論文資料索拉非尼的合成

1、索拉非尼的合成孫 敏1，魏紅濤1，蔡 進(jìn)1,2，吉 民1,2*( 1 東南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院制藥工程系，南京 210096；2 東南大學(xué)制藥工程研究所，南京 210096 )摘要：目的 合成抗腫瘤新藥索拉非尼。方法 以2-吡啶甲酸( 2 )為原料，經(jīng)鹵化，酰胺化，成醚制得中間體( 6 )，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 )成脲制得索拉非尼( 1 )。結(jié)果 以總收率56合成了索拉非尼，結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁氫譜( 1hnmr )、質(zhì)譜( ms ) 確證。結(jié)論 本方法原料易得，操作簡(jiǎn)單，總收率較高，而且整個(gè)過(guò)程不需柱層析純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。synthesis of sorafenibsun min1

2、,wei hong-tao1 ,cai jin1,2 ,ji min1,2*( 1 department of pharmaceutic engineering , school of chemistry&chemical engineering , southeast univeristy; 2 institute of pharmaceutic engineering , southeast univeristy , nanjing 210096,china)abstract: objective to synthesis sorafenib , a new antitumor d

3、rug .methods starting form picolinic acid( 2 ) ,the intermediate ( 6 ) was prepared via halogenation, amidation , etherification , then was convented to sorafenib by treatment with compound ( 7 ) . results the total yield was 56 .the structure was verified by 1hnmr and ms. conclusion the route offer

4、s the advantages of cost reduction , simple operation and significant yield , and there was no need to use column chromatography in all preparation steps. the process may be employed in industry.關(guān)鍵詞：索拉非尼；多激酶抑制劑；合成key words: sorafenib ; muti-kinase inhibitor ; synthesis索拉非尼(1 sorafenib )是一種新型的二芳基脲類衍生

5、物, 化學(xué)名4-4-3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲 -苯氧基-吡啶-2-羧酸甲胺。索拉非尼是第一種口服的多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細(xì)胞和腫瘤血管上的絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸激酶受體，這兩種激酶會(huì)影響腫瘤細(xì)胞增生及血管生成，而這兩種活動(dòng)在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中至關(guān)重要。這些激酶包括raf激酶、vegfr-2（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體）、vegfr-3、pdfdr-b(血小板衍生生長(zhǎng)因子)、kit和flt-31。索拉非尼是拜耳和onyx公司共同研制的一種多靶點(diǎn)的生物靶向新藥,美國(guó)fda已于2005年12月20日批準(zhǔn)了索拉非尼用于治療晚期腎細(xì)胞癌, 這是近十多年來(lái)世界上被批準(zhǔn)的治療晚期腎癌的第一個(gè)新藥

6、, 是晚期腎癌治療的重大進(jìn)展2,3。 文獻(xiàn)46報(bào)道的索拉非尼的合成路線是：以2-吡啶甲酸( 2 )為原料，經(jīng)鹵化，酰胺化，成醚制得中間體( 6 )，再和4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 )以cdi縮和成脲制得索拉非尼( 1 )。本實(shí)驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)工藝作了改進(jìn)，制備路線見(jiàn)圖1。1 材料和儀器熔點(diǎn)用熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定( 溫度未經(jīng)校正 )；核磁共振( nmr )用 bruker acf300 mhz型核磁共振測(cè)定儀測(cè)定，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷( tms )；質(zhì)譜( ms )用 hp1100lc/msd型質(zhì)譜儀測(cè)定?；瘜W(xué)試劑均為市售分析純產(chǎn)品，未經(jīng)處理直接使用。2 方法與結(jié)果2.1 4-氯吡啶-2-碳酰氯鹽酸鹽(

7、3 )的合成在250 ml 干燥的三頸瓶中加入氯化亞砜150 ml ，升溫至45滴加dmf 3 ml，溶液在該溫度下攪拌10 min，分批加入2-吡啶甲酸( 2 ) 30.0 g ( 0.244mol )，所得反應(yīng)混合液在80下攪拌24 h。蒸除過(guò)量的氯化亞砜，所得殘液中加入150ml甲苯，減壓蒸除甲苯，以除去殘余的氯化亞砜。將以上加甲苯/濃縮的過(guò)程重復(fù)2次。得到紅棕色油狀物( 3 ) 46.0 g ，收率89。2.2 (4-氯(2-吡啶基)-n-甲基甲酰胺( 4 )的合成在1000ml的三頸瓶中加入上步反應(yīng)制得的( 3 )46.0 g ( 0.218mol )，加入200 ml thf溶解，

8、冷卻至0，在攪拌下滴加2 m 甲胺的thf溶液400 ml 。滴畢，將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6 h，減壓蒸除溶劑，將所得到的固體用300 ml乙酸乙酯溶解，過(guò)濾除去不溶物。濾液用飽和nacl溶液( 3×100ml )洗滌，有機(jī)層用無(wú)水naso4干燥。減壓濃縮得黃色固體。石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得淡黃色晶體( 4 )29.8 g，收率80.3，mp：36-37( 文獻(xiàn)437-40 )；1h-nmr( cdcl3 ) ( ppm ) : 3.04 ( 3h,d, j=5.1 hz, -nhch3 )、7.43 ( 1h,dd, j=2.0,5.2 hz, ar-h )、7.96 ( 1h

9、,br s, -nhch3 )、8.22 ( 1h,d, j=2.0 hz ,ar-h )、8.44 ( 1h,d,j=5.2 hz, ar-h )；ms m/z: 171 m+h +。2.3 4-(4-氨基苯氧基) (2-吡啶基) -n-甲基甲酰胺( 6 )的合成在250 ml 干燥的三頸瓶中依次加入4-氨基苯酚( 5 )10.1 g ( 0.093mol )，氫氧化鈉5.6 g ( 0.14mol ) 和100 ml dmf，將混合物在50下攪拌1 h 。將化合物( 4 ) 15 g ( 0.088mol ) 溶于50 ml dmf中，將溶液滴加入上述反應(yīng)混合液中，滴畢，升溫至80繼續(xù)反應(yīng)

10、8 h 。反應(yīng)液冷卻至室溫，攪拌下倒入500 ml水中。用乙酸乙酯 ( 4×200ml ) 萃取，合并提取液，用飽和nacl溶液( 3×500ml )洗滌，有機(jī)層用無(wú)水naso4干燥。減壓回收溶劑，所得固體在35下減壓干燥，得淺棕色固體( 6 ) 18.6 g ，收率87，mp：112-114( 文獻(xiàn)4114-116 )；1h-nmr( cdcl3 ) ( ppm ) : 2.98 ( 3h,d, j=5.1 hz, -nhch3 )、3.71 ( 2h,br s,-nh2 )、6.68,6.86 ( 4h,aabb quartet, j=8.9 hz, ar-h )、6.

11、90 ( 1h,dd, j=2.6,5.6 hz,ar-h )、7.66 ( 1h,d,j=2.6 hz,ar-h )、7.98 ( 1h,br s, -nhch3 )、8.31 ( 1h,d,j=5.6 hz, ar-h )；ms m/z: 244 m+h +。 2.4 索拉非尼( 1 )的合成氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在250 ml干燥的三頸瓶中依次加入化合物( 6 ) 5 g ( 0.021mol )，n,n-羰基二咪唑(cdi) 10.2 g ( 0.021mol )和無(wú)水thf150 ml，在30下攪拌3 h。然后加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺( 7 ) 4.3 g ( 0.022mol )，攪

12、拌下回流2 h。減壓蒸除溶劑，加入100 ml水分解過(guò)量的cdi，二氯甲烷( 3×50ml )萃取，合并提取液，用飽和nacl溶液( 2×50ml )洗滌，有機(jī)層用無(wú)水naso4干燥。減壓蒸除溶劑得類白色固體，石油醚乙酸乙酯重結(jié)晶得類白色晶體8.7 g，收率90。mp：205-206( 文獻(xiàn)4207-209 )；1h-nmr( dmso-d6 ) ( ppm ) : 2.79 ( 3h,d, j=2.9 hz,-nhch3 )、7.16 ( 3h,m,ar-h )、7.39 ( 1h,d,j=1.6 hz,ar-h )、7.62 ( 4h,m,ar-h )、8.12 ( 1

13、h,d,j=1.5 hz,ar-h )、8.51 ( 1h,d,j=3.4 hz,ar-h )、8.75 ( 1h,br s,-nhch3 )、8.97 ( 1h,s,-nhco- )、9.19 ( 1h,s,-nhco- )；ms m/z: 465 m+h +。3 討論在制備4-氯吡啶-2-碳酰氯鹽酸鹽( 3 )的過(guò)程中，文獻(xiàn)46條件是在72下反應(yīng)16 h，但僅得到產(chǎn)物是2-吡啶甲酸的二氯鹽，我們將溫度升高到8090下反應(yīng)，即可得到預(yù)期產(chǎn)物，而且反應(yīng)時(shí)間以24 h為佳，若時(shí)間太短，則反應(yīng)不完全，生成吡啶環(huán)上無(wú)氯取代的酰氯和( 3 )的混合物。繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間則生成4,6位雙氯取代的副產(chǎn)物,影

14、響了反應(yīng)收率及產(chǎn)品純度，給下一步反應(yīng)產(chǎn)物的純化造成了困難。在化合物( 6 )的制備中，4-氨基苯酚的氨基較羥基更易與( 4 ) 反應(yīng)生成仲胺副產(chǎn)物，將4-氨基苯酚和強(qiáng)堿反應(yīng)成鹽后，增強(qiáng)了酚羥基的氧原子的親核活性， 大大地減少了副產(chǎn)物的生成，從而明顯提高了收率。文獻(xiàn)用的是叔丁醇鉀和碳酸鉀作堿，但考慮到叔丁醇鉀價(jià)格較昂貴，我們改用naoh作堿，并優(yōu)化了反應(yīng)條件，收率和文獻(xiàn)相當(dāng)，降低了工業(yè)成本。在索拉非尼( 1 )的制備中，文獻(xiàn)方法是以二氯甲烷作溶劑，在室溫下攪拌16 h制得，但收率很低。改用thf為溶劑，在回流溫度下反應(yīng)2 h 即可以較高收率的制得( 1 )。參考文獻(xiàn):1 wilhelm s m,

15、 carter c, tang l y, et al. bay 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the raf/mek/erk pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis j. cancer res,2004,64(19):709971092 scott w, christopher c, mark l, et al . discovery and developme

16、nt of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancerj. nat rev drug discov,2006,5(10):835-8443 zhou a p,sun y . recent advances in sorafenib: a multiple targeted anti-tumor agentj. oncol prog(癌癥進(jìn)展雜志),2006,4(6),529-5334 riedl b,wuppertal ,dumas j , et al .omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors;us, 2001011135p.2001-2-25 dumas j,scott wj,elting j, et al .aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity;us,2003207870p.2003-11-66 bankston d, dumas j,natero r ,