菌活性，是重癥感染（重癥膿毒癥或膿毒性休克）患者的首選。（2）內(nèi)酰胺類 -內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑：目前對產(chǎn) esbls 菌株感染治療有較好臨床療效的是頭孢哌酮 - 舒巴坦和哌拉西林 - 他唑巴坦，可用于輕中度感染患者的主要選擇，常需適當增加給藥劑量和次數(shù)。對于敏感菌株所致下尿路感染，部分患者可口服阿

35、莫西林 - 克拉維酸。（3）頭霉素類和氧頭孢烯類：可用于產(chǎn) esbls 敏感菌株所致的輕中度感染的選擇或用于降階梯治療。（4）氟喹諾酮類和氨基糖苷類：不適用于產(chǎn) esbls 菌株的經(jīng)驗性治療，可作為重癥感染的聯(lián)合用藥。體外敏感時，喹諾酮類可用于尿路感染的治療。（5）多黏菌素和替加環(huán)素：主要用于碳青霉烯類抗生素耐藥菌株所致感染的治療，或用于- 內(nèi)酰胺類抗生素過敏患者產(chǎn) fsbls 腸桿菌科細菌感染的治療。（6）磷霉素和呋喃妥因：磷霉素可作為非復雜性尿路感染的治療藥物，對于其他系統(tǒng)的感染不作為首選。呋喃妥因可用于輕癥尿路感染或尿路感染的序貫治療或維持治療，也用于反復發(fā)作性尿路感染的預防用藥，但耐受

36、性欠佳。（7）頭孢菌素類：只有顯示高度敏感 (mic2 mg/l) 時才使用相應頭孢菌素，并不應使用頭孢菌素治療產(chǎn) esbls 細菌引起的嚴重感染。p 碳青霉烯在產(chǎn) esbls 腸桿菌科細菌所致重癥感染中具有最重要的地位。但有研究表明，酶抑制劑復合制劑也發(fā)揮一定的作用，為產(chǎn) esbls 腸桿菌科細菌的目標性和經(jīng)驗性治療提供了選擇的多樣性。p 國外多項產(chǎn) esbls 大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌所致血流感染、尿路感染的治療巾，當哌拉西林 - 他唑巴坦體外敏感時能夠取得良好的臨床療效，證明哌拉兩林一他唑巴坦治療產(chǎn) esbls 腸桿菌科細菌感染是可靠的。p 國內(nèi)細菌耐藥性監(jiān)測表明，頭孢哌酮一舒巴坦對腸桿

37、菌科體外抗菌活性與哌拉西林一他唑巴坦相近。p 我國專家共識推薦根據(jù)參照 2012 年同際膿毒癥指南進行感染患者病情嚴重程度的評估，對于產(chǎn) esbls 腸桿菌科細菌所致感染，應根據(jù)感染的嚴重程度選用抗菌藥物：p 對于重癥感染的患者（主要指感染繼發(fā)重癥膿毒癥或膿毒性休克）宜選用碳青霉烯類抗生素；p 輕中度感染（包括尿路感染、肝膿腫、膽道感染、腹膜炎、醫(yī)院獲得性肺炎等局部感染）可結合藥敏結果選用頭孢哌酮 - 舒巴坦、哌拉西林 - 他唑巴坦、頭霉素類等，療效不佳時可改為碳青霉烯類抗生素。p 僅少數(shù)嚴重感染患者尤其存在合并非發(fā)酵菌感染危險因素者可聯(lián)合用藥如碳青霉烯類、頭孢哌酮 - 舒巴坦、哌拉西林一他唑巴坦聯(lián)合喹諾酮或氨基糖苷等抗菌藥物。p 革蘭陰性桿菌抗菌藥物的合理使用具體到臨床醫(yī)生和患者時，應該強調(diào)以下幾點： 1感染的診斷：在使用抗菌藥物前應該先明確細