特異質(zhì)藥源性肝損傷

1、For personal use only in study and research; not for commercial use特異質(zhì)性肝損傷蝕 藥物性肝損傷( DILI)是指在藥物使用過程中，因藥物本身或/ 及其代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為藥物性肝損傷。 藥物性肝損傷 可分為直接肝毒性和特異性肝毒性。 直接肝毒性存在著量效關(guān)系， 可臨床上通過控制藥劑量 來預(yù)防 DILI。特異質(zhì)性肝損傷難以建立有效的動(dòng)物模型，雖然存在許多假說，但是它的機(jī)制 還不明確。近年來，對(duì)特異質(zhì)性 zx 肝損傷的機(jī)制研究進(jìn)展如下：1)2) 袇遺傳易感性 ：近年來，人們注意到

2、同一藥物在不同人群中引起藥物ADR 的發(fā)生率不同。可見遺傳背景是藥物 ADR易感的重要因素。裊 全基因組關(guān)聯(lián)分析 (GWAS)的實(shí)施能識(shí)別大量相關(guān)基因和多個(gè)低頻突變，可對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)疾病的遺傳變異進(jìn)行穩(wěn)定有效的鑒別。 臨床上對(duì)患者進(jìn)行基因篩選可有效預(yù)防 DILI的發(fā)生。 但 GWAS也因大量的假陽性和不同種族遺傳變異而受限。因此，GWAS必須依賴于對(duì) DILI 機(jī)制的理解，才能將遺傳多態(tài)性用于疾病評(píng)估。3)4) 蒞代謝特異性肝損傷 ：大多數(shù)藥物在肝內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化形成無活性的代謝產(chǎn)物而被清除。 但部分藥物經(jīng)過 I 相或相藥物代謝酶作用可形成毒性產(chǎn)物導(dǎo)致肝損。莀藥物代謝酶因個(gè)體差異存在遺傳多態(tài)性。 細(xì)胞

3、色素 P450 是藥物 I 相代謝中重要的酶類， 某 些藥物經(jīng)其作用可轉(zhuǎn)化為一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基和氧基，與大分 子物質(zhì)共價(jià) 結(jié)合，造成脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡和壞死。5)6) 罿免疫特異性肝損傷： 盡管大多數(shù)藥物通過直接損傷肝細(xì)胞或干擾膽汁分泌引起DIII，但有些藥物可引起遲發(fā)性反應(yīng)， 臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、 皮疹及瘙癢， 肝穿病理可見嗜酸性粒 細(xì)胞浸潤、 肉芽腫形成， 這都提示存在過敏反應(yīng)及免疫系統(tǒng)激活。 甚至在直接藥物肝毒 性的病例中也能發(fā)現(xiàn)肝臟有炎癥細(xì)胞浸潤，這說明 DIII 的發(fā)病機(jī)制中存在免疫激活。1.11.2 羃先天性免疫1.31.4 螄適應(yīng)性免疫1.4.1.2 膁半抗

4、體原假說1.4.1.3 螆危險(xiǎn)信號(hào)假說1.4.1.4 莆 P-i假說，參與細(xì)胞內(nèi)7)8) 芃線粒體損傷機(jī)制： 線粒體在體內(nèi)主要功能是產(chǎn)生能量三羧酸循環(huán)、脂肪酸代謝及氧化 磷 酸化。主要通過以下方面損傷線粒體1.11.2 袁抑制線粒體呼吸鏈1.31.4 螇破壞抗氧化防御系統(tǒng)1.51.6 蒄抑制脂肪酸 一氧 化1.71.8 蚃損傷線粒體 DNA1.91.10 螞線粒體滲透性轉(zhuǎn)變9)10) 衿膽道損傷機(jī)制： 各種原因?qū)е履懼鲃?dòng)減慢引起肝內(nèi)膽汁淤積，膽汁酸具有細(xì)胞毒性，可損傷肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞 。 藥物性膽汁淤積也存在遺傳多態(tài)性。袆研究特異質(zhì)型肝損傷方法總結(jié) (待補(bǔ)完 )肂GWAS：全基因組關(guān)聯(lián)分析研

5、究已經(jīng)能夠探測出嚴(yán)重、特異質(zhì)的不良藥物反應(yīng)的新的關(guān)聯(lián)。而人類白細(xì)胞抗原 HLA 的基因型已經(jīng)被建立作為一個(gè)重要的藥源性肝損傷的易感性 指標(biāo)。莂常用的與肝相關(guān)數(shù)據(jù)庫或資源蚆 LiverTox：美國國立衛(wèi)生研究院 2012 年 10 月推出基于循證信息的肝損傷相關(guān)藥物免費(fèi)數(shù) 據(jù)庫 LiverTox,數(shù)據(jù)庫包括與肝損傷有關(guān)的處方藥、 非處方藥、 草藥和膳食補(bǔ)充劑的信息 ,可幫 助研究人員和衛(wèi)生保健專業(yè)人員找到診斷和控制藥物性肝損傷的最佳方式。羅LiverTox現(xiàn)可檢索到美國的約 700 種處方藥和非處方藥， 未來還將增加 300 種藥物的信息。 內(nèi)容有：蒁 1. 藥物性肝損傷的概述，包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、肝

6、活檢的作用、臨床分型的描述和標(biāo)準(zhǔn)定義。袈 2. 詳細(xì)的藥物報(bào)告，包括背景，案例研究，產(chǎn)品包裝說明書，化學(xué)成分和結(jié)構(gòu)，劑量建議 和參考文獻(xiàn)的鏈接。蚈 3. 互動(dòng)欄目， 使用戶能夠向 LiverTox網(wǎng)站報(bào)告藥物性肝損傷的案例，并被自動(dòng)轉(zhuǎn)發(fā)到食品 和藥物管理局 (FDA)的藥物監(jiān)視通報(bào)程序。肅DILIN： DILIN 的建立，旨在對(duì)大量真正的 DILI 患者進(jìn)行前瞻性注冊登記和鑒別，為未來進(jìn) 行有關(guān)病因?qū)W、 發(fā)病機(jī)制、 臨床特征和轉(zhuǎn)歸， 以及遺傳、 環(huán)境和免疫學(xué)危險(xiǎn)因素等的研究 提 供流行病學(xué)、 臨床信息及生物樣品如血清和永生化淋巴細(xì)胞等材料。 同時(shí)，也為制定 DILI 相 關(guān)標(biāo)準(zhǔn)命名、 術(shù)語，

7、以及研發(fā)、 測試和制定處方藥、 非處方藥及中草藥等與肝損傷因果關(guān)系評(píng)估提供依據(jù)。羈 TOXNET: TOXNET(ToxicologyDataNetwork)是美國國立醫(yī)學(xué)圖書館的一組數(shù)據(jù)庫的總稱, 其內(nèi)容包括 毒理學(xué)和 有害 化學(xué) 物質(zhì) 及 其相關(guān) 領(lǐng) 域的 信息 。目 前,TOXNET共 有 HSDB,IRIS,GENE-TOX,CCRIS,TOXLINE,DAERTTIC,TR和I ChemIDplus8 個(gè)數(shù)據(jù)庫。蕿LTKB：Liver Toxicity Knowledge Base(LTKB) project 是 FDA國家毒理研究中心針對(duì) DILI的計(jì)劃。 LTKB 的目標(biāo)是去發(fā)展

8、建立一個(gè)內(nèi)容豐富的資源來提高我們對(duì)肝毒性的認(rèn)識(shí)并且能用于實(shí)驗(yàn) 研究等。該項(xiàng)目產(chǎn)生了一個(gè)擁有 287 數(shù)據(jù)完整的已上市藥物的數(shù)據(jù)集。 該數(shù)據(jù)集包含了與單 獨(dú)藥物相關(guān)的不同數(shù)據(jù)(如， DILI 機(jī)制，藥物代謝，組織病理學(xué)，治療作用，靶點(diǎn)，副反應(yīng) 等，和利用系統(tǒng)生物分析這些整合的數(shù)據(jù)來評(píng)估與預(yù)測DILI。特別的，傳統(tǒng)和高通量分子生物標(biāo)記分析也會(huì)在已選擇藥物中進(jìn)行并且基于在計(jì)劃中累積的知識(shí)來發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記物。蝿 Progress:蒅 Idiosyncratic DILI cannot be predicted and apart from statistical reasons, other unf

9、avorable蚄 constellations (e.g., diverse pathophysiology) need to be considered.荿 The lack of accurate causality assessment of DILI cases is another important issue that requires consideration. There is significant underreporting of DILI cases and with the exception for some important hepatotoxic drugs, the incidence for most drugs is largely unknown.僅供個(gè)人用于學(xué)習(xí)、研究；不得用于商業(yè)用途。For personal use only in study and research; not for commercial use.Nur f r den pers?nlichen fr Studien, F