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1、醫(yī)療保健產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)用隔離系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證PDA 技術(shù)報(bào)告34號(hào)2001年9/10月 1.0 引言1.1 前言近年來，隔離技術(shù)迅速出現(xiàn)，作為一種可供選擇的人造環(huán)境廣泛應(yīng)用于多種醫(yī)療保健產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢測(cè)。隔離系統(tǒng)的性能特征使其可以很理想的用于無菌產(chǎn)品的制備，以及活性物質(zhì)的隔離。其它的應(yīng)用還有臨床準(zhǔn)備、無菌散裝藥品/生物制劑、無菌細(xì)胞毒素物質(zhì)的制備，以及無菌檢測(cè)。該技術(shù)目前沒有權(quán)威的應(yīng)用和驗(yàn)證指導(dǎo)，而且關(guān)于“隔離系統(tǒng)”和“阻隔器”的概念嚴(yán)重混淆，這是PDA發(fā)布此文件的根本動(dòng)機(jī)。本文件是由美國PDA、日本PDA、A3P、注射藥物協(xié)會(huì)、和德國代表組成的國際委員會(huì)制定的。本文件可用作指導(dǎo)原則；并不作為

2、強(qiáng)制或暗示的標(biāo)準(zhǔn)。1.2 范圍本技術(shù)報(bào)告給出了在醫(yī)療保健產(chǎn)品制造工業(yè)的生產(chǎn)、開發(fā)、檢測(cè)中廣泛應(yīng)用隔離技術(shù)的基本要求。本技術(shù)報(bào)告不僅包括產(chǎn)品的無菌保證，也包括了危險(xiǎn)物料的隔離。術(shù)語表（附錄A）是本技術(shù)報(bào)告的一個(gè)重要組成部分。醫(yī)療保健行業(yè)目前沒有一整套關(guān)于隔離技術(shù)的定義。委員會(huì)認(rèn)為，為了闡述有用的技術(shù)信息， 我們必須保證讀者在應(yīng)用該技術(shù)報(bào)告時(shí)沒有概念的混淆。委員會(huì)也承認(rèn)在世界的一些地區(qū)，在臨床制藥設(shè)備中經(jīng)過處理的環(huán)境條件都叫做“隔離系統(tǒng)”，這些裝置與本文定義的隔離系統(tǒng)有著共同的基本特征，然而，它們與現(xiàn)在醫(yī)療保健工業(yè)中使用的、用于無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)和檢測(cè)的隔離系統(tǒng)有著顯著區(qū)別。本技術(shù)報(bào)告不適用于不符合本

3、文規(guī)定和解釋的基本標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備。1.3 關(guān)鍵定義建立清晰的劃分標(biāo)準(zhǔn)來區(qū)分是否是隔離系統(tǒng)對(duì)于理解本文至關(guān)重要。PDA建議以下關(guān)于隔離系統(tǒng)的定義應(yīng)被全世界醫(yī)療保健行業(yè)采納：隔離系統(tǒng)是密封的或者有微生物過濾系統(tǒng)（高效過濾系統(tǒng)HEPA）提供空氣并且可以自凈化（1）。當(dāng)密閉時(shí)，僅使用已凈化過的內(nèi)部表面或使用快速傳遞通道進(jìn)行物料傳遞。當(dāng)打開時(shí)，僅允許物料通過特定的并已經(jīng)過設(shè)計(jì)和驗(yàn)證的開口進(jìn)行進(jìn)出傳遞，以排出污染的傳遞。它可被用于無菌操作時(shí)隔離活性混合物的或者同時(shí)用于滅菌處理和隔離。與上面定義的“隔離系統(tǒng)”對(duì)照，PDA建議給“barrier systems阻隔系統(tǒng)”如下定義： 阻隔系統(tǒng)是指一個(gè)開放的系統(tǒng)，能夠

4、與周圍環(huán)境置換污染物，并且不能達(dá)到隔離系統(tǒng)可能達(dá)到的自凈能力。隔離系統(tǒng)，無論是以密閉或是開放的方式操作，都有著超越阻隔系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)：隔離系統(tǒng)能夠用可重現(xiàn)的且經(jīng)過驗(yàn)證的方法自凈，能夠阻止空氣進(jìn)入時(shí)從周圍環(huán)境帶入污染，并且能夠防止人員污染進(jìn)入隔離系統(tǒng)。相反，阻隔系統(tǒng)是一個(gè)開放環(huán)境，能夠與周圍環(huán)境交換未經(jīng)過濾的空氣，只能靠人工消毒，而且是與穿工作服的人直接接觸。1.4 目的醫(yī)療保健產(chǎn)品生產(chǎn)領(lǐng)域使用隔離系統(tǒng)在近十五年來已越來越多。事實(shí)上，隔離系統(tǒng)如今已清晰的代表著醫(yī)療保健產(chǎn)品生產(chǎn)技術(shù)的快速進(jìn)步。盡管這種工業(yè)的快速成長令人欣慰，但很少有技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)該領(lǐng)域的工作者。通常認(rèn)為，在“隔離器時(shí)代”開始之初，

5、隔離系統(tǒng)可能被認(rèn)為與小的潔凈室沒什么區(qū)別。但經(jīng)驗(yàn)告訴科學(xué)家和工程人員，隔離系統(tǒng)的功能要求事實(shí)上與傳統(tǒng)意義的可容納人進(jìn)入的潔凈室相比有著顯著區(qū)別。雖然傳統(tǒng)意義的潔凈室與隔離系統(tǒng)有著許多共同之處，但還有許多重要的區(qū)別，本文主要來討論這些不同。2.0 隔離系統(tǒng)的類型2.1 密閉隔離系統(tǒng)2.2 密閉操作的隔離系統(tǒng)并不與臨近環(huán)境進(jìn)行未過濾空氣和污染物的交換。它能夠在人員不直接接觸關(guān)鍵區(qū)域的條件下操作，這種內(nèi)外環(huán)境的隔離能力是其它技術(shù)所無法達(dá)到的。由于其有效隔離的性能，密閉隔離系統(tǒng)很理想的適合于無菌產(chǎn)品和/或毒性物質(zhì)的制備。有兩種類型的密閉隔離系統(tǒng)：用于無菌產(chǎn)品和用于有污染產(chǎn)品。用于無菌產(chǎn)品的密閉隔離器目

6、的是防止外界污染進(jìn)入隔離系統(tǒng)的內(nèi)部關(guān)鍵部位。用于有污染產(chǎn)品的隔離系統(tǒng)的目的是防止在內(nèi)部處理的毒性物質(zhì)逸出到人員所處的外界環(huán)境。2.1.1 應(yīng)用于無菌操作的密閉隔離系統(tǒng) 這種類型的隔離系統(tǒng)一般都在正壓下操作，且在使用前要用經(jīng)過驗(yàn)證的凈化程序處理。用于無菌材料處理的隔離系統(tǒng)遵循以下原則： 不能與周圍環(huán)境交換空氣，除非空氣經(jīng)過高效除菌過濾系統(tǒng)過濾；必須經(jīng)過可重現(xiàn)的且經(jīng)過證明的凈化方法凈化。所有的在密閉隔離系統(tǒng)中進(jìn)行的工作或物料處理，必須遠(yuǎn)程完成；人員或者人的身體某一部分在整個(gè)操作過程中不得直接進(jìn)入隔離系統(tǒng)。所有進(jìn)入隔離系統(tǒng)的物料必須經(jīng)過凈化或滅菌，并且要通過凈化和滅菌系統(tǒng)或快速傳遞通道進(jìn)入。2.1.

7、2 用于污染物的密閉隔離系統(tǒng) 這種類型的隔離系統(tǒng)一般都在負(fù)壓下操作，且在打開前要清理所有存在潛在危險(xiǎn)的物料。用于污染物處理的隔離系統(tǒng)遵循以下原則： 不能與周圍環(huán)境交換空氣，除非空氣經(jīng)過能夠阻截所處理物料的過濾系統(tǒng)過濾；所有的在密閉隔離系統(tǒng)中進(jìn)行的工作或物料處理，必須遠(yuǎn)程完成；人員或者人的身體某一部分在整個(gè)操作過程中不得直接進(jìn)入隔離系統(tǒng)。所有隔離系統(tǒng)內(nèi)的物料必須經(jīng)過能阻止危險(xiǎn)物料逸出的方式清理或阻隔。必須經(jīng)過可重現(xiàn)的且經(jīng)過證明的清潔方法清潔。2.1.3 用于無菌且有污染的密閉隔離系統(tǒng)這種類型的隔離系統(tǒng)要同時(shí)遵循以上2.1.1和2.1.2的要求。這種類型的隔離系統(tǒng)一般都在正壓下操作，但要有附加的安

8、全措施比如負(fù)壓氣閘等。也要考慮增加另外的人員防護(hù)裝備。2.2 開放式隔離系統(tǒng)開放式隔離系統(tǒng)不同于密閉隔離系統(tǒng)，其設(shè)計(jì)允許在操作過程中進(jìn)行連續(xù)或半連續(xù)的物料進(jìn)出，同時(shí)維持內(nèi)部環(huán)境的保護(hù)狀態(tài)。開放式隔離系統(tǒng)并不與臨近環(huán)境進(jìn)行未過濾空氣和污染物的交叉。開放式隔離系統(tǒng)在密閉時(shí)進(jìn)行滅菌凈化，而在生產(chǎn)中打開。開放式隔離系統(tǒng)通常用于藥品成品的除菌過濾。2.2.1 用于無菌操作的開放式隔離系統(tǒng)除了在生產(chǎn)過程中時(shí)打開狀態(tài)以外，開放式隔離系統(tǒng)滿足上面所提到的密閉隔離系統(tǒng)的同樣一般原則。此外，還要有一系列的設(shè)計(jì)以確保在阻止外界污染進(jìn)入的前提下成功地進(jìn)行容器中的物料進(jìn)出轉(zhuǎn)運(yùn)。2.2.2 用于無菌且有污染的開放式隔離系

9、統(tǒng) 這類隔離系統(tǒng)與同時(shí)具備開放隔離系統(tǒng)（參見2.2.1），和阻隔式隔離系統(tǒng)的基本特征（參見2.1.1）。對(duì)于這類系統(tǒng)，通常要一并設(shè)計(jì)一個(gè)清潔程序，以保證在移出隔離系統(tǒng)前，把密閉容器外部的所有毒性污染物去除。其設(shè)計(jì)通常也要防止空氣的進(jìn)入以保證內(nèi)部環(huán)境的無菌狀態(tài)。 下面的圖表提供了關(guān)于隔離系統(tǒng)、阻隔系統(tǒng)以及潔凈室的概況，描述了它們的操作特性和應(yīng)用。需注意在圖標(biāo)邊緣的系統(tǒng)本質(zhì)上是等同的并且能擔(dān)負(fù)對(duì)物料和人員的最低保護(hù)。3.0 隔離系統(tǒng)的設(shè)計(jì)及其一般結(jié)構(gòu) 隔離系統(tǒng)可以用滿足其功能要求的任何合適材料來制造，且材料本身要足夠的結(jié)實(shí)以防止產(chǎn)生影響隔離系統(tǒng)完整性的刺破和損害。總的來說，隔離系統(tǒng)根據(jù)其整體結(jié)構(gòu)分

10、為“硬艙體”和“軟艙體”兩種。用于隔離污染物的隔離系統(tǒng)一般采用硬艙體結(jié)構(gòu)，以便于承受更強(qiáng)烈的表面清潔操作。3.1 結(jié)構(gòu)材料3.1.1 聚氯乙烯（PVC） PVC薄膜是目前最常見的構(gòu)建軟艙體的材料。軟艙體隔離系統(tǒng)已成功應(yīng)用于無菌檢測(cè)和生產(chǎn)。PVC隔離系統(tǒng)艙體通常用外部金屬（通常為不銹鋼）框架支撐。PVC材料要足夠的厚以防止刺破。PVC隔離系統(tǒng)可能會(huì)因?yàn)楸┞队谧贤饩€或諸如溶劑類的化學(xué)物質(zhì)而破壞。PVC材料通常較難發(fā)生反應(yīng)，所以能夠反復(fù)暴露于隔離系統(tǒng)或內(nèi)容物通常所用的消毒/清潔劑。如果到達(dá)很好的清潔要求，光滑的壁面和底板連接和密封就十分必要。當(dāng)需要有較高清潔要求時(shí)，可以考慮使用帶有斜度的光滑不銹鋼底

11、板。3.1.2 不繡鋼 不銹鋼材料通?？赏瑫r(shí)用作硬艙體隔離器和軟艙體隔離器的底板。不銹鋼也同時(shí)是硬艙體隔離器的常用壁面和頂部材料。300系列不銹鋼較常被使用，通常為304或316不銹鋼?？紤]焊接因素，或者期望延長暴露于鹵鹽或其它腐蝕性物質(zhì)的時(shí)間，一般考慮使用低碳鋼（304L,316L）。對(duì)于高清潔要求的應(yīng)用，表面處理至關(guān)重要。對(duì)于大多數(shù)無菌操作的應(yīng)用，一般的“拋光”處理就可以了；但對(duì)于高清潔要求，就要考慮進(jìn)行高標(biāo)準(zhǔn)的拋光處理，包括電子拋光（RA 5-7 微米）。3.1.3 透明材料 許多隔離系統(tǒng)都有硬質(zhì)的窗口，可用于輕松的觀察隔離系統(tǒng)內(nèi)部的過程。這些窗口的最常用材料是聚碳酸酯(例如萊克桑)、丙

12、烯酸塑料或調(diào)節(jié)玻璃。在應(yīng)用窗口時(shí)要格外重視窗口與隔離系統(tǒng)框架的安裝。窗口的安裝或構(gòu)建可以時(shí)永久性的也可以時(shí)半永久性的固定于適當(dāng)位置，或者可以設(shè)計(jì)成很容易打開的形式，以便于系統(tǒng)的維護(hù)或更換。窗口的可清潔性和密封性要重點(diǎn)考慮，并且墊圈材料要充分考慮其與清潔劑以及消毒/滅菌化學(xué)物質(zhì)的兼容性。 窗口必須提供不失真的隔離器內(nèi)部視野，并且要提供合適的光線以保證安全有效的工作條件。最好把光源安裝在隔離器外部，以避免其暴露于清潔和消毒劑。 許多成功的小型硬艙體隔離系統(tǒng)的設(shè)計(jì)采用塑料艙體，通常為丙烯酸，并用膠粘合。在這種設(shè)計(jì)中，隔離系統(tǒng)的構(gòu)建完全沒有框架結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)的對(duì)于大型的有復(fù)雜空氣處理要求的隔離系統(tǒng)不大

13、可能實(shí)現(xiàn)，然而對(duì)于小型系統(tǒng)和阻隔應(yīng)用非常有用。無框架的設(shè)計(jì)有著內(nèi)部操作高度可見的優(yōu)點(diǎn)，并且相對(duì)造價(jià)低廉。3.1.4 其它材料 任何結(jié)實(shí)、易清潔、能耐受清潔劑和消毒劑的材料都可以被用于構(gòu)建隔離系統(tǒng)。隔離系統(tǒng)裝配有手套、半身服、門墊圈、濾器墊圈及其它構(gòu)件，所有這些材料都應(yīng)與隔離系統(tǒng)中內(nèi)要處理的和/或清潔和滅菌使用的物質(zhì)相兼容。所使用的材料要滿足以下功能要求：與生產(chǎn)用物料、滅菌和清潔劑的化學(xué)兼容性結(jié)構(gòu)的完整性可清潔（達(dá)到要求的程度）3.2 操作分界面隔離系統(tǒng)的設(shè)計(jì)是要阻止密閉工作環(huán)境和人員所處的周圍環(huán)境的污染交叉。因此，隔離系統(tǒng)內(nèi)的物料操作必須通過手套、工作服或者自動(dòng)操作設(shè)備完成。因此，執(zhí)行隔離分界

14、功能的裝置的設(shè)計(jì)，無論對(duì)于將這些設(shè)備整合入隔離系統(tǒng)，還是對(duì)于避免可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量帶來影響的風(fēng)險(xiǎn)以及操作者安全都至關(guān)重要。以下指導(dǎo)原則應(yīng)在設(shè)計(jì)時(shí)考慮： 隔離系統(tǒng)操作中盡可能使用自動(dòng)操作以減少人員操作面，包括清潔。 若人員操作面不可避免，要經(jīng)過人體工程學(xué)的系統(tǒng)評(píng)估并仔細(xì)執(zhí)行。 設(shè)備的設(shè)計(jì)和定位要使問題處理和例行的維護(hù)保養(yǎng)能夠不破壞隔離系統(tǒng)內(nèi)部環(huán)境，必要時(shí)連為一體。3.2.1 手套/套袖最常見的執(zhí)行隔離系統(tǒng)內(nèi)部操作的裝置是手套/套袖裝置。隔離系統(tǒng)內(nèi)的手套/套袖裝置分為兩大類：?jiǎn)渭愋停菏痔缀吞仔涫且粋€(gè)不可拆分的整體。該類型有多種長度以適用于部分或全部胳膊長度范圍的操作。兩件類型：手套和套袖相對(duì)獨(dú)立，通

15、過一些密封系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)連接。與單件型一樣，兩件型也有許多長度規(guī)格。最重要的是，兩件型能夠?qū)崿F(xiàn)相對(duì)簡(jiǎn)單的手套更換。一些隔離系統(tǒng)生產(chǎn)者表示兩件型手套的更換可能能夠?qū)崿F(xiàn)不對(duì)隔離系統(tǒng)內(nèi)部環(huán)境造成威脅。然而，在無菌生產(chǎn)操作過程中更換手套必須慎重考慮。手套的材料通常要兼顧觸感要求和抗撕扯、穿孔的牢固性要求。設(shè)計(jì)者要考慮所要使用手套進(jìn)行的工作的類型以及在操作過程中使用手套的頻率。通常所用的手套材料包括氯丁（二烯）橡膠和海帕倫。一些使用者通常選用雙層手套的形式以降低撕破或泄漏對(duì)隔離器內(nèi)部環(huán)境造成的威脅。在這種情況下，通常是采用在隔離系統(tǒng)手套的外面或里面增加無菌乳膠手套。無菌乳膠手套的更換可以作為操作條件的保證。另

16、外一個(gè)在選擇手套材質(zhì)必須考慮的因素是化學(xué)耐受性。手套能否對(duì)滅菌劑、清潔劑和所操作物料有足夠的耐受性至關(guān)重要。在手套的外面或里面增加額外的一層保護(hù)可增加關(guān)鍵操作時(shí)對(duì)于工作者的保護(hù)。外層手套可能很難與隔離器永久安裝的手套相匹配，并且會(huì)減少觸感，使得精細(xì)操作困難增加。但其可以起到比較好的保護(hù)作用。外層手套必要時(shí)可以通過額外放在隔離器內(nèi)部的手套進(jìn)行更換。內(nèi)層手套更容易與操作者的手相匹配且不影響操作，但由于其胳膊仍然暴露于隔離器手套，安全性要低一些?？梢酝ㄟ^仔細(xì)選擇手套的材料來減少手套帶來的影響。手套接觸生產(chǎn)和清潔操作時(shí)的物料的種類和接觸量影響手套的壽命。許多溶劑（包括所有的滅菌劑）及其揮發(fā)氣能夠?qū)κ痔?/p>

17、造成化學(xué)侵襲。手套應(yīng)該在其失去完整性之前定期更換。手套應(yīng)該在其使用前和使用中經(jīng)常檢驗(yàn)。如果可能的話，應(yīng)該使用工具代替手工來接觸污染物、設(shè)備和表面。總的來說，盡可能要避免人的操作。3.2.2 全身服和半身服 一些隔離系統(tǒng)的安裝要求使用全身服或半身服，以增加在隔離器內(nèi)部比只安裝手套/套袖形式更大的操作范圍和移動(dòng)空間。最常見的是在水平或低角度平臺(tái)上安裝半身服，并與隔離系統(tǒng)連為整體。半身服覆蓋操作者的軀干，頭上戴一個(gè)頭盔，裝有不影響視線的透明面罩。半身服有足夠的材料柔性，能滿足操作者180轉(zhuǎn)動(dòng)，或通過腰部活動(dòng)實(shí)現(xiàn)一邊到另一邊的更大范圍的活動(dòng)，并且有足夠的向前活動(dòng)的空間，可以使操作者在隔離器內(nèi)夠到大約一

18、米的距離。半身服通常配備同樣類型的手套，同前面章節(jié)描述兩件型的手套/套袖。前面說描述的選擇手套的注意事項(xiàng)在這里同樣適用。半身服通常是雙層結(jié)構(gòu)，這樣經(jīng)過調(diào)節(jié)的空氣（通常來自周圍環(huán)境）可以直接進(jìn)入半身服夾層來滿足操作者需要，而不會(huì)影響隔離系統(tǒng)內(nèi)部環(huán)境。設(shè)計(jì)必須考慮合理的溫度的控制以使操作者舒適?？紤]操作者舒適和安全的因素，空氣可經(jīng)過過濾。半身服同樣有通常的特征，包括軟塑料材料手套固有的缺點(diǎn)，盡管通常都有更加牢固的結(jié)構(gòu)。操作者可以佩戴傳統(tǒng)的防護(hù)裝備，如呼吸器、獨(dú)立的呼吸裝置或其它設(shè)備。由于操作者可以方便進(jìn)出半身服，所以這些額外的保護(hù)可以在關(guān)鍵步驟時(shí)再增加。全身服設(shè)計(jì)也是可能的，用管道裝置給操作者供給

19、空氣。但全身服應(yīng)用于隔離系統(tǒng)在醫(yī)藥保健工業(yè)中并不廣泛。3.2.3 空氣處理系統(tǒng) 隔離系統(tǒng)可設(shè)計(jì)成亂流或單向流空氣系統(tǒng)。單向流可以是垂直的也可以是水平的。隔離系統(tǒng)的空氣供給系統(tǒng)至少要配備高效過濾系統(tǒng)（HEPA）。隔離系統(tǒng)也可以用更高規(guī)格的深層過濾器（如ULPA）或除菌過濾級(jí)別的濾膜。增加額外的空氣過濾器可能在某些情況下有用，但由于濾器本身會(huì)在隔離系統(tǒng)滅菌過程中吸收一些氣體，所以在滅菌過程中增加額外濾器的影響必須考慮到。 為便于通風(fēng)，要提供獨(dú)立的通風(fēng)系統(tǒng)以便安全迅速的將滅菌劑排出。該系統(tǒng)必須被證明對(duì)隔離系統(tǒng)的完整性沒有影響。設(shè)計(jì)者必須考慮空氣處理系統(tǒng)如何滅菌和滅菌到什么程度。 如果隔離系統(tǒng)是用于處

20、理粉末、活性藥物、氣霧劑，則必須考慮防止這些物質(zhì)通過未經(jīng)保護(hù)的回流進(jìn)入管道系統(tǒng)。而且，系統(tǒng)的設(shè)計(jì)必須保證在線清洗(CIP)不會(huì)對(duì)濾器造成損害。在隔離系統(tǒng)的阻隔污染物應(yīng)用中，通常考慮在不釋放活性物質(zhì)的情況下更換濾器。 “袋子進(jìn)/袋子出”過濾系統(tǒng)的設(shè)計(jì)能夠成功達(dá)到這個(gè)目的。4.0 隔離系統(tǒng)的性能規(guī)范4.1 空氣供給規(guī)范 用于無菌產(chǎn)品制備用的隔離系統(tǒng)，應(yīng)能阻止微生物和超標(biāo)微粒污染。工程上對(duì)于隔離系統(tǒng)的性能規(guī)范與應(yīng)用于傳統(tǒng)的人員進(jìn)入的潔凈室的規(guī)范有很大不同。大家都普遍接受人員是潔凈室最大的微生物污染源的觀點(diǎn)。Ljungqvist 和 Reinmuller的成果（工業(yè)上稱為L-R法）已經(jīng)提供了具體的保持

21、潔凈室無菌環(huán)境的最佳空氣通風(fēng)的工程方法（見附錄B）。而且，L-R的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法已給質(zhì)量控制科學(xué)家和工程師提供了預(yù)測(cè)一個(gè)運(yùn)行中的潔凈室是否達(dá)到規(guī)定的無菌要求的標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)的潔凈室的設(shè)計(jì)通常在關(guān)鍵區(qū)域有相對(duì)很高的單位時(shí)間換氣次數(shù)，而且設(shè)計(jì)的空氣速率相對(duì)很高。關(guān)鍵區(qū)域一般都采用單向流的方式，且在靠近打開的無菌產(chǎn)品和容器的地方通常要求塵埃粒子百級(jí)（ISO 5級(jí)）。這些設(shè)計(jì)特征和相關(guān)要求被傳統(tǒng)的潔凈室采納，作為一種減少靠近產(chǎn)品和關(guān)鍵表面的穿潔凈服人員的污染的主要方法。世界醫(yī)藥健康工業(yè)中隔離系統(tǒng)的生產(chǎn)者和使用者采納這些標(biāo)準(zhǔn)的可能并不是隔離系統(tǒng)本身的特定要求，而是為了方便。事實(shí)上，隔離系統(tǒng)通常體積要比多數(shù)傳統(tǒng)

22、意義的潔凈室小得多，而且不容納操作者，所以其通風(fēng)的要求有很大不同。最重要的單一功能對(duì)于空氣過濾系統(tǒng)來說只是阻隔污染。由于沒有人員出現(xiàn)，空氣速率和換氣速率與傳統(tǒng)潔凈室相比可以大大降低，因?yàn)闆]有人員的出現(xiàn)實(shí)質(zhì)上減少了微生物污染的可能。隔離器的生產(chǎn)者和使用者可以不必局限于傳統(tǒng)潔凈室空氣出來系統(tǒng)的設(shè)計(jì)規(guī)范。使用者只需證明其選擇的運(yùn)行條件滿足特定的應(yīng)用要求。應(yīng)用于只是用作阻隔污染物用的空氣系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要有不同的考慮。主要要關(guān)注阻隔系統(tǒng)的人員保護(hù)。所以HVAC的設(shè)計(jì)通常采用內(nèi)部負(fù)壓。而且，特殊的應(yīng)用（如，處理放射性材料）時(shí)要求用最小的進(jìn)口速率，如果手套損壞的話。生物安全柜的設(shè)計(jì)要求也同樣可應(yīng)用。在不要求無菌

23、的阻隔應(yīng)用時(shí)，隔離系統(tǒng)內(nèi)部的分級(jí)通常不作要求。當(dāng)無菌也作為考慮條件時(shí)，也要考慮與前面所述的普通無菌隔離系統(tǒng)一樣的要求。4.1.1 換氣速率 隔離系統(tǒng)的換氣速率應(yīng)該具體問題具體分析。隔離系統(tǒng)并不需要遵循最少每小時(shí)20次的傳統(tǒng)潔凈室的換氣次數(shù)?？偟膩碚f，氣流體積必須足夠維持一般的單向流（當(dāng)過程要求時(shí)），并可在打開的隔離系統(tǒng)中確保合適的壓力。無論目的是避免隔離系統(tǒng)污染（無菌應(yīng)用）或?qū)⑽镔|(zhì)阻隔在里面（阻隔應(yīng)用），似乎使用更小的換氣次數(shù)并簡(jiǎn)化隔離系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和操作，可以達(dá)到更高的穩(wěn)定性。4.1.2 空氣速率 單向流隔離系統(tǒng)內(nèi)的空氣速率制藥足以維持連續(xù)的內(nèi)部氣流就可以。根據(jù)隔離器的應(yīng)用目的，如果需要單向流的

24、話，可以是垂直的也可以時(shí)水平的。4.1.3 空氣微粒標(biāo)準(zhǔn)當(dāng)隔離器的內(nèi)部環(huán)境有要求時(shí)，通常用兩種不同的方法來檢驗(yàn)這些條件：靜態(tài)和動(dòng)態(tài)。在靜態(tài)測(cè)試中，隔離系統(tǒng)時(shí)清空的并且沒有內(nèi)部操作。這個(gè)檢測(cè)用來確認(rèn)空氣處理系統(tǒng)能夠控制隔離系統(tǒng)塵粒污染的最低能力。動(dòng)態(tài)檢測(cè)中，隔離系統(tǒng)裝滿物品且在進(jìn)行通常操作活動(dòng)的條件下進(jìn)行評(píng)估。以下的建議標(biāo)準(zhǔn)試用于操作中總微粒水平要滿足百級(jí)（ISO 5級(jí)）要求的隔離系統(tǒng)。4.1.3.1 靜態(tài)測(cè)試隔離系統(tǒng)內(nèi)接近于設(shè)備表面和底板的微粒含量，每立方米中0.5微米及以上的微粒數(shù)不能超過350（ISO 4級(jí)；以前的FS209 10級(jí)）。每一個(gè)隔離器的取樣點(diǎn)都要用格子圖標(biāo)出。隔離系統(tǒng)內(nèi)每0.

25、5平方米的底板面積至少一個(gè)取樣點(diǎn)。所有單向流隔離系統(tǒng)的取樣點(diǎn)不少于三個(gè)。注：控制微粒與無菌檢測(cè)或非無菌操作關(guān)系不大，然而，確認(rèn)空氣過濾效率（通常專業(yè)術(shù)語叫“驗(yàn)證”）非常重要，而且應(yīng)該被確認(rèn)并定期再評(píng)估。4.1.3.2 動(dòng)態(tài)測(cè)試當(dāng)隔離系統(tǒng)內(nèi)有設(shè)備運(yùn)行，包括使用手套或半身服，平均微粒數(shù)每立方米中，0.5微米及以上的微粒不能數(shù)超過3500（ISO 5級(jí)）。該測(cè)試的格子圖也要象上面一樣給出。動(dòng)態(tài)檢測(cè)不能用于處理粉末物質(zhì)的操作。對(duì)于質(zhì)量控制分析（包括無菌檢測(cè)）和其它非無菌應(yīng)用，隔離系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)測(cè)試不作要求。在設(shè)備運(yùn)行和通常的生產(chǎn)和檢驗(yàn)操作中，產(chǎn)塵是不可避免的。推薦在操作過程中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析來確定背景塵粒數(shù)量

26、。這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分析也應(yīng)該包括關(guān)于所產(chǎn)生塵粒是否持續(xù)滿足最終產(chǎn)品質(zhì)量要求。用戶塵?？刂茦?biāo)準(zhǔn)應(yīng)由每一用戶來確定，而且要在持續(xù)進(jìn)行的質(zhì)量評(píng)估程序中來考慮。4.1.4 再循環(huán)速率 一般的潔凈室是根據(jù)20%新風(fēng)/80%回風(fēng)的標(biāo)準(zhǔn)要求設(shè)計(jì)的。但隔離系統(tǒng)沒有這樣的標(biāo)準(zhǔn)要求，因?yàn)闆]有必要為保護(hù)操作者而排出二氧化碳。但在許多情況下，要使用較高的新風(fēng)比例。也常用單通道氣流供給方式，隔離系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和操作也可以通入惰性氣體，來保護(hù)對(duì)氧氣和濕度敏感的產(chǎn)品。4.1.5 溫度和濕度 因?yàn)闊o需考慮人員的舒適度，溫度和濕度的標(biāo)準(zhǔn)只是根據(jù)操作的要求而定。唯一的考慮因素是為生產(chǎn)物料的處理提供合適的環(huán)境。隔離系統(tǒng)可以到達(dá)很低的濕度。對(duì)于

27、在很低濕度下運(yùn)行，以及可能產(chǎn)生易燃易爆氣體的隔離系統(tǒng)，要考慮提供良好的接地保護(hù)。4.1.6 滅菌劑的通風(fēng)處理 研究表明，最重要的快速排出隔離系統(tǒng)滅菌用的氣體的方法是引入新鮮空氣來快速稀釋。高速率的再循環(huán)并不能排出這些氣體，除非循環(huán)空氣中包含能使滅菌劑很容易分解或排出的催化劑或凈化劑。每小時(shí)幾百次的通氣速率效果很好。因此，能提供一個(gè)獨(dú)立的用于滅菌后通風(fēng)的空氣凈化系統(tǒng)就更好了。快速通風(fēng)對(duì)于在進(jìn)入隔離系統(tǒng)前剛滅菌處理過的化合物或藥品，通常是一個(gè)問題。通風(fēng)不能對(duì)隔離系統(tǒng)內(nèi)的環(huán)境微生物質(zhì)量造成威脅。4.2 泄露檢測(cè)單獨(dú)的或是連成網(wǎng)絡(luò)隔離系統(tǒng)都不能與周圍環(huán)境交換空氣，除非通過除菌過濾裝置或特定的經(jīng)過設(shè)計(jì)的

28、可以阻止污染進(jìn)入（對(duì)于阻隔用途的隔離系統(tǒng)則為阻止污染物排出）的出口。無論是用于無菌操作、污染物阻隔還是用于無菌阻隔。隔離系統(tǒng)可以是沒有直接通向周圍環(huán)境的開口的密閉類型，也可以是有直接開口的開放式類型。在滅菌過程或是用于阻隔毒性材料，對(duì)于操作者和環(huán)境的安全來說，泄露在隔離系統(tǒng)操作中是關(guān)鍵注意事項(xiàng)。無菌隔離系統(tǒng)通常采用氣體/蒸汽滅菌，而滅菌劑一般都有關(guān)于人員接觸限度要求。即使隔離系統(tǒng)將開放式操作，在滅菌過程中也要有效防止泄露，以滿足職業(yè)安全和健康要求。美國手套箱協(xié)會(huì)建立了關(guān)于應(yīng)用于阻隔的隔離系統(tǒng)的泄露速率的接受標(biāo)準(zhǔn)。建議整體的泄露速率每小時(shí)不超過隔離系統(tǒng)內(nèi)部體積的0.5%。對(duì)于更為關(guān)鍵的應(yīng)用，可能

29、標(biāo)準(zhǔn)限度還要更低。對(duì)于大多的制藥用隔離系統(tǒng)，這些參數(shù)可以很容易達(dá)到并且留有顯著的安全余量，因?yàn)檫@些限度標(biāo)準(zhǔn)最初是為更危險(xiǎn)物料而設(shè)定的。導(dǎo)致可測(cè)量出泄露的“小洞”可能通過微生物/微粒的進(jìn)出來觀察并不顯著。周圍環(huán)境的空氣換氣速率和消毒劑暴露水平在確定隔離系統(tǒng)泄露速率時(shí)都要考慮。應(yīng)該承認(rèn)，所有的系統(tǒng)都會(huì)泄露；我們的目標(biāo)是將泄露最小化以使其對(duì)于操作過程的影響減少。如果泄露的方向是指向污染更嚴(yán)重的環(huán)境，與其它情況相比就顯得不是很關(guān)鍵。但是，在關(guān)鍵的暴露階段，還是要建立基于安全要求和人員存在考慮的可接受的泄露速率指標(biāo)。 隔離系統(tǒng)的防泄漏性能可通過下面兩段描述的相互補(bǔ)充的方法來證明。4.2.1 壓損測(cè)試通過

30、壓損測(cè)試，可以檢測(cè)隔離系統(tǒng)的防泄漏性能。美國手套箱協(xié)會(huì)給出了一個(gè)合適的壓損測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)（見附錄C）。該標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定每小時(shí)的泄露速率不超過隔離系統(tǒng)內(nèi)部體積的0.5%。壓降測(cè)試通常時(shí)很短的測(cè)試，一般可以在隔離系統(tǒng)最初開始滅菌前進(jìn)行。對(duì)于負(fù)壓隔離系統(tǒng)，也可以進(jìn)行類似的測(cè)試，特定時(shí)間間隔內(nèi)壓力的上升可以反映泄露的程度。4.2.2 示蹤氣體檢測(cè)測(cè)試在這個(gè)測(cè)試中，在隔離系統(tǒng)內(nèi)部釋放示蹤氣體，在隔離系統(tǒng)外部進(jìn)行該氣體的檢測(cè)。一個(gè)廉價(jià)而高效的測(cè)試類型是使用氨氣來作為示蹤氣體，市場(chǎng)可購的檢測(cè)試紙?jiān)谏倭堪睔獯嬖谇闆r下就可變色。這些試紙可以分布于墊圈和密封處周圍等微小泄露處。任何的顏色變化都表面泄露測(cè)試失敗。其它定量的方法

31、采用其它氣體，并配有便攜分析儀器。發(fā)現(xiàn)泄露的部分應(yīng)被密封，并再次檢測(cè)以確保泄露已被最小化。 顯然，上面描述的整體性測(cè)試不能用于開放式的隔離系統(tǒng)。開放式隔離系統(tǒng)的測(cè)試要在其密封后進(jìn)行。在負(fù)壓的用于阻隔應(yīng)用的隔離系統(tǒng)，這類檢測(cè)也是在正壓下進(jìn)行。上面描述的兩種類型的測(cè)試只是舉例，如果其適用性能證明，則可以采用其它方法。 隔離系統(tǒng)泄露的重要性要根據(jù)隔離系統(tǒng)應(yīng)用的用途來加以考慮。如果隔離系統(tǒng)在操作驗(yàn)證（相對(duì)于通常的防污染配置）過程中發(fā)現(xiàn)其壓損測(cè)試和示蹤氣體測(cè)試不能滿足防漏要求，這并不表面其功能上就不符合泄露要求?？諝庹龎合到y(tǒng)已經(jīng)被幾十年的經(jīng)驗(yàn)證實(shí)，在通常的潔凈區(qū)內(nèi)它能提供一個(gè)非常有效的與周圍低潔凈環(huán)境的

32、隔離。如果泄露帶來的風(fēng)險(xiǎn)被用戶認(rèn)可和接受的話，那么隔離系統(tǒng)的在一定程度上的泄露時(shí)可以接受的。進(jìn)行關(guān)鍵控制點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)分析（HACCP）能夠幫助用戶評(píng)估其隔離系統(tǒng)泄露的重要性。HACCP被廣泛用于評(píng)估潛在微生物污染源和建立合適的控制參數(shù)。開放式隔離系統(tǒng)在操作中的完整性，可采用Ljungqvist 和 Reinmuller描述的在傳統(tǒng)單向流環(huán)境中評(píng)價(jià)污染風(fēng)險(xiǎn)的方法（L-R法，見附錄B）。關(guān)于隔離系統(tǒng)的開口的一個(gè)重要考慮是，增加一個(gè)緩沖通道，通過穿過開口的氣流來提供更好的動(dòng)態(tài)控制以阻止泄露。持續(xù)監(jiān)控倉內(nèi)的正壓也很關(guān)鍵，并且安裝當(dāng)正壓低于既定的相關(guān)設(shè)定值時(shí)的報(bào)警系統(tǒng)。進(jìn)一步可在開口處安裝風(fēng)速儀以確保外排氣流

33、始終符合既定的運(yùn)行范圍。用這些或其它類似的控制，隔離系統(tǒng)中的較大開口能夠成功將外界環(huán)境污染進(jìn)入的幾率降到最低。在阻隔應(yīng)用中，也可以采用類似的方法保證工作者安全，唯一的不同是此時(shí)污染物時(shí)出現(xiàn)在隔離系統(tǒng)里面，要保護(hù)的是工作者而不是里面要操作的物料。阻隔應(yīng)用中通常使用相反的壓力模式，將內(nèi)部的壓力變得比外界環(huán)境更低。危險(xiǎn)且要求無菌的產(chǎn)品，要求就更復(fù)雜。通常這種隔離系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和普通的無菌隔離系統(tǒng)一樣，只是為操作者增加額外的人員保護(hù)裝備，以減少他們暴露于生產(chǎn)的物料。在這些情形下，泄露的重要性就增加了，必須有更高的限度標(biāo)準(zhǔn)、更經(jīng)常的檢測(cè)以及更多的維護(hù)保養(yǎng)，以確保工作者的安全。4.3 人體工程學(xué)隔離系統(tǒng)、隔離

34、系統(tǒng)內(nèi)部的系統(tǒng)以及人員之間的接觸面在隔離系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、工程化、制造、運(yùn)行及保養(yǎng)過程中是重要的注意點(diǎn)。關(guān)鍵操作的便利性必須在項(xiàng)目的概念性設(shè)計(jì)階段之初就予以考慮。工作者的安全和舒適對(duì)于許多過程的執(zhí)行都很重要。應(yīng)開發(fā)關(guān)于這些要求的具體的功能性標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)人體工程學(xué)要求不能被清晰的評(píng)估，應(yīng)考慮模擬和/或制造一個(gè)同樣大小的模型。電腦輔助設(shè)計(jì)(CAD)對(duì)于人體工程學(xué)評(píng)價(jià)很有用。此外，使用及其自動(dòng)化或機(jī)器人技術(shù)，能夠在許多情況下減少隔離系統(tǒng)內(nèi)部的人員操作。 在隔離系統(tǒng)人體工程學(xué)設(shè)計(jì)和優(yōu)化時(shí)應(yīng)該考慮所有的操作模式。在隔離系統(tǒng)中有兩種操作模式：常規(guī)和非常規(guī)。常規(guī)模式操作比如用于例行的藥品生產(chǎn)和檢測(cè)用的隔離系統(tǒng)的生產(chǎn)（

35、檢測(cè)）操作、滅菌操作、清潔和維護(hù)保養(yǎng)操作。非常規(guī)的模式也要考慮，比如物料濺出、設(shè)備故障、手套破損和以及這些事件的解決，當(dāng)然，在非常規(guī)狀態(tài)下的操作者安全也要考慮。4.4 快速傳遞通道(RTPs)快速傳遞通道系統(tǒng)可以用于連接一個(gè)便攜的隔離器到固定的隔離系統(tǒng)上，或者用于連接傳遞通道以及垃圾收集通道到隔離系統(tǒng)上。市場(chǎng)上有許多的RTPs可以買到，使用者要去確認(rèn)所選裝置的功能可靠性以及與周圍環(huán)境的密封性。RTPs是高精度裝置，其生產(chǎn)和控制要符合合適的機(jī)械規(guī)范。這些RTPs通常采用聚合物的密封和墊圈，這些密封件的機(jī)械標(biāo)準(zhǔn)也非常關(guān)鍵。RTP 供應(yīng)商應(yīng)能夠?qū)ζ湓O(shè)計(jì)提供合適的機(jī)械標(biāo)準(zhǔn)，以及質(zhì)量控制和驗(yàn)證數(shù)據(jù)或性能

36、測(cè)試數(shù)據(jù)。RTP供應(yīng)商的審計(jì)對(duì)于確認(rèn)其生產(chǎn)和質(zhì)量控制程序的合規(guī)性非常有用。密封圈被認(rèn)為是隔離系統(tǒng)的一個(gè)潛在污染源，因?yàn)槊芊馊χ車赡苡胁荒芙佑|到滅菌氣體的小部分區(qū)域。而且，一半的密封圈在使用中是直接暴露于一般環(huán)境的。RTPs的滅菌無論是干熱還是通過高強(qiáng)度脈沖光都可以實(shí)現(xiàn)，而且消除了密封圈的污染問題。當(dāng)RTPs系統(tǒng)的滅菌不能進(jìn)行，就要開發(fā)和應(yīng)用密封圈的人工消毒方法。然而，需要特別注意的是，在試劑使用中密封圈不能觸碰。避免接觸密封圈降低了污染物的機(jī)械轉(zhuǎn)移，阻止了與進(jìn)入或拿出隔離系統(tǒng)的物料接觸時(shí)造成的密封圈表面損壞。RTPs密封圈的內(nèi)徑尺寸應(yīng)能保證最大的物品在傳遞過程中不接觸RTP而輕松穿過。阻隔用

37、途的隔離系統(tǒng)也要仔細(xì)考慮上面提到的注意事項(xiàng)。在阻隔應(yīng)用的隔離系統(tǒng)，人員應(yīng)避免與密封圈表面的接觸，除非已經(jīng)過清潔除去了可能存在的任何污染物痕跡。5.0 安裝要求5.1 隔離系統(tǒng)房間的級(jí)別 并不需要對(duì)隔離系統(tǒng)或隔離系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的安裝房間作塵埃粒子潔凈級(jí)別的要求。不考慮特殊用途，設(shè)計(jì)合理的隔離系統(tǒng)不允許與周圍環(huán)境污染物的交叉。因此，相對(duì)于隔離系統(tǒng)或隔離系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的環(huán)境質(zhì)量來說，外界環(huán)境的質(zhì)量時(shí)一個(gè)很小的考慮因素。安裝房間應(yīng)限制進(jìn)入，并且清潔和良好的管理。讀者可能會(huì)遇到有些常規(guī)的權(quán)威機(jī)構(gòu)可能不同意這種觀點(diǎn)，并且要求無菌生產(chǎn)隔離系統(tǒng)應(yīng)安裝在十萬級(jí)（ISO 8級(jí)）環(huán)境中。然而，一般都認(rèn)可無菌檢測(cè)隔離系統(tǒng)不需

38、要放置在標(biāo)準(zhǔn)分類的潔凈環(huán)境中（USP 28 ）。5.2 溫度和濕度控制 安裝房間的溫度和濕度應(yīng)保證工作者的舒適度。溫度和濕度可能對(duì)于一些滅菌操作比較重要。濕度控制在50%10%、溫度控制在20-22攝氏度已證明比較合適。5.3 工藝用公用工程 隔離系統(tǒng)并沒有對(duì)制藥級(jí)別的公用工程增加新的或額外的要求，因?yàn)檫@些標(biāo)準(zhǔn)已被無菌制造工業(yè)廣泛接收。公用工程的連接的設(shè)計(jì)和執(zhí)行不能對(duì)隔離系統(tǒng)帶來污染風(fēng)險(xiǎn)。壓縮空氣和惰性氣體的使用點(diǎn)要安裝過濾器，而且其連接，包括閥門和控制裝置，都不能存在不能合理消毒的死角。非常重要的是，隔離系統(tǒng)的所有連接口都應(yīng)無泄露并且所有的密封圈和墊圈都要經(jīng)常檢測(cè)其密封性和磨損程度。用于清潔

39、管路安裝的六管尺寸規(guī)則可能不適合于隔離系統(tǒng)。一些隔離系統(tǒng)使用的氣體或蒸汽的消毒方法不能穿透六管尺寸，除非有某些方法能使氣體分布更為容易。如果不能證明有合適的自動(dòng)氣體/蒸汽穿透，就要應(yīng)用周期性的定點(diǎn)消毒。 真空系統(tǒng)也可能接入某些隔離系統(tǒng)，用來清潔或是其它用途。如果有真空系統(tǒng)接入，則必須考慮在電源或是系統(tǒng)故障發(fā)生時(shí)防止回流。6.0 用戶要求細(xì)則(URS)一般的用戶要求細(xì)則(URS)是大多數(shù)隔離系統(tǒng)安裝通用的。這些一般的URS，與具體項(xiàng)目的URS一起，構(gòu)成了開發(fā)驗(yàn)證測(cè)試中的功能測(cè)試的基礎(chǔ)。具體項(xiàng)目的URS是隔離系統(tǒng)及相關(guān)設(shè)備必須滿足的單獨(dú)指定的操作條件，以可靠的生產(chǎn)特定的產(chǎn)品。建議所有的URS,包括

40、一般的和特定的，都應(yīng)在設(shè)計(jì)的早期明確定義并文件化。這些URS應(yīng)考慮作為受控文件并象其它CGMP文件一樣的方式進(jìn)行審批，本技術(shù)報(bào)告所指的是一般的URS，因?yàn)楹茈y預(yù)想所有的隔離的系統(tǒng)特定URS。6.1一般用戶要求細(xì)則6.1.1 無菌保證 隔離系統(tǒng)被用于無菌產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測(cè)是因?yàn)槠浔徽J(rèn)為可增加產(chǎn)品或工藝的無菌保證。因此，無菌保證通常是隔離系統(tǒng)首要的一般URS.隔離系統(tǒng)通過把環(huán)境微生物排除在外而保證產(chǎn)品和工藝的無菌。這種隔離是通過工程和結(jié)構(gòu)的控制而得到一個(gè)沒有可檢測(cè)微生物的環(huán)境*，特別是現(xiàn)行的微生物檢測(cè)手段還有局限性。隔離系統(tǒng)通過“隔離”關(guān)鍵區(qū)域和人員操作，用除菌過濾系統(tǒng)通入空氣，以及對(duì)隔離系統(tǒng)、工藝設(shè)

41、備和出入隔離系統(tǒng)或隔離系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)的物料進(jìn)行清潔和滅菌，能維持一個(gè)沒有可檢測(cè)微生物的環(huán)境。顯然，流通的產(chǎn)品以及產(chǎn)品的容器和包裝的無菌，對(duì)于無菌保證也很重要。附錄D給出了關(guān)于隔離技術(shù)的無菌保證的進(jìn)一步討論。 * 需注意的是，目前，來源于環(huán)境的微生物的恢復(fù)和后續(xù)生長，是檢測(cè)無菌環(huán)境是否不存在風(fēng)險(xiǎn)的唯一可用的方法。微生物如果沒有繁殖能力，就不能入侵環(huán)境或是產(chǎn)生感染。因此，不可培養(yǎng)或者不可檢測(cè)的生物體就不是實(shí)際所關(guān)注的。 6.1.1.1 產(chǎn)品原料、成分、容器和設(shè)備的滅菌 對(duì)于藥品生產(chǎn)傳遞系統(tǒng)或裝置的無菌要求與傳統(tǒng)潔凈室的無菌要求是一樣的。液體產(chǎn)品通常用濾器來除菌。蒸汽、干熱、射線和氣體滅菌廣泛用于將要帶入

42、隔離系統(tǒng)的產(chǎn)品、成分和其它與產(chǎn)品接觸的物品的準(zhǔn)備。讀者可以查閱這些滅菌方法開發(fā)、驗(yàn)證和使用的工業(yè)指導(dǎo)原則。6.1.1.2 產(chǎn)品傳遞管道的滅菌 產(chǎn)品傳遞管道和所有與產(chǎn)品接觸的設(shè)備一樣，都要象其它無菌工藝一樣按10-6 的無菌保證系數(shù)（PNSU）來滅菌。隔離系統(tǒng)內(nèi)設(shè)備和管路的在線滅菌通常用濕熱滅菌，而且必須考慮熱量分布和冷凝水的收集。用戶必須保證在線滅菌管道和設(shè)備，以及系統(tǒng)產(chǎn)生的熱量無論如何不會(huì)影響隔離系統(tǒng)的密封件的完整性。6.1.1.3 隔離系統(tǒng)和不與產(chǎn)品接觸的設(shè)備的凈化 消除可檢測(cè)微生物是關(guān)鍵的URS。然而，對(duì)于不與產(chǎn)品接觸的隔離系統(tǒng)和設(shè)備的凈化有著現(xiàn)實(shí)的局限性，這與產(chǎn)品所接觸設(shè)備無關(guān)。隔離系

43、統(tǒng)及其內(nèi)容物的凈化時(shí)按照常規(guī)的程序基礎(chǔ)進(jìn)行。一般來說，管路和空氣過濾系統(tǒng)也包括在這常規(guī)的程序中。隔離系統(tǒng)一般都處于操作模式，除非按指令到了再凈化的時(shí)候或是維護(hù)保養(yǎng)操作導(dǎo)致隔離系統(tǒng)無菌環(huán)境破壞。因此，在操作模式下，隔離系統(tǒng)比凈化過程時(shí)更依賴于空氣過濾系統(tǒng)以及用于維持低污染風(fēng)險(xiǎn)條件的密封件的完整性（特別是手套、套袖或其它用于無菌操作的組件）。 下面的因素應(yīng)被考慮：氣體、蒸汽凈化過程只是在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行。所以不能保證在整個(gè)既定的凈化周期內(nèi)都能達(dá)到等同于殺滅標(biāo)準(zhǔn)微生物指示劑的無菌保證系數(shù)（PNSU），即使這個(gè)周期相當(dāng)短。 許多隔離系統(tǒng)包括有可移動(dòng)部分和保護(hù)區(qū)域，這些在凈化過程中很難處理?？梢钥紤]用部分

44、移動(dòng)的方式來使其與氣體或蒸汽接觸，但由于其在氣體/蒸汽處理周期內(nèi)的一定比例時(shí)間內(nèi)是閉塞的，故很難或根本不可能去真正證明其仍能充分凈化。而且，污染物從這些很難接觸到位置污染到產(chǎn)品的幾率也很小。更重要的是，由于隔離系統(tǒng)是一個(gè)沒有有機(jī)物存在的干燥環(huán)境，有活力的細(xì)胞在隔離系統(tǒng)內(nèi)的生存能力是很有限的，而且即使可能存活繁殖也是不可能的，因?yàn)闆]有生長所需的營養(yǎng)。 氣體/蒸汽的接觸時(shí)間和濃度通常是要在抗微生物效果和材料兼容性之間權(quán)衡。過長的暴露時(shí)間可能會(huì)帶來對(duì)過程更顯著的危害，因?yàn)闀?huì)增加軟部件的脆性并降低其使用壽命。 然而，隔離系統(tǒng)能夠用可定量的氣體/蒸汽凈化劑處理及過程的高度可重現(xiàn)性，代表了隔離技術(shù)與比傳統(tǒng)

45、潔凈室相比最重要的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。對(duì)于潔凈室來說，不可能在真正很好的控制條件下使用高濃度的除孢子劑來處理，并且確保這種物質(zhì)的均一分布。與即使很小的傳統(tǒng)潔凈室相比，隔離系統(tǒng)可以提供更小的密閉空間，在這里可以達(dá)到并維持比潔凈室更高的凈化劑濃度。 6.1.1.4 有包裝物品或裝有無菌物的容器的表面凈化 在許多隔離系統(tǒng)裝置中，帶包裝的無菌物料需要傳入隔離系統(tǒng)或隔離系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部。帶包裝物料可能一天一次傳入，或在生產(chǎn)運(yùn)行中采用半連續(xù)或連續(xù)的方式轉(zhuǎn)移和移動(dòng)。一般來說，用射線或其它方式滅菌的物品通常采用軟塑料外包，并通過一個(gè)隔離系統(tǒng)、氣體管道或紫外線系統(tǒng)進(jìn)行外包裝凈化。許多情況下，保裝都有兩層甚至三層。紫外線或氣體

46、滅菌的其它容器還有：裝有無菌活性藥品成分的金屬容器或袋子，塑料盒或塑料管，玻璃瓶或玻璃管，環(huán)境監(jiān)測(cè)設(shè)備以及質(zhì)量控制檢測(cè)物品。 凈化操作的目的是消除可能存在于帶包裝物料最外層或容器表面的微生物。包裝和容器通常不與產(chǎn)品接觸，因此不需滅菌?？梢詰?yīng)用6.1.1.5所描述的定量凈化方式進(jìn)行隔離系統(tǒng)內(nèi)這些物品的凈化。 對(duì)于隔離系統(tǒng)或隔離系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)有包裝物品和容器的凈化有另外兩個(gè)關(guān)鍵的URS：1. 氣體/蒸汽的殘留濃度必須通過通風(fēng)和排氣降到安全的水平。這個(gè)安全水平必須根據(jù)每個(gè)隔離系統(tǒng)的內(nèi)部環(huán)境來確定，但一般都要低至百萬分之一的水平。大家都知道，氣體/蒸汽的殘留會(huì)影響用于環(huán)境監(jiān)控檢測(cè)用培養(yǎng)基的生長支持特性。產(chǎn)

47、品物料凈化劑殘留水平也要考慮。2. 人員暴露于隔離系統(tǒng)凈化用氣體/蒸汽的安全限度一般都是在平均八小時(shí)內(nèi)低于或等于1ppm。然而，這并不意味著的工藝用通氣的URS需要這么低。在處理之后，接觸產(chǎn)品物品上的氣體/蒸汽殘留水平低于或等于1ppm 可能會(huì)很好，但這就意味著對(duì)于隔離系統(tǒng)及外包裝或包材表面要有更高水平的通風(fēng)要求。這些通風(fēng)和排氣的特定URS必須根據(jù)每個(gè)工藝自身來確定。6.1.1.5 凈化方式已經(jīng)用于隔離系統(tǒng)凈化的氣體/蒸汽包括過氧化氫、臭氧、過氧乙酸和二氧化氯。用戶需要確認(rèn)的是在整個(gè)凈化過程中，是否能足夠均勻地達(dá)到有效的殺滅濃度，以使所有表面都能達(dá)到類似的效果。為達(dá)到這個(gè)效果，可能有必要將凈化

48、劑循環(huán)。所有符合本技術(shù)報(bào)告推薦要求的方法都適用于隔離系統(tǒng)的凈化。對(duì)于只容納工藝設(shè)備的隔離系統(tǒng)來說，一般每立方米使用510個(gè)生物指示劑比較合適。生物指示劑應(yīng)在隔離系統(tǒng)表面很好的布局，以確認(rèn)氣體分布的均一性。已知的對(duì)氣體/蒸氣的方法耐受的3-log還原生物指示劑經(jīng)常被使用。來自凈化產(chǎn)品供應(yīng)商、科學(xué)期刊或由用戶自己開發(fā)的數(shù)據(jù)應(yīng)能表明該所選的指示劑要比普通的生物指示劑耐受性要強(qiáng)，包括產(chǎn)孢子微生物。3-log還原法可用如下方法證明： 1，完全殺死（總殺滅分析方法）至少l03 的孢子/指示劑。必需連續(xù)三測(cè)試運(yùn)行，從至少50個(gè)生物指示劑的獲得數(shù)據(jù)。 注： 據(jù)統(tǒng)計(jì)，完全殺滅l03生物指示劑相當(dāng)于5-log或更

49、高. 參見ISO/DIS 14161 附錄 A 圖 4.2. Fraction Negative研究，用Holcomb, Spearman, Karber 程序, Stumbo Murphy Cochran方法, 或限定的Stumbo Murphy Cochran 方法, 或限定的 Spearman Karber 程序來進(jìn)行3-log殺滅或更高的芽孢殺滅值的計(jì)算。必須采用AAMI 標(biāo)準(zhǔn)或 ISO/DIS 14161表述的適當(dāng)數(shù)量的生物指示劑。3過量殺滅方法 任何過量殺滅方法或其改變都是可以接受的。對(duì)于隔離系統(tǒng)的凈化，使用合適的生物指示劑，總殺滅分析達(dá)到105或更高就被認(rèn)為是過量殺滅過程。這樣的

50、過程表明芽孢減少值大于7 log。4。生物負(fù)荷方法隔離器用戶也可以選擇使用生物負(fù)荷評(píng)價(jià)方法作為一個(gè)凈化過程中開發(fā)的基礎(chǔ)。在這種情況下，用戶將需要進(jìn)行研究，確定其生物負(fù)荷對(duì)所要采用的方法的實(shí)際耐受性。對(duì)于隔離系統(tǒng)凈化通常使用的藥劑，產(chǎn)孢子的衛(wèi)生物的耐受性是最強(qiáng)的。典型的6log生物負(fù)荷的完全失活（總殺滅分析）的足以證明，該用于無菌操作的隔離系統(tǒng)中發(fā)生污染的風(fēng)險(xiǎn)很低。 6.1.2 清潔和清潔驗(yàn)證清潔一直是這些年來各種報(bào)紙、相關(guān)指導(dǎo)及工業(yè)報(bào)刊討論的主題（7,8）。應(yīng)用這些工業(yè)上開發(fā)的清潔原則于隔離系統(tǒng)是最直接的方式。隔離系統(tǒng)唯一不同的要求是關(guān)于其表面人工清潔的人體工程學(xué)要求。這是作為設(shè)計(jì)必須滿足的一

51、部分基本要求。隔離系統(tǒng)中應(yīng)用CIP系統(tǒng)已被一些公司成功應(yīng)用，使得清潔更為容易。在隔離系統(tǒng)用戶中還有一個(gè)爭(zhēng)論的焦點(diǎn)是隔離系統(tǒng)內(nèi)不與產(chǎn)品接觸的表面是否需要清潔驗(yàn)證。在沒有達(dá)成共識(shí)前，要慎用比產(chǎn)品接觸表面低的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)去對(duì)非藥品接觸表面進(jìn)行清潔驗(yàn)證。 因?yàn)楦綦x系統(tǒng)的整體體積要比其它生產(chǎn)用的房間要小得多，那么隔離系統(tǒng)的潛在污染風(fēng)險(xiǎn)也就更大。6.1.3 阻隔系統(tǒng)6.1.3.1 無菌操作和阻隔應(yīng)用 要用相對(duì)的觀點(diǎn)來分析同樣的問題。在無菌操作應(yīng)用中，潛在的污染在隔離系統(tǒng)外面。在阻隔應(yīng)用中，潛在的污染在隔離系統(tǒng)里面。在無菌的阻隔應(yīng)用中，潛在的污染在隔離系統(tǒng)里面和外面同時(shí)存在。對(duì)于阻隔系統(tǒng)來說，主要的問題是保護(hù)工

52、作者不受毒性或活性物料的影響。這是通過手套和半身服的使用、嚴(yán)格的泄露控制、嚴(yán)格的限度、密閉時(shí)隔離系統(tǒng)的清潔，以及維持內(nèi)外不同的壓差來實(shí)現(xiàn)的?？梢酝ㄟ^使用自動(dòng)化來減少對(duì)手套、半身服等軟部件的依賴，這樣可以增加工作者的安全。人體工程學(xué)也很重要，必須要考慮各種使用者及其必須做的工作的要求。人只有在很舒適的狀態(tài)下才能安全的工作。任何的問題解決和例行的維護(hù)保養(yǎng)能夠不用接觸內(nèi)部環(huán)境是最好的。6.1.3.2 隔離系統(tǒng)的清潔 隔離系統(tǒng)的清潔應(yīng)按照污染物泄露最小的程序進(jìn)行。通常的程序?yàn)椋?確保所有生產(chǎn)物料和一次性物品都在密閉的容器內(nèi)清潔生產(chǎn)設(shè)備，確保所有部件都在容器內(nèi)遠(yuǎn)程清潔 在隔離系統(tǒng)保持密閉的情況下清潔隔離

53、系統(tǒng)內(nèi)表面和容器的外表面 移出容器 再一次內(nèi)部清潔（如果必要的話） 重新安裝已清潔的設(shè)備和部件可以通過隔離系統(tǒng)的合理設(shè)計(jì)來增強(qiáng)其清潔效果。要考慮的一些方面包括：清潔是由人工完成還是自動(dòng)完成；非產(chǎn)品接觸表面是否被清潔和清潔到什么程度；在清潔過程中濾器如何被保護(hù)；如何清潔非一次性物品；清潔非產(chǎn)品接觸表面的必要性。在隔離系統(tǒng)可清潔性設(shè)計(jì)時(shí)，通常包括以下設(shè)計(jì)特點(diǎn)：與清潔物品兼容的光滑的表面所有的低點(diǎn)都由傾斜的底面形成排水溝沒有平的壁架和表面少采用吸附性材料濾器安裝在有保護(hù)的位置能很容易的夠到要清潔的位置能夠在不用打開的情況下觀察到內(nèi)表面的清潔狀態(tài)隔離系統(tǒng)用于阻隔用途時(shí)，關(guān)鍵工藝步驟與無菌隔離系統(tǒng)相比有

54、很大不同。比如，在僅僅用于阻隔應(yīng)用時(shí)，關(guān)鍵步驟是隔離系統(tǒng)的運(yùn)行以及隨后的清潔，而無菌隔離系統(tǒng)更多的強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)使用前的凈化過程。下面給出了隔離系統(tǒng)使用、凈化和清潔的關(guān)系:阻隔系統(tǒng)：準(zhǔn)備（預(yù)清潔），使用，清潔無菌和阻隔系統(tǒng)：準(zhǔn)備（預(yù)清潔），凈化，使用，清潔無菌系統(tǒng)：準(zhǔn)備（預(yù)清潔），凈化，使用，清潔根據(jù)應(yīng)用的不同，清潔程序也根據(jù)系統(tǒng)的不同使用而不同。在無菌應(yīng)用中，凈化過程（清潔和排出微生物）要在使用前進(jìn)行，而在阻隔應(yīng)用時(shí)的清潔（防止活性物質(zhì)的泄露）是在系統(tǒng)使用后進(jìn)行的。6.1.3.3 壓差 在環(huán)境間使用不同的壓力差來維持隔離狀態(tài)以阻止污染物的傳遞，是所有用于隔離人員和/或物料的系統(tǒng)的設(shè)計(jì)時(shí)很被認(rèn)可的方

55、法。開放式隔離系統(tǒng)應(yīng)評(píng)估其能否在整個(gè)特定的壓差范圍內(nèi)保持有效的隔離。通常設(shè)計(jì)的隔離系統(tǒng)壓差一般不超過100帕。過高的壓差增加了制造和運(yùn)行的成本，且并不能增加可測(cè)量的保護(hù)程度。隔離系統(tǒng)內(nèi)外的壓差應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)控，并安裝萬一有系統(tǒng)故障時(shí)的能報(bào)警的裝置。進(jìn)行關(guān)鍵任務(wù)的系統(tǒng)應(yīng)安裝電池備份或緊急發(fā)電系統(tǒng)以維持壓差。安裝異常防護(hù)裝置來降低萬一電源失去時(shí)的物料泄露是很有好處的。閥和門在失壓和/或停電時(shí)自動(dòng)關(guān)閉是很有用的。6.1.3.4 無菌細(xì)胞毒素材料 隔離系統(tǒng)的一個(gè)更理想的應(yīng)用是物料要求無菌，并且對(duì)操作者也有顯著風(fēng)險(xiǎn)，如細(xì)胞毒素藥物、激素和放射性物質(zhì)。在這些情況下，必須有關(guān)于合適的設(shè)計(jì)和操作要求的標(biāo)準(zhǔn)來遵循。一

56、般最常見的是在正壓下運(yùn)行（同普通的無菌隔離系統(tǒng)），同時(shí)在操作中給操作者增加額外的保護(hù)。增加的保護(hù)可以采用增加人員保護(hù)設(shè)備、強(qiáng)化的手套等。這些系統(tǒng)的泄露問題與用于處理對(duì)操作者無毒的物料的隔離系統(tǒng)（見泄露檢測(cè)部分）相比，要更加重要。 細(xì)胞毒性材料，即要求保護(hù)其不受污染，又對(duì)生產(chǎn)操作者有潛在危害，所以關(guān)于其防泄露的問題是最困難的。必須進(jìn)行關(guān)于終端用戶和隔離系統(tǒng)操作者的安全的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并且合適的防護(hù)裝置必須到位以達(dá)到所有的安全目標(biāo)。在多數(shù)的應(yīng)用中，都會(huì)以絕對(duì)的無菌來保護(hù)患者的安全。必要時(shí)要增加操作者保護(hù)措施，如在關(guān)鍵步驟增加額外的人員防護(hù)裝置；通過使用自動(dòng)化減少必須的人員介入；適當(dāng)?shù)膱?bào)警裝置、故障保護(hù)

57、、備用電源等。6.1.3.5 雙層隔離系統(tǒng) 對(duì)于無菌細(xì)胞毒性藥物已有雙層隔離系統(tǒng)的應(yīng)用，但沒有帶來實(shí)際的好處。物料的傳遞仍然要進(jìn)出內(nèi)層空間，這樣在一定程度上威脅了雙層的作用。對(duì)于單層隔離系統(tǒng)，如果有合適的設(shè)計(jì)和維護(hù)，也能達(dá)到同樣的對(duì)于產(chǎn)品和操作者的保護(hù)水平。6.1.4 環(huán)境控制 無菌隔離系統(tǒng)的內(nèi)部環(huán)境必須實(shí)時(shí)進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂?，以保證其環(huán)境沒有可檢測(cè)的微生物。下面是被證明有用的一般操作程序：6.1.4.1 無菌操作隔離技術(shù)會(huì)給人一種安全感，這會(huì)導(dǎo)致對(duì)于無菌操作過程中細(xì)節(jié)和注意事項(xiàng)的忽視。將關(guān)鍵區(qū)域與人員隔離是無菌操作的一大進(jìn)步，能實(shí)現(xiàn)無菌保證，但是用戶不能忽視在執(zhí)行隔離系統(tǒng)內(nèi)部操作時(shí)還會(huì)有很多情況（整個(gè)隔離系統(tǒng)內(nèi)部應(yīng)被認(rèn)為是關(guān)鍵區(qū)域）。如果損壞的手套接觸無菌表面的話，那么手套上的一個(gè)洞或一處撕裂都會(huì)對(duì)無菌造成威脅。因此，必須在整個(gè)時(shí)間段內(nèi)運(yùn)用良好的無菌技術(shù)。為達(dá)到最大限度的控制，建議手套的表面和所有操作裝置的表面都應(yīng)被認(rèn)為是“非無菌”的，盡管它們?cè)诟綦x器凈化過程中已暴露于凈化劑。在良好的無菌技術(shù)中，非無菌的表面不能直接接觸無菌物品，并且不能進(jìn)