神經內分泌和免疫系統(tǒng)之間的相互關系

1、內分泌系統(tǒng)與神經、免疫系統(tǒng)的功能聯(lián)系自從1928年Ernest Scharrer發(fā)現(xiàn)硬骨魚下丘腦的神經細胞具有內分泌細胞的特征，并最先提出神經內分泌( neuroendocrine ) 概念后，啟發(fā)了有關領域研究的新思路。隨后眾多的研究逐漸證實了 神經系統(tǒng)與內分泌系統(tǒng)活動聯(lián)系緊密。近二十余年來，分子生物學技術以及免疫學的迅速發(fā)展，又促使人們發(fā)現(xiàn)神經、內分泌和免疫系 統(tǒng)能夠共享某些信息分子和受體，都通過類似的細胞信號轉導途徑發(fā) 揮作用，這又使人們意識到機體還存在一個調節(jié)系統(tǒng)一一免疫系統(tǒng)。Besedovskyn于1977年最先提出 神經-內分泌-免疫網絡(neuroendocrineimmune

2、network ) 的概念。三個系統(tǒng)各具獨特功 能，相互交聯(lián)，優(yōu)勢互補，形成調節(jié)環(huán)路(圖 1 )。這個網絡通過感 受內外環(huán)境的各種變化，加工、處理、儲存和整合信息，共同維持內 環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，保證機體生命活動正常運轉。.圖1內分泌、神經和免疫系統(tǒng)的調節(jié)功能聯(lián)系GH :生長激素；PRL :催乳素、神經-內分泌-免疫網絡的物質基礎神經、 內分泌和免疫三大調節(jié)系統(tǒng)以共有、 共享的一些化學信號分子為通用語言進行經常性的信息交流， 相互協(xié)調， 構成整體性功能活動調制網絡。 內分泌、 神經和免疫系統(tǒng)組織都存在共同的激素、神經遞質、神經肽和細胞因子（ cytokine ） ，而且細胞表面都分布有相應的受體。 大

3、部分在腦內發(fā)現(xiàn)的神經肽和激素同時也存在于外周免疫細胞中， 而且結構和功能與神經 、 內分泌細胞的完全相同。 再如， 、促腎上腺皮質激素） GH 淋巴細胞和巨噬細胞等存在生長激素（ ACTH ）受體和內啡肽受體等，胸腺細胞也分布有生長激素釋放激素（ GHRH ） 、催乳素（ PRL ）等受體。利用組織化學、放射免疫自顯影等技術證實， 無論在基礎狀態(tài)下還是誘導后， 腦組織中都存在多種細胞因子的受體或相應的 mRNA 。 中樞神經系統(tǒng)也存在白介素和干擾素等細胞因子。 在正常情況下， 內分泌系統(tǒng)就存在一些細胞因子，而且經誘導后還可以產生許多細胞因子。二、內分泌系統(tǒng)與神經系統(tǒng)的關系下丘腦是神經內分泌活動

4、的重要樞紐，與感覺傳 入和高級中樞下行通路間都有廣泛的聯(lián)系， 途經的信息都有可能經下丘腦引起反應，如精神緊張可使皮質醇分泌增加，焦慮引起閉經，對生殖道的機械刺激可引起排卵等。集中分布在下丘腦的 神經分泌細胞（ neurosecretory cells ） 更是直接受神經活動影響，將中樞活動的電信號轉化為激素分泌的化學信號。下丘腦釋放的神經肽可通過垂體門脈系統(tǒng)調節(jié)腺垂體的內分泌活動，腺垂體細胞也直接受神經的支配與調節(jié)。 這些活動有助于在外環(huán)境變化時內分泌系統(tǒng)反應的高級整合， 如 CRH - ACTH - 皮質醇軸在應激反應中的激活。幾乎所有內分泌腺都受自主神經支配。 腎上腺髓質分泌直接受交感神經

5、節(jié)前纖維的控制； 甲狀腺 、 胰島以及胃腸內分泌細胞等的功能活動無不受自主神經支配調節(jié)。激素也能影響中樞神經系統(tǒng)的功能， 如行為、 情緒、 欲望等。廣泛存在于中樞和周圍神經系統(tǒng)中的多種激素參與調制神經信息的傳 TRH如中樞神經系統(tǒng)內廣泛分布的使神經調節(jié)更加精確和完善。輸，參與如抗抑郁、促覺醒、促運動和升體溫等活動的神經調節(jié) ； 糖皮 質激素對交感神經末梢釋放去甲腎上腺素引起的縮血管效應具有 允 許作用。有些激素可調制突觸傳遞，如 血管緊張素II可促進交感神經末梢釋放甲腎上腺素以加強血管收縮；前列腺素 E 2 和前列腺素I2則起抑制作用，并降低血管平滑肌對甲腎上腺素和血管緊張素n的敏感性。三、內

6、分泌與免疫系統(tǒng)的關系早期實驗發(fā)現(xiàn)，部分切除垂體可引起胸腺萎縮。大量實驗都從不同角度提供了內分泌與免疫系統(tǒng)之間復雜關系的證據。 免疫系統(tǒng)是機體應對細菌、病毒、腫瘤及其它抗原刺激發(fā)生反應的調節(jié)系統(tǒng)。在機體受到相應刺激時， 激活細胞或體液中介的免疫反應， 使免疫細胞分泌細胞因子和肽類激素等， 并作用于下丘腦， 影響下丘腦神經激素以及垂體激素的分泌。 細胞因子也可直接刺激垂體、 甲狀腺、 胰腺、腎上腺和性腺等， 調節(jié)這些內分泌腺體的分泌活動。 免疫細胞也能釋放與下丘腦和垂體相同的肽類，如 ACTH 等同樣能刺激腎上腺糖皮質激素的釋放， 參與應激發(fā)生時的負反饋調節(jié)效應， 防止免疫反應過強。胸腺素 a 1

7、 也能刺激垂體，提高 ACTH 和皮質醇的水平； 單核-巨噬細胞分泌的白介素 - 1 （ IL-1 ）不僅能活化 T 淋巴細胞，還能刺激下丘腦CRH 釋放，進而使血液ACTH 水平升高，維持皮質醇的高速分泌；刺激胰島 B 細胞分泌胰島素等。激素可在不同水平直接或間接調制免疫功能。多數激素具有免疫減少抗體生成和抑制吞噬功能使淋巴細胞的增殖力減弱、 抑制作用，能等，如生長抑素、ACTH 、糖皮質激素、性激素、前列腺素等，都屬于免疫抑制激素。但血液中少量的糖皮質激素卻能刺激淋巴細胞增生以及抗體的合成等，而起到免疫增強作用。 TRH 刺激 T 細胞釋放 TSH ，進而促使B 淋巴細胞產生抗體。少數激素

8、具有免疫增強作用，如生長激素、催產素、催乳素、甲狀腺激素、 b - 內啡肽、TRH 和 TSH 等促進淋巴細胞的增殖力，使抗體生成增加，還可使巨噬細胞活化， 吞噬能力增強。 特別是生長激素具有廣泛的的免疫增強作用，幾乎促進所有免疫細胞的分化，并增強它們的功能。因此，生長激素缺乏會導致機體免疫功能減退。盡管基因敲除小鼠實驗提示，許多激素在免疫調制中并非必需， 但對細胞在應激刺激中的反應卻有重要意義， 其中也包括免疫系統(tǒng)。四、神經系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的關系Ader 等 在 1975 年發(fā)現(xiàn)， 動物的免疫反應可形成條件反射，這是中樞神經系統(tǒng)作用于免疫系統(tǒng)的直接證據。 如條件反射可延長患自身免疫性疾病小鼠的

9、壽命。 對于人， 個性和情緒能改變免疫系統(tǒng)對疾病的易感性。焦慮、恐懼、孤獨等不良心理刺激可造成機體免疫功能降低，這表明高級中樞對免疫功能的調節(jié)作用。相反，條件反射還可引起免疫增強的效應。 中樞神經系統(tǒng)中的神經分泌細胞和膠質細胞能產生細胞因子和補體等免疫活性物質，在丘腦、下丘腦、海馬、嗅球等許多腦區(qū)均發(fā)現(xiàn)免疫活性物質。免疫器官都受自主神經支配。如支配胸腺的交感神經具有促進胸細胞成熟等作用。實驗表明，交感與副交感神經對T 腺細胞發(fā)育、 免疫反應的調節(jié)可分別產生抑制性和增強性效應。中樞神經不同腦區(qū)的損傷都可能影響免疫功能。如大面積損毀小鼠左側大腦皮層后， T 細胞數量和反應性降低， NK 細胞活性降

10、低，但對B 細胞和巨噬細胞則 無影響；右側大腦皮層可能通過調節(jié)左側大腦皮層的傳出信號， 起到相反的作用 ， 表明大腦皮層對 免疫反應 具有 整合作用。 如損毀背側海馬或杏仁復合體可導致脾細 胞和胸腺細胞數量一過性增加 和 刀豆球蛋白 A （ ConA ） 誘導的T 細胞增殖反應增強。 下丘腦不同部位的毀損對免疫功能影響也有差異， 若為前部毀損可導致有核脾細胞和胸腺細胞數量減少， ConA 誘導的 T 細胞增殖反應下降以及NK 細胞活性下降等；若為中部毀損可導致 T 、 B 淋巴細胞數量減少；若為后部毀損則可導致T 輔助細胞 /T 抑制細胞比例的下降，還能增強腫瘤生長。損毀腦干不同部位對胸腺組織

11、以及免疫反應也都有不同的影響。免疫對神經系統(tǒng)的作用主要通過細胞因子實現(xiàn)。 免疫細胞產生的細胞因子等， 在調節(jié)免疫系統(tǒng)自身功能的同時也調節(jié)神經內分泌系統(tǒng)的功能；神經元存在細胞因子受體，如 IL-2受體大量分布在海馬、 小腦、 下丘腦和大腦皮質； 淋巴細胞可通過血- 腦屏障，在中樞神經系統(tǒng)內發(fā)揮免疫監(jiān)視作用。神經 - 內分泌 - 免疫網絡的正常運行對機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)和免疫防御功能具有重要意義。 三者之間的調節(jié)環(huán)路基本上可分長環(huán)反饋和短環(huán)反饋兩種形式。 長環(huán)反饋指免疫系統(tǒng)受到的刺激導致免疫源性介質釋放，后者再作用遠處的神經內分泌組織，并影響其功能。該環(huán)路中存在很多相關軸系，如下丘腦- 垂體 - 腎 上

12、腺（性腺，甲狀腺） - 免疫系統(tǒng)軸等。已證實介導長環(huán)反饋環(huán)路相互作用的最重要的細胞因子為 IL-l 、 IL-6 等。短環(huán)反饋為局部的相互作用，是指免疫源性介質和神經內分泌因子在被釋放的組織和器官內以旁分泌和自分泌的方式相互影響。五、神經 - 內分泌 - 免疫調節(jié)網絡的研究現(xiàn)狀1、免疫細胞可產生神經遞質、神經肽和激素，其細胞膜、胞漿或核膜等，分別存在上述信息傳遞物質的受體。2、神經及內分泌細胞也可合成、分泌多種細胞因子，并表達細胞因子受體，某些細胞因子對神經和神經內分泌系統(tǒng)的功能具有調節(jié)作用3、神經 -內分泌 - 免疫系統(tǒng)間存在相互調節(jié)和聯(lián)系的網絡系統(tǒng)，對整體功能的調節(jié)以及自身內環(huán)境的穩(wěn)定和抵御疾病發(fā)生， 具有重要作用。4、許多疾病的發(fā)生、發(fā)展和神經- 內分泌 - 免疫系統(tǒng)失調有關。神經 - 內分泌 - 免疫系統(tǒng)關系的研究，雖然目前還處于初級階段 ，但已充分顯