腫瘤藥物治療課件

1、腫瘤藥物治療腫瘤的藥物治療進(jìn)展陳飛虎 教授 博導(dǎo)腫瘤藥物治療 惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病，已經(jīng)成為人類死亡的第一或第二位原因，每年全世界約有700萬(wàn)人死于癌癥，約占總死亡人數(shù)的四分之一。惡性腫瘤的治療，是臨床醫(yī)學(xué)急迫要求解決的問(wèn)題，也是生命科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)主要研究的課題之一。腫瘤藥物治療 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制涉及到多種因素多個(gè)步驟的病理過(guò)程，與一般的感染性疾病不同，腫瘤的惡性表型是多種因素相互作用導(dǎo)致正常細(xì)胞惡變的結(jié)果。 與腫瘤發(fā)病相關(guān)的因素依其來(lái)源、性質(zhì)與作用方式的差異，可分為內(nèi)源性與外源性兩大類。 外源性因素來(lái)自外界環(huán)境，與自然環(huán)境和生活條件密切相關(guān)，包括化學(xué)因素、物理因素、致瘤性病

2、毒、霉菌因素等； 內(nèi)源性因素則包括機(jī)體的免疫狀態(tài)、遺傳素質(zhì)、激素水平以及DNA損傷修復(fù)能力等。腫瘤藥物治療 目前惡性腫瘤尚無(wú)滿意的防治措施，其治療仍為手術(shù)切除、放射治療和藥物治療等方法相結(jié)合的綜合治療。手術(shù)切除和放射治療都是屬于局部治療措施，目的在于清除或摧毀惡性腫瘤病灶。藥物治療是主要全身的系統(tǒng)治療方法。腫瘤藥物治療 自從1943年Gilman等首先將氮芥應(yīng)用于淋巴瘤的治療，從而揭開(kāi)現(xiàn)代腫瘤化療學(xué)的序幕以來(lái)，抗腫瘤藥（antineoplastic drugs）的基礎(chǔ)和臨床研究取得長(zhǎng)足進(jìn)步，化療已從姑息性目的向根治性目的邁進(jìn)，約5%惡性腫瘤有可能通過(guò)化療得到治愈。然而，占惡性腫瘤90%以上的實(shí)

3、體瘤的治療卻未能達(dá)到滿意的效果。 腫瘤藥物治療 要提高腫瘤治療的療效，必須從腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制著手，才能取得新的突破性進(jìn)展。近年來(lái)，分子腫瘤學(xué)、分子藥理學(xué)的發(fā)展使腫瘤本質(zhì)正在逐步闡明；大規(guī)模快速篩選、組合化學(xué)、基因工程等先進(jìn)技術(shù)的發(fā)明和應(yīng)用加速了藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)程；抗腫瘤藥物的研究與開(kāi)發(fā)已進(jìn)入一個(gè)嶄新的時(shí)代。 腫瘤藥物治療 抗腫瘤藥物研究與治療的歷程抗腫瘤藥物研究與治療的歷程 1940s 1940s 氮芥治療淋巴瘤氮芥治療淋巴瘤 1950s 1950s 環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 1970s 順鉑、阿霉素順鉑、阿霉素 1990s 1990s 紫杉醇、喜樹(shù)堿衍生物、紫杉醇、喜樹(shù)堿

4、衍生物、 維甲酸維甲酸 2000s 2000s 分子靶向藥物分子靶向藥物腫瘤藥物治療 近代腫瘤藥物治療有一個(gè)不光彩的開(kāi)端。第二次世界大戰(zhàn)后期運(yùn)送化學(xué)武器氮芥的船在地中海被德國(guó)人擊沉。毒物的暴露使船員中毒部分死亡，其特點(diǎn)是嚴(yán)重骨髓抑制。于是開(kāi)始有人用于治療白細(xì)胞增多的疾病如白血病，但未見(jiàn)成效。后來(lái)Gilman和Philips用來(lái)治療淋巴瘤，并取得驚人的療效。此文于1946年發(fā)表以后受到學(xué)術(shù)界的關(guān)注，被認(rèn)為是近代腫瘤化療的開(kāi)端。腫瘤藥物治療 直到1957年根據(jù)一定設(shè)想，Arnold合成了環(huán)磷酰胺，Duschinsky合成了5氟尿嘧啶，并在臨床上取得相當(dāng)成功，對(duì)有些實(shí)體瘤也有一定療效。 腫瘤化療受到

5、更廣泛的重視。雖然這些藥物的作用機(jī)制通過(guò)后來(lái)的研究并不完全符合最初的設(shè)想，但無(wú)論如何這是根據(jù)一定理論而合成的有效抗腫瘤藥物，因之被認(rèn)為是腫瘤內(nèi)科治療前進(jìn)中的第二個(gè)里程碑。腫瘤藥物治療 七十年代初進(jìn)入臨床的順鉑和阿霉素由于適應(yīng)癥更廣，療效也有進(jìn)一步提高，被認(rèn)為是前進(jìn)中的第三個(gè)里程碑。 這時(shí)，由于經(jīng)驗(yàn)的積累，腫瘤內(nèi)科治療在睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤和兒童白血病已能取得根治性療效。所以，人們不再把內(nèi)科治療只當(dāng)是姑息性治療手段，而是追求根治。 雖然內(nèi)科治療迄今還未能治愈多數(shù)晚期腫瘤患者，但根治的概念已被普遍接受，而且是指導(dǎo)臨床取得成功的原則之一。腫瘤藥物治療 而更重要的是，人們對(duì)影響療效的內(nèi)在因素-腫瘤

6、細(xì)胞免疫和抑癌基因等的認(rèn)識(shí)也愈來(lái)愈深入；輔助治療如造血因子的輸注和解決化療引起的嚴(yán)重嘔吐的成功；對(duì)化療的劑量強(qiáng)度的掌握，化療后病人骨髓功能和內(nèi)在抗病能力的恢復(fù)等方面也都積累了一定經(jīng)驗(yàn)，使得治療更為合理。 進(jìn)入新世紀(jì)以來(lái)，根據(jù)腫瘤的基因、受體和酶而發(fā)展的靶向治療使得治療效果較大幅度提高而且更為個(gè)體化。這無(wú)疑是新世紀(jì)內(nèi)科腫瘤學(xué)發(fā)展的重要方向。腫瘤藥物治療 當(dāng)今抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略有以下幾點(diǎn)：當(dāng)今抗腫瘤藥物的發(fā)展戰(zhàn)略有以下幾點(diǎn)： 1.以占惡性腫瘤90%以上的實(shí)體瘤為主攻對(duì)象 2.從天然產(chǎn)物中尋找活性成分； 3.針對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，尋找新的分子作用(酶、受體、基因)靶點(diǎn)； 4.大規(guī)?？焖俸Y選(Hi

7、gh-through put screening); 5.新技術(shù)的導(dǎo)入和應(yīng)用：組合化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)、基因工程、DNA芯片、藥物基因組學(xué)(功能基因組學(xué)與藥理學(xué)結(jié)合)等。腫瘤藥物治療 根據(jù)藥物靶點(diǎn)分類根據(jù)藥物靶點(diǎn)分類 l細(xì)胞毒類藥物細(xì)胞毒類藥物l細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑l新生血管生成抑制劑新生血管生成抑制劑l影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗癌藥物影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抗癌藥物l激素類激素類l生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑其他其他腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療 目前臨床常用的抗惡性腫瘤藥物近100種，絕大部分屬于針對(duì)腫瘤細(xì)胞直接殺傷的細(xì)胞毒類藥物。通常所稱抗癌藥（anticancer drugs）或腫瘤

8、化療藥物即指細(xì)胞毒類抗惡性腫瘤藥。 對(duì)細(xì)胞毒類藥物進(jìn)行合理分類，有助于藥物的系統(tǒng)了解和臨床化療方案的制定。迄今細(xì)胞毒類抗惡性腫瘤藥的分類尚不統(tǒng)一，既有根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)或來(lái)源的傳統(tǒng)分類，又有根據(jù)藥物抗腫瘤作用的細(xì)胞生物學(xué)或生化機(jī)制分類。 腫瘤藥物治療 根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)或來(lái)源分類如下： 1.烷化劑（氮芥類，乙烯亞胺類，亞硝脲類，甲烷磺酸酯類）； 2.抗代謝物（葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等）； 3.抗腫瘤抗生素（蒽環(huán)類抗生素、絲裂霉素、博萊霉素類、放線菌素類等）； 4.抗腫瘤植物藥（長(zhǎng)春堿類、喜樹(shù)堿類、紫杉醇類、三尖杉生物堿類、鬼臼毒素衍生物等）； 5.雜類（鉑類配合物和酶等）。 腫瘤藥物治療腫瘤藥物治

9、療 幾乎所有的腫瘤細(xì)胞都具有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開(kāi)啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，從而使腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體約束的無(wú)限增殖狀態(tài)。 從細(xì)胞生物學(xué)角度，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或者導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。而絕大部分的細(xì)胞毒類抗惡性腫瘤要主要通過(guò)直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖分裂，甚至導(dǎo)致死亡。腫瘤藥物治療 腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群（G0期）。前者可不斷按指數(shù)分裂增殖，這部分細(xì)胞在腫瘤全部細(xì)胞群的比例稱為生長(zhǎng)比率（growth fraction, GF）。增長(zhǎng)迅速的腫瘤（如急性白血病等 ）GF值較大，接近1，對(duì)藥物最敏感，藥物療效也

10、好；增長(zhǎng)慢的腫瘤（如多數(shù)實(shí)體瘤），GF值較小，約0.50.01, 對(duì)藥物敏感性低，療效較差。同一種腫瘤早期的GF值較大，藥物的療效也較好。 目前認(rèn)為腫瘤細(xì)胞并不比正常細(xì)胞增殖得快，只是在任何時(shí)間都有較高比例的腫瘤細(xì)胞處于增殖期。 G0期細(xì)胞雖處于靜止?fàn)顟B(tài)，但具有增殖潛能，在適當(dāng)?shù)拇碳r(shí)，可進(jìn)入周期進(jìn)行分裂增殖，此期的細(xì)胞群對(duì)化療藥物敏感性低，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。 腫瘤藥物治療 腫瘤細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間稱為細(xì)胞周期，歷經(jīng)4個(gè)時(shí)相：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有絲分裂期（M期）。 腫瘤藥物治療 腫瘤細(xì)胞的增殖與細(xì)胞周期密切相關(guān)，當(dāng)DN

11、A受到損傷，細(xì)胞會(huì)阻滯在G1期、S期或G2期，它由三種關(guān)卡（checkpoint,chk）調(diào)控： 1).G1期chk，阻斷或延緩從G1期進(jìn)入S期； 2).S期chk，減慢S期DNA復(fù)制子的啟動(dòng)； 3).G2期chk，延緩G2期細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂。 細(xì)胞周期的運(yùn)行與否，能否按序完成細(xì)胞周期生化事件，受控于精密的細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制。 腫瘤藥物治療 目前認(rèn)為細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（cyclin-dependent-kinase,CDK）的時(shí)相性激活是細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制的核心，主要依賴于細(xì)胞周期素（cyclin）的細(xì)胞周期特異性或時(shí)相性表達(dá)、累積與分解。 抗惡性腫瘤藥不但影響細(xì)胞周期的生化事件，亦可影響細(xì)胞

12、周期調(diào)控機(jī)制。 大多數(shù)抗腫瘤藥物是通過(guò)斷裂DNA而引起腫瘤細(xì)胞死亡，因此細(xì)胞周期chk成為藥物作用重要耙點(diǎn)。 腫瘤藥物治療 依據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性，大致將藥物分為兩大類： 1.細(xì)胞周期非特異性藥物（cell cycle monspecific agents,CCNSA） 直接破壞DNA結(jié)構(gòu)以及影響其復(fù)制轉(zhuǎn)錄功能的藥物，如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類化合物，能殺滅處于增殖周期各時(shí)相的細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)胞。 此類藥物對(duì)惡性腫瘤細(xì)胞的作用往往較強(qiáng)能迅速殺死腫瘤細(xì)胞；劑量反應(yīng)曲線接近直線，在機(jī)體能耐受的毒性限度內(nèi)，其殺傷能力隨劑量的增加而成倍增加。腫瘤藥物治療 2.細(xì)胞周期（時(shí)相）特異性藥物

13、（cell cycle specific agents,CCSA） 僅對(duì)增殖周期的某些時(shí)相敏感，對(duì)G0期細(xì)胞不敏感的藥物，如作用于S期的抗代謝藥物，作用于M期細(xì)胞的長(zhǎng)春堿類藥物。 此類藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用往往較弱，需要一定時(shí)間才能發(fā)揮其殺傷作用。劑量反應(yīng)曲線是一條漸進(jìn)線，即在小劑量時(shí)類似于直線，達(dá)到一定劑量時(shí)則效應(yīng)不再增加。 腫瘤藥物治療 從的意義上說(shuō)，基因（gene）是核酸分子中貯存遺傳信息的遺傳單位，是指貯存有功能的蛋白質(zhì)多肽鏈或RNA序列信息及表達(dá)這些信息所必需的全部核苷酸序列。 核酸和蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能是分子水平生命活動(dòng)的基礎(chǔ)。分子水平上的生命活動(dòng)主要是通過(guò)核酸和蛋白質(zhì)兩類生物大分子的

14、活動(dòng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。 DNA還通過(guò)復(fù)制，將基因信息代代相傳。腫瘤藥物治療基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)、調(diào)控及生物學(xué)效應(yīng)基因的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)、調(diào)控及生物學(xué)效應(yīng)腫瘤藥物治療The Central Dogma轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 錄錄翻翻 譯譯逆轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄復(fù)復(fù) 制制腫瘤藥物治療 根據(jù)對(duì)生物大分子的作用將細(xì)胞毒類分為以下四類： 1.影響核酸（DNA，RNA）生物合成的藥物: 核酸是一切生物的重要生命物質(zhì)，它控制著蛋白質(zhì)的合成。核酸的基本結(jié)構(gòu)單位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶類前體和嘌呤前體及其合成物 2.直接破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物 3.干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止RNA合成的藥物 4.影響蛋白質(zhì)合成的藥物 腫瘤藥物治療 細(xì)胞毒類細(xì)

15、胞毒類藥物作用的作用的機(jī)制機(jī)制 1.干擾核酸生物合成 藥物分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成，屬于抗代謝物。根據(jù)藥物主要干擾的生化步驟或所抑制的靶酶的不同，可進(jìn)一步分為： 1）.二氫葉酸還原酶抑制劑如甲氨蝶呤等； 2）.胸苷酸合成酶抑制劑如氟尿嘧啶等； 3）.嘌呤核苷酸互變抑制劑如巰嘌呤等； 4）.核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲等； 5）.DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷等。腫瘤藥物治療幾種藥物阻斷DNA合成作用環(huán)節(jié)MTX：甲氨蝶呤；6-MP：6-巰嘌呤；5-FU：5-氟尿嘧啶；HU：羥基脲；6-TG：6-硫鳥(niǎo)嘌呤；Ara-C：阿糖胞苷腫瘤藥物治療 2.直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能 藥物分別破壞DNA結(jié)構(gòu)

16、或抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，影響DNA復(fù)制和修復(fù)功能。 1）.DNA交聯(lián)劑如氮芥、環(huán)磷酰胺和塞替派等烷化劑； 2）.破壞DNA的鉑類配合物如順伯； 3）.破壞DNA的抗生素如絲裂霉素和博萊霉素； 4）.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑如喜樹(shù)堿類和鬼臼毒素衍生物。腫瘤藥物治療 3干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程和阻止RNA合成 藥物可嵌入DNA堿基對(duì)之間，干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程，阻止mRNA的形成，屬于DNA嵌入劑。如多柔比星等蒽環(huán)類抗生素和放線菌素D。腫瘤藥物治療 4干擾蛋白質(zhì)合成與功能 藥物可干擾微管蛋白聚合功能、干擾核蛋白體的功能或影響氨基酸供應(yīng)。 1）.微管蛋白活性抑制劑如長(zhǎng)春堿類和紫杉醇類等； 2）.干擾核蛋白體功能的藥物如三尖杉生物堿

17、類； 3）.影響氨基酸供應(yīng)的藥物如L-門冬酰胺酶。腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療 影響核酸生物合成的藥物又稱抗代謝藥,它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)和核酸代謝的必須物質(zhì)如葉酸,嘌呤,嘧啶等相似,可以通過(guò)特異性干擾核酸的代謝,阻止細(xì)胞的分裂和繁殖。此類藥物主要作用于S期細(xì)胞,屬細(xì)胞周期特異性藥物。腫瘤藥物治療 （一）（一）. . 二氫葉酸還原酶抑制劑氫葉酸還原酶抑制劑l 甲氫蝶呤（methotrexate,MTX） 甲氫蝶呤的化學(xué)結(jié)構(gòu)與葉酸相似，對(duì)二氫葉酸還原酶具有強(qiáng)大而持久的抑制作用，它與該酶的結(jié)合力比葉酸大106倍，呈競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。藥物與酶結(jié)合后，使二氫葉酸（FH2）不能變成四氫葉酸（FH4），從而使5，10甲

18、酰四氫葉酸產(chǎn)生不足，使脫氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，DNA合成障礙。MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，故能干擾蛋白質(zhì)的合成。 腫瘤藥物治療 臨床上用于治療兒童急性白血病和絨毛膜上皮癌；鞘內(nèi)注射可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預(yù)防和緩解癥狀。 不良反應(yīng)包括如口腔炎、胃炎、腹瀉、便血；骨髓抑制最為突出，可致白細(xì)胞、血小板減少，嚴(yán)重可有全血下降；長(zhǎng)期大量用藥可致肝、腎損害；妊早期應(yīng)用可致畸胎、死胎。 為了減輕MTX的骨髓毒性，可先用大劑量MTX，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后，再肌注甲酰四氫葉酸鈣作為救援劑，以保護(hù)骨髓正常細(xì)胞。腫瘤藥物治療 （二）（二） 胸苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU）

19、 氟尿嘧啶是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物。5-FU在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸（5F-dUMP）,而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸（dUMP）甲基化轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账幔╠TMP），從而影響DNA的合成。此外，5-FU在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶核苷，以偽代謝產(chǎn)物形式摻入RNA中干擾蛋白質(zhì)的合成，故對(duì)其他各期細(xì)胞也有作用。 腫瘤藥物治療 5-FU口服吸收不規(guī)則，需采用靜脈給藥。吸收后分布于全身體液，肝和腫瘤組織中濃度較高，主要在肝代謝滅活，變?yōu)镃O2和尿素，分別由呼氣和尿排出，t1/2為1020分鐘。 對(duì)消化系統(tǒng)癌（食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌）和乳腺癌療效好，對(duì)宮頸癌、卵巢癌

20、、絨毛上皮癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤也有效。 對(duì)骨髓和消化道毒性較大，出現(xiàn)血性腹瀉應(yīng)立即停藥，可引起脫發(fā)、皮膚色素沉著，偶見(jiàn)肝、腎損害。腫瘤藥物治療 （三）（三） 嘌呤核苷酸互變抑制劑嘌呤核苷酸互變抑制劑 巰嘌呤（mercaptopurine,6-MP） 巰嘌呤是腺嘌呤6位上的-NH2被-SH取代的衍生物。在體內(nèi)先經(jīng)過(guò)酶的催化變成硫代肌苷酸（TIMP）后，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账峒傍B(niǎo)核苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，對(duì)S期細(xì)胞作用最為顯著，對(duì)G1期有延緩作用。 腫瘤細(xì)胞對(duì)6-MP可產(chǎn)生耐藥性，因耐藥細(xì)胞中6-MP不易轉(zhuǎn)變成硫代肌苷酸或產(chǎn)生后迅速降解。 6-MP起效慢，主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病的

21、維持治療，大劑量對(duì)絨毛膜上皮癌亦有較好療效。 常見(jiàn)骨髓抑制和消化道黏膜損害，少數(shù)病人可出現(xiàn)黃疸和肝功能損害。 腫瘤藥物治療 （四）（四） 核苷酸還原酶抑制劑核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲（hydroxycarbamide,HU） 羥基脲能抑制核苷酸還原酶，阻止胞苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗醢账?，從而抑制DNA的合成。對(duì)S期細(xì)胞有選擇性殺傷作用。 對(duì)治療慢性粒細(xì)胞白血病有顯著療效，對(duì)黑色素瘤有暫時(shí)緩解作用?？墒鼓[瘤細(xì)胞集中于G1期，故可用作同步化藥物，增加化療或放療的敏感性。 主要毒性為骨髓抑制，并有輕度消化道反應(yīng)。腎功能不良者慎用?？芍禄?，故孕婦忌用。 腫瘤藥物治療 （五）（五） DNA DNA多聚酶抑制劑

22、多聚酶抑制劑 阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C） 阿糖胞苷在體內(nèi)經(jīng)脫氧胞苷激酶催化成二或三磷酸胞苷，進(jìn)而抑制DNA多聚酶的活性而影響DNA合成，也可摻入DNA中干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡。與常用抗惡性腫瘤藥無(wú)交叉耐藥性。 臨床上用于治療成人急性粒細(xì)胞性白血病或單核細(xì)胞白血病。 有嚴(yán)重的骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，靜脈注射可致靜脈炎；對(duì)肝功能有一定影響。腫瘤藥物治療 （一）烷化劑（一）烷化劑 烷化劑（alkylating agents）是一類高度活潑的化合物。它們具有一個(gè)或兩個(gè)烷基，分別稱為單功能或雙功能烷化劑，所含烷基能與細(xì)胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中親核基團(tuán)起烷化作用，?？尚纬山徊媛?lián)結(jié)或引起

23、脫嘌呤，使DNA鏈斷裂，在一次復(fù)制時(shí)，又可使堿基配對(duì)錯(cuò)碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，嚴(yán)重時(shí)可致細(xì)胞死亡。屬于細(xì)胞周期非特異性藥物。 目前常用的烷化劑有以下幾種：氮芥類如氮芥、環(huán)磷酰胺等，乙烯亞胺類如噻替派，亞硝脲類如卡莫司汀，甲烷磺酸酯類如白消安。腫瘤藥物治療 氮芥（chlormethine,nitrogen mustard,HN2） 氮芥是最早用于惡性腫瘤治療的藥物，為雙氯乙胺烷化劑的代表，屬雙功能基團(tuán)烷化劑。 目前主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴溜等。由于HN2具有高效、速效的特點(diǎn)，尤其適用于縱膈壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤病人。 常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)、耳鳴、聽(tīng)力喪失、眩

24、暈、黃疸、月經(jīng)失調(diào)及男性不育等。 腫瘤藥物治療 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide,CTX） 環(huán)磷酰胺為氮芥與環(huán)磷胺基結(jié)合而成的化合物。CTX體外無(wú)活性，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化，裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解出磷酰胺氮芥而發(fā)揮作用。 CTX抗瘤譜廣，為目前廣泛應(yīng)用的烷化劑。對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤和睪丸腫瘤有一定療效。 常見(jiàn)的不良反應(yīng)有骨髓抑制、惡心、嘔吐、脫發(fā)等，特有的毒性反應(yīng)是出血性膀胱炎。腫瘤藥物治療 噻替派（tiotepa,riethylene,Thiophosphoramide,

25、TSPA） 噻替派是乙酰亞胺類烷化劑的代表，抗惡性腫瘤機(jī)制類似氮芥，抗瘤譜較廣，主要用于治療乳腺癌、卵巢癌、肝癌、惡性黑色素瘤和膀胱癌等。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制，可引起白細(xì)胞和血小板減少。局部刺激小，可作靜脈注射、肌內(nèi)注射和腔內(nèi)給藥。 腫瘤藥物治療 白消安（busulfan） 白消安屬甲烷磺酸酯類，在體內(nèi)解離后起烷化作用。小劑量即可明顯抑制粒細(xì)胞生成，可能與藥物對(duì)粒細(xì)胞膜通透性較強(qiáng)有關(guān)。對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病療效顯著，對(duì)慢性粒細(xì)胞白血病急性病變無(wú)效。 口服吸收良好，組織分布迅速，（t1/2）約為23小時(shí)，絕大部分代謝成甲烷磺酸有尿排出。 主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，骨髓抑制。久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮

26、。 腫瘤藥物治療 卡莫司汀（carmustine,BCNU） 卡莫司汀又稱氯乙亞硝脲、卡氮芥，為亞硝脲類烷化劑。除了烷化DNA外，對(duì)蛋白質(zhì)和RNA也有烷化作用。BCNU具有高度脂溶性，并能透過(guò)血腦屏障。 主要用于原發(fā)或顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腦瘤，對(duì)惡性淋巴瘤、骨髓瘤等有一定療效。 主要不良反應(yīng)有骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肺部毒性等。腫瘤藥物治療 （二）破壞（二）破壞DNADNA的鉑類配合物的鉑類配合物 順鉑（cisplatin,DDP） 順鉑又稱順氯胺鉑，為二價(jià)鉑同一個(gè)氯原子和二個(gè)氨基結(jié)合成的金屬配合物。進(jìn)入體內(nèi)后，先將所含氯解離，然后與DNA鏈上的堿基形成交叉聯(lián)結(jié)，從而破壞DNA的結(jié)構(gòu)和功能。屬細(xì)胞周期非特異

27、性藥物，具有抗瘤譜廣。 對(duì)非精原細(xì)胞性睪丸瘤最有效，對(duì)頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、淋巴肉瘤及肺癌有較好療效。 主要不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)、骨髓抑制、周圍神經(jīng)炎、耳毒性，大劑量或連續(xù)用藥可致嚴(yán)重而持久的腎毒性。 腫瘤藥物治療 卡鉑（carboplatin,CBP） 卡鉑又稱碳鉑為第二代鉑類化合物，作用機(jī)制類似順鉑，但抗惡性腫瘤活性較強(qiáng)，毒性較低。主要用于治療小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、卵巢癌及睪丸腫瘤等。主要不良反應(yīng)為骨髓抑制。腫瘤藥物治療 第三代鉑類抗癌藥物奧沙利鉑(oxaliplatin)和萘達(dá)鉑(nedaplatin)在臨床試驗(yàn)中取得了良好的反響。 一項(xiàng)國(guó)際多中心臨床III期試驗(yàn)

28、表明奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)大腸癌的總緩解率超過(guò)50%。目前，奧沙利鉑已被認(rèn)為是治療晚期大腸癌的一線藥，與TOPOI和TS抑制劑的聯(lián)合化療試驗(yàn)正在美國(guó)、歐洲、中國(guó)等地進(jìn)行中。萘達(dá)鉑的腎臟毒性較小，臨床II期試驗(yàn)表明其對(duì)肺癌、頭頸部惡性腫瘤、睪丸和女性生殖系統(tǒng)腫瘤有明顯的療效。 腫瘤藥物治療 （三）破壞（三）破壞DNADNA的抗生素的抗生素 絲裂霉素（mitomycinC,MMC） 絲裂霉素又稱自力霉素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨甲酰酯基團(tuán)，具有烷化作用。能與DNA的雙鏈交叉聯(lián)結(jié)，可抑制DNA 復(fù)制，也能使部分DNA鏈斷裂。屬細(xì)胞周期非特異性藥物。 抗瘤譜廣，用于胃癌、肺癌、乳腺癌、慢性粒

29、細(xì)胞性白血病、惡性淋巴瘤等。 不良反應(yīng)主要為明顯而持久的骨髓抑制，其次為消化道反應(yīng)，偶有心、肝、腎毒性及間質(zhì)性肺炎發(fā)生。注射局部刺激性大。 腫瘤藥物治療 （四）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 真核細(xì)胞DNA的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)有兩類關(guān)鍵酶，DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶（TOPO-）調(diào)節(jié)，這兩類酶在DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及修復(fù)中，以及在形成正確的染色體結(jié)構(gòu)、染色體分離濃縮中發(fā)揮重要作用。喜書(shū)堿類能特異性抑制活性，從而干擾DNA結(jié)構(gòu)和功能。腫瘤藥物治療 喜樹(shù)堿類 喜樹(shù)堿類（camptothecin,CPT）是從我國(guó)特有的植物喜樹(shù)中提取的一種生物堿。TOPO I 抑制劑主要為喜樹(shù)堿類化合物，近年發(fā)現(xiàn)拓

30、撲特肯（topotecan,TPT）和依林特肯（irinotecan,CPT-11）為正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的新型喜樹(shù)堿的人工合成衍生物。 腫瘤藥物治療 拓?fù)涮乜虾鸵懒痔乜吓R床上主要對(duì)卵巢癌、小細(xì)胞和非小細(xì)胞性肺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌等療效較好。其他TOPO I抑制劑還有9A-Camptothecin,Campotosar,DX-8951等。由于TOPO I 與DNA片斷的共價(jià)結(jié)合及非共價(jià)復(fù)合物的三維晶體結(jié)構(gòu)已于最近闡明，新TOPO I抑制劑的尋找又成為熱點(diǎn)，發(fā)展喜樹(shù)堿類藥物的口服制劑以提高治療指數(shù)也顯得越來(lái)越重要。腫瘤藥物治療 TOPO抑制劑種類較多，近年來(lái)臨床上療效較好的有DNA嵌入型的

31、阿霉素衍生物去甲柔紅霉素(idarubicin)、吡喃阿霉素(pirarubicin)和非DNA嵌入型的鬼臼毒素類藥物鬼臼噻吩甙(teniposid,VM-26)等。原有抑制劑的改造又發(fā)現(xiàn)了一批新的TOPO抑制劑，如蒽環(huán)類抗生素MX2，AD32，AD198，AD312，吡啶并咔唑衍生物S16020-2都進(jìn)入了臨床研究階段。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所最近從藥用植物紅根草中提取到有效成分，經(jīng)修飾后得到一個(gè)全新的抗腫瘤化合物沙爾威辛(salvicine) ，也是TOPO抑制劑，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)顯示其對(duì)肺癌、胃癌等療效明顯，現(xiàn)已完成臨床前研究工作。 腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療 放線菌素D（dactinomyci

32、n,DACT） 放線菌素又稱更生霉素，為多肽類抗惡性腫瘤抗生素。能嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥(niǎo)嘌呤和胞嘧啶（G-C）堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA特別是mRNA的合成。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，但對(duì)G1期作用較強(qiáng)，且可阻止G1期向S期的轉(zhuǎn)變。 抗瘤譜較窄，對(duì)惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、霍奇金病和惡性淋巴瘤、腎母細(xì)胞瘤、骨髓肌肉瘤及神經(jīng)母細(xì)胞溜療效較好。與放療聯(lián)合應(yīng)用，可提高腫瘤對(duì)放射線的敏感性。 常見(jiàn)有消化道反應(yīng)如惡心、嘔吐、口腔炎等，骨髓抑制先呈血小板減少、后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少，少數(shù)病人可出現(xiàn)脫發(fā)、皮炎和畸胎等。 腫瘤藥物治療 多柔比星（doxorubicin,

33、adriamycin,ADM） 多柔比星又稱阿霉素，為蒽環(huán)類抗生素，能嵌入DNA堿基對(duì)之間，并緊密結(jié)合到DNA上，阻止RNA轉(zhuǎn)錄過(guò)程，抑制RNA合成，也能阻止DNA復(fù)制。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，S期藥物對(duì)它更為敏感。 ADM抗瘤譜廣，療效高，主要用于對(duì)常用抗惡性腫瘤藥耐藥的急性淋巴細(xì)胞白血病或粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴肉瘤、乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞癌、胃癌、肝癌及膀胱癌等。 最嚴(yán)重的毒性反應(yīng)為心毒性和骨髓抑制，此外，還有消化道反應(yīng)、皮膚色素沉著及脫發(fā)等不良反應(yīng)。腫瘤藥物治療 柔紅霉素（daunorubcin,DRN） 柔紅霉素為蒽環(huán)類抗生素，抗惡性腫瘤作用與多柔比星相同，主要用于對(duì)常用抗惡性腫瘤藥耐

34、藥餓急性淋巴細(xì)胞白血病或粒細(xì)胞白血病，但緩解期短。主要毒性反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)和心毒性等。腫瘤藥物治療（一）微管蛋白活性抑制劑（一）微管蛋白活性抑制劑 長(zhǎng)春堿類 長(zhǎng)春堿（vinblastin,VLB,長(zhǎng)春花堿）及長(zhǎng)春新堿（vincristin,VCR）為夾竹桃科長(zhǎng)春花（vincarosea L.）植物所含的生物堿。長(zhǎng)春地辛（vindesine）和長(zhǎng)春瑞賓（vinorelbine,NVB）均為長(zhǎng)春堿的半合成衍生物。腫瘤藥物治療 長(zhǎng)春堿類作用機(jī)制為與微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，從而使紡錘絲不能形成，細(xì)胞有絲分裂停止于中期。對(duì)有絲分裂的抑制作用，長(zhǎng)春堿的作用較長(zhǎng)春新堿強(qiáng)。屬細(xì)胞周期非特異性藥物

35、，主要作用于M期細(xì)胞。此外此類藥還可干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對(duì)G1期細(xì)胞也有作用。 長(zhǎng)春堿主要用于治療急性白血病、惡性淋巴瘤及絨毛膜上皮癌。長(zhǎng)春新堿對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病療效好、起效快，常與潑尼松合用作誘導(dǎo)緩解藥。 長(zhǎng)春堿類毒性反應(yīng)主要包括骨髓抑制、神經(jīng)毒性、消化道反應(yīng)、脫發(fā)以及注射局部刺激等。長(zhǎng)春新堿對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)毒性較大。腫瘤藥物治療 紫杉醇類 紫杉醇（paclitaxel,taxol）是由短葉紫杉或我國(guó)紅豆杉的樹(shù)皮中提取的有效成分。紫杉特爾（taxotere,docetaxel）是Taxus baccata由植物針葉中提取巴卡?。╞accatin）并經(jīng)半合成改造而成，其基本結(jié)構(gòu)與

36、紫杉醇相似，但來(lái)源較易，水溶性較高。 腫瘤藥物治療 由于紫杉醇類獨(dú)特的作用機(jī)制和對(duì)耐藥細(xì)胞也有效，是近年來(lái)受到廣泛重視的抗惡性腫瘤新藥。紫杉醇能促進(jìn)微管聚合，同時(shí)抑制微管的解聚，從而使紡錘體失去正常功能，細(xì)胞有絲分裂停止。 對(duì)卵巢癌和乳腺癌有獨(dú)特的療效，對(duì)肺癌、食管癌、大腸癌、黑色素瘤、頭頸部癌、淋巴癌、腦癌也都有一定療效。 紫杉醇的不良反應(yīng)主要包括骨髓抑制、過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和心毒性。紫杉特爾不良反應(yīng)相對(duì)較少。腫瘤藥物治療 （二）干擾核蛋白體功能的藥物（二）干擾核蛋白體功能的藥物 三尖杉生物堿類 三尖杉酯堿（harringtonine）和三高尖杉酯堿(homoharringtonine)屬植

37、物的枝、葉和樹(shù)皮中提取的生物堿。可抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，但對(duì)mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合無(wú)抑制作用。屬細(xì)胞周期非特異性藥物，對(duì)S期細(xì)胞作用明顯。 對(duì)急性粒細(xì)胞白血病療效較好，也可用于急性單核細(xì)胞白血病及慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等的治療。 不良反應(yīng)包括骨髓抑制、消化道反應(yīng)、脫發(fā)等，偶有心毒性等。腫瘤藥物治療 （三）影響氨基酸供應(yīng)的藥物（三）影響氨基酸供應(yīng)的藥物 L-門冬酰胺酶（L-asparaginase） L-門冬酰胺是重要的氨基酸，某些腫瘤細(xì)胞不能自己合成，需從細(xì)胞外攝取。L-門冬酰胺酶可將血清門冬酰胺水解而使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，生長(zhǎng)受到抑制

38、。而正常細(xì)胞能合成門冬酰胺，受影響較少。主要用于急性淋巴細(xì)胞白血病。常見(jiàn)的不良反應(yīng)有消化道反應(yīng)等，偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)作皮試 。腫瘤藥物治療 在決定惡性腫瘤化學(xué)治療方案的一般方法中有三個(gè)原則： 聯(lián)合用藥可以提高療效，延緩耐藥性的產(chǎn)生，而且毒性增加不多。聯(lián)合用藥有先后使用的序貫療法，也有同時(shí)應(yīng)用的聯(lián)合療法。 大劑量更有效，要求采用最大耐受劑量、最小時(shí)間間隔給藥。 藥物和局部治療聯(lián)合應(yīng)用，如手術(shù)和放療。腫瘤藥物治療 另外根據(jù)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制和細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)，抗惡性腫瘤藥物應(yīng)用的一般原則如下：l 根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī)律，增長(zhǎng)緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，一般先用周期非特異性藥物，殺滅增殖期及部分G

39、0期細(xì)胞，使瘤體縮小而驅(qū)動(dòng)G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期。繼而用周期特異性藥物殺死之。l 相反，對(duì)生長(zhǎng)比率高的腫瘤如急性白血病，則先用殺滅S期或M期的周期特異性藥物，以后再用周期非特異性藥物殺滅其他各期細(xì)胞。待G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周期時(shí)，可重復(fù)上述療程。l 此外，瘤細(xì)胞群中的細(xì)胞往往處于不同時(shí)期，若將作用于不同時(shí)期的藥物聯(lián)合應(yīng)用，還可收到各藥分別打擊各期細(xì)胞的效果。腫瘤藥物治療 從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮，不同作用機(jī)制的抗腫瘤藥物合用可能增加療效，如甲氨蝶呤和巰嘌呤的合用。 從藥物的毒性考慮，多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓，而潑尼松、長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素的骨髓抑制作用較少，可合用以降低毒性并提高療效。 從抗腫瘤

40、譜考慮，胃腸道腺癌宜用氟尿嘧啶、塞替派、環(huán)磷酰胺、絲裂霉素等。鱗癌可用博來(lái)霉素、甲氨蝶呤等。肉瘤可用環(huán)磷酰胺、順鉑、多柔比星等。腫瘤藥物治療 腫瘤化療主要存在兩大障礙： 其一，抗惡性腫瘤藥物的毒性反應(yīng)?，F(xiàn)今臨床使用的傳統(tǒng)細(xì)胞毒類抗惡性腫瘤藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性不強(qiáng)，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常的組織細(xì)胞也有不同程度的損傷。毒性反應(yīng)成為化療時(shí)藥物用量受限的關(guān)鍵因素。 其二，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。化療過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞對(duì)抗惡性腫瘤藥物產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象即耐藥性，是腫瘤化療失敗的重要原因，亦是腫瘤化療急需解決的難題。腫瘤藥物治療 目前，化療藥物的應(yīng)用使惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量得到了明顯提高，延緩或減少了死亡，

41、但仍存在著對(duì)腫瘤選擇性差、免疫抑制及不良反應(yīng)多而嚴(yán)重、可產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。近年來(lái)，在分子生物學(xué)、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、免疫學(xué)的理論指導(dǎo)下以及采用聯(lián)合用藥的方法，惡性腫瘤化學(xué)治療的療效取得了顯著的提高，并明顯減少了不良反應(yīng)及耐藥性的發(fā)生。腫瘤藥物治療 在相當(dāng)一段時(shí)期內(nèi)，傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物仍將是腫瘤藥物治療的主體。細(xì)胞毒性藥物的主要缺陷是對(duì)實(shí)體瘤療效差，不良反應(yīng)大，易產(chǎn)生耐藥性。因此，細(xì)胞毒性藥物的發(fā)展戰(zhàn)略是： 1.針對(duì)實(shí)體瘤，改進(jìn)篩選方法，提高篩選效率； 2.重視從天然產(chǎn)物(植物、海洋生物等)中尋找新的化學(xué)結(jié)構(gòu)； 3.針對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)如拓?fù)洚悩?gòu)酶(TOPO)、微管系統(tǒng)(microtubule system)、胸

42、腺嘧啶脫氧核苷酸合成酶(TS)、DNA聚合酶(DNA polymerase)、DNA引物酶(DNA primase)等，提高選擇性； 4.克服耐藥性。 腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療 腫瘤細(xì)胞最顯著的生物學(xué)特性是無(wú)限制增殖和不良分化。腫瘤細(xì)胞面臨三種主要的歸宿：分裂、分化和死亡。傳統(tǒng)的化療藥物著眼于抑制細(xì)胞的分裂并殺死腫瘤細(xì)胞。 誘導(dǎo)分化是指惡性腫瘤在體內(nèi)外分化誘導(dǎo)劑存在下，重新分化向正常方向逆轉(zhuǎn)的現(xiàn)象。其基本特點(diǎn)在于可不殺傷腫瘤細(xì)胞，而是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化為正?；蚪咏谡５募?xì)胞。腫瘤藥物治療 1960 年P(guān)ierce等最早發(fā)現(xiàn)小鼠睪丸畸胎瘤細(xì)胞可自發(fā)地分化成良性或正常細(xì)胞。 Collins 等（1

43、978）及Huberman 等（1979）相繼發(fā)現(xiàn)，人早幼粒白血病細(xì)胞可被二甲基亞砜及促癌劑（佛波酯,TPA）誘導(dǎo)分化。 之后，有研究者將小鼠睪丸畸胎瘤細(xì)胞注入小鼠胚囊培養(yǎng)后再植入假孕的雌鼠子宮內(nèi)，結(jié)果生出完全正常的小鼠。腫瘤藥物治療 隨著對(duì)干細(xì)胞研究的不斷深入，在腫瘤研究領(lǐng)域，亦加深了對(duì)腫瘤起源與發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)，人們發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間存在著很多相似之處，它們都具有自我更新能力和不定分化潛能；相似的細(xì)胞表面標(biāo)志；以及一些相同的細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)通路。于是人們提出腫瘤起源于干細(xì)胞的假說(shuō)，認(rèn)為腫瘤細(xì)胞有可能是在干細(xì)胞的基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)化而成。 干細(xì)胞(Stem Cell)是人體內(nèi)最原始的細(xì)胞，具有多種分化

44、潛能，自我更新和高度增殖的能力。腫瘤藥物治療 由于腫瘤細(xì)胞與干細(xì)胞之間存在著許多相似性，近年提出了腫瘤干細(xì)胞學(xué)說(shuō)。該學(xué)說(shuō)認(rèn)為腫瘤組織中存在極少量腫瘤細(xì)胞，在腫瘤中充當(dāng)干細(xì)胞角色，具有無(wú)限的自我更新能力，能夠產(chǎn)生與上一代完全相同的子代細(xì)胞；并有多種分化潛能和高度增殖能力，產(chǎn)生不同表型的腫瘤細(xì)胞，使腫瘤在體內(nèi)不斷擴(kuò)大，或形成新的腫瘤。腫瘤藥物治療 腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及其存在的證據(jù)腫瘤干細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)及其存在的證據(jù) 上世紀(jì)六七十年代就已發(fā)現(xiàn)來(lái)自小鼠腹水的不同種骨髓瘤細(xì)胞，在體外克隆形成實(shí)驗(yàn)中能夠形成克隆的癌細(xì)胞只是很少一部分，僅占1/10000- 1/100，而且與在體內(nèi)利用脾臟培養(yǎng)的克隆形成率一致。在白

45、血病細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)中，也僅有1-4%的細(xì)胞能在脾臟內(nèi)形成克隆。Hamburger等發(fā)現(xiàn)在人肺癌、卵巢癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的體外培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)中，也只有1/1000-1/5000的腫瘤細(xì)胞能在軟瓊脂上形成克隆。這些腫瘤細(xì)胞克隆的差異反映了正常干細(xì)胞克隆形成的差異，而這些已克隆的腫瘤細(xì)胞就被認(rèn)為是腫瘤干細(xì)胞或腫瘤起始細(xì)胞（tumor-initiating cell,T-IC）。腫瘤藥物治療 現(xiàn)有治療腫瘤的方法主要是依靠盡可能的殺死所有的腫瘤細(xì)胞，來(lái)減少腫瘤細(xì)胞的體積和數(shù)量。由于多數(shù)細(xì)胞及癌腫的增殖潛能是有限的，而藥物縮小腫瘤的能力主要反映了殺滅這些增殖細(xì)胞的能力，而實(shí)際上大部分腫瘤經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后又會(huì)復(fù)發(fā)。根據(jù)

46、現(xiàn)在的腫瘤干細(xì)胞理論，這種治療方法并沒(méi)有將腫瘤干細(xì)胞完全殺死，即使只有很少的一部分腫瘤干細(xì)胞存活下來(lái)，也仍具有無(wú)限增殖能力，能繼續(xù)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。腫瘤藥物治療 WRONG TARGET. Traditional cancer therapies (top) kill rapidly dividing tumor cells (red) but may spare stem cells (blue) that can give rise to a new tumor. In theory, killing cancer stem cells (bottom) should halt a tumo

47、rs growth and perhaps even lead to its disappearance.E. Roell 腫瘤藥物治療 而且腫瘤的復(fù)發(fā)、侵襲轉(zhuǎn)移、耐藥、抗輻射等惡性表型特征都與腫瘤干細(xì)胞都有關(guān)系，因此腫瘤治療的關(guān)鍵應(yīng)是針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的治療，以腫瘤干細(xì)胞為治療靶點(diǎn)，這對(duì)傳統(tǒng)的治療方式提出了巨大的挑戰(zhàn)。研究腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)改變以及異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的組成（信號(hào)分子的表達(dá)以及組成異常）是腫瘤干細(xì)胞靶向治療的基礎(chǔ)，也是治療的靶向特異性所在。腫瘤藥物治療 現(xiàn)階段分化誘導(dǎo)劑主要有維A酸類、細(xì)胞因子、抗腫瘤化療藥物，以及其他一些分化誘導(dǎo)劑如甲基甲酰胺（HMBA）、丁酸鈉、苯丁酸、

48、銀毛酸、乳香酸等。其中研究最深入、臨床療效最確定的分化誘導(dǎo)劑為維A酸類，包括全反式視黃酸(all-transretinoic acid,ATRA)、13-順式維A酸（13-cis retinoic acid,13-CRA）和9-順十維A酸（9-CRA）.該類化合物能夠激活相應(yīng)的維A酸核受體（RAR）蛋白，核受體蛋白被激活后構(gòu)象發(fā)生改變，具有與基因調(diào)控區(qū)域上的特定DNA序列-維A酸應(yīng)答原件（retinoic acid response elements,RARE）特異結(jié)合的能力，從而調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄活性，產(chǎn)生調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和細(xì)胞凋亡的生物學(xué)效應(yīng)。腫瘤藥物治療 1、維甲酸 維甲酸又稱視黃酸（

49、 retinoic acid，RA），是維生素A（視黃醇）的衍生物。維生素在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)變產(chǎn)生全反式維甲酸（ All-trans-retinoic acid,atRA ）、13-順維甲酸（ 13cRA和9順維甲酸（9cRA）等幾種異構(gòu)體，它們可與細(xì)胞內(nèi)維甲酸受體（RAR）和維甲酸類X 受體（RXR）結(jié)合，這些受體被激活后與靶基因6RP 中的維甲酸應(yīng)答元件（ RARE)結(jié)合，以時(shí)間、劑量依賴的方式調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常分化。腫瘤藥物治療 維甲酸最早作為誘導(dǎo)劑用于血液系統(tǒng)腫瘤的治療，目前用維甲酸治療急性早幼粒細(xì)胞白血病已成為誘導(dǎo)分化療法的典范。腫瘤藥物治療 2、砷劑 砷劑用于腫瘤的治療

50、早在本草綱目中即有記載，但因其長(zhǎng)期被列為劇毒劑而影響其使用。近年來(lái)，對(duì)砷劑的研究又有了新的發(fā)展。目前認(rèn)為砷劑（AS3O2和AS3O4等）有促進(jìn)細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和抑制細(xì)胞增殖的作用。臨床上使用砷劑治療早幼粒細(xì)胞白血病已取得了巨大成功。腫瘤藥物治療 3、環(huán)腺苷酸衍生物 許多學(xué)者公認(rèn)CAMP能抑制細(xì)胞的惡性增殖，在形態(tài)或生化上重新出現(xiàn)分化特征。因此CAMP 及其衍生物和CAMP的降解阻滯劑成為一類重要的分化誘導(dǎo)劑。位點(diǎn)選擇性CAMP類似物8氯環(huán)腺苷酸（8-CL-CAMP）在微摩爾（umol/L）濃度就能有效地抑制多種癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并有促分化和逆轉(zhuǎn)惡性表型作用。CAMP主要通過(guò)活化CAMP依賴性

51、蛋白激酶而發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，型蛋白激酶的減少和/或型蛋白激酶表達(dá)升高可抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞分化。8-CL-CAMP 能選擇性地與型蛋白激酶特異性結(jié)合，從而提高型蛋白激酶的表達(dá)，減少型蛋白激酶的表達(dá)，以抑制細(xì)胞增生和促進(jìn)細(xì)胞分化。腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療 血管生成是指在已形成血管的基礎(chǔ)上形成新的血管的過(guò)程，是腫瘤維持生長(zhǎng)和發(fā)生轉(zhuǎn)移的必要前提。在腫瘤生長(zhǎng)的早期，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)擴(kuò)散作用從細(xì)胞間隙或的氧氣和營(yíng)養(yǎng)；當(dāng)腫瘤增大到1-2cm3時(shí)，擴(kuò)散作用已經(jīng)不能提供足夠的氧氣和營(yíng)養(yǎng)來(lái)滿足其繼續(xù)增長(zhǎng)和分裂的需要，腫瘤內(nèi)部形成的缺氧狀態(tài)，作為一種信號(hào)啟動(dòng)了腫瘤細(xì)胞內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生

52、長(zhǎng)因子（bFGF)等血管生成正調(diào)控因子的表達(dá)。抑制腫瘤血管生成，就可切斷腫瘤生長(zhǎng)所需營(yíng)養(yǎng)和氧氣，切斷腫瘤轉(zhuǎn)移的重要通路，是腫瘤細(xì)胞處于靜止期，在聯(lián)合其他手段徹底治愈腫瘤。腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療 原發(fā)腫瘤增殖腫瘤血管新生消化基底膜腫瘤細(xì)胞穿入血管或淋巴管，形成瘤栓并轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)端器官穿出血管并形成微小轉(zhuǎn)移灶腫瘤血管新生轉(zhuǎn)移灶增殖腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療 腫瘤新生血管生成抑制劑大致可以分為五類： 1.抑制基底膜降解，如金屬蛋白酶抑制劑batimastatBB-94； 2.直接抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，如 、TNF-470； 3.抑制血管生長(zhǎng)因子活化，如VEGF單抗； 4.

53、抑制內(nèi)皮細(xì)胞特異性整合素/生存信號(hào)，如整合素3單抗（vitaxin）以上四類是特異性地抑制腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞； 5.非特異性抑制劑，即對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有抑制作用，如碳氧氨咪唑（carboxyaminoimidazole,CAI）IL-12和IFN-2等。腫瘤藥物治療 哈佛大學(xué)Folkman教授在二十世紀(jì)90年代初期建立了幾種癌癥轉(zhuǎn)移的動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)癌癥原發(fā)灶的存在和轉(zhuǎn)移灶的發(fā)展有密切的關(guān)系，當(dāng)原發(fā)灶被切除后，轉(zhuǎn)移灶反而迅速生長(zhǎng)，動(dòng)物壽命較短；但如果原發(fā)灶保留，盡管轉(zhuǎn)移灶存在，轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)卻較緩慢，動(dòng)物壽命較長(zhǎng)。其實(shí)這種現(xiàn)象在人體的癌癥中也偶然會(huì)出現(xiàn)。少數(shù)病人在接受手術(shù)治療切除原發(fā)灶后，不久

54、就出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的迅速生長(zhǎng)，以往人們認(rèn)為是手術(shù)過(guò)程促進(jìn)了癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。腫瘤藥物治療 但Folkman教授則認(rèn)為這可能是由于原發(fā)灶分泌某種物質(zhì)抑制了轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。經(jīng)過(guò)幾年的研究，1997年OReilly和Folkman等在培養(yǎng)鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤（EOMA）細(xì)胞過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)一種新蛋白質(zhì)對(duì)體外內(nèi)皮細(xì)胞具有明顯的抑制增殖活性，即內(nèi)抑素（Endostatin）。其分子量為20Kda，序列分析顯示其為膠原蛋白18C末端片段，一級(jí)結(jié)構(gòu)有184個(gè)氨基酸，其中酸性氨基酸16個(gè)，堿性氨基酸29個(gè)，疏水性氨基酸占42%。重組人Endostatin與鼠Endostatin具有83.33%的同源性，分子量為18Kda。腫瘤藥物

55、治療 Endostatin的生物學(xué)作用如下： （1）抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)較小劑量的Endostatin即可特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖活性。這可能是內(nèi)皮細(xì)胞中存在特異性的Endostatin受體或Endostatin與血管生成因子之間競(jìng)爭(zhēng)受體所致。 （2）抑制在體血管生成 Endostatin對(duì)在體血管的作用表現(xiàn)為抑制其生成，而對(duì)靜止的血管組織的正常功能無(wú)作用。 （3）抑制動(dòng)物移植瘤 Endostatin對(duì)多種動(dòng)物移植腫瘤有抑制作用，其機(jī)制在于其特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，抑制新生血管生成，實(shí)體瘤無(wú)法獲得充足的營(yíng)養(yǎng)而進(jìn)入特殊的休眼狀態(tài)。腫瘤藥物治療 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),給予重組內(nèi)抑素可顯著抑制多種類型

56、腫瘤的生長(zhǎng)及其轉(zhuǎn)移。OReilly等對(duì)荷瘤小鼠皮下注射重組鼠內(nèi)抑素,原發(fā)性lewis肺癌的生長(zhǎng)明顯受到抑制,而且隨著內(nèi)抑素劑量遞增,其抑瘤效果愈強(qiáng)5。內(nèi)抑素劑量為每天2.5mg/kg時(shí),腫瘤生長(zhǎng)抑制率為53%;劑量為每天10mg/kg時(shí),抑制率為97%;當(dāng)每天劑量為2omg/kg,抑制率已超過(guò)99%。腫瘤藥物治療lMMP系統(tǒng)抑制劑lVEGF抑制劑 （如：Avastin)l抗3 integrin抗體 lendostatin ，angiostatin等lTNP470l其他 腫瘤藥物治療表表1 1 部分進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗腫瘤血管生成藥物部分進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗腫瘤血管生成藥物類別及藥名 發(fā)展商 臨床試驗(yàn)期

57、 作用機(jī)制一、抑制基質(zhì)降解一、抑制基質(zhì)降解MarimastatBritish Biotech III 合成的MMP抑制劑AG3340 Agouron II 同上COL-3 Collagenex I/II 同上Bay 12-9566 Bayer III 同上BMS-275291Bristol-Myers Squibb II/III 同上NeovastatAeterna III 天然的MMP抑制劑二、直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞二、直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞TNP-470 TAP II/III，III抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖Squalamine Magainin I，II 角鯊肝提取物，抑制 Pharmaceuticals

58、 Na+-H+交換AE-941 NCI III 鯊魚(yú)軟骨提取物Angiostatin NCI I 抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移EndostatinEntreMed I 同上腫瘤藥物治療類別及藥名類別及藥名 發(fā)展商發(fā)展商 臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)期 作用機(jī)制作用機(jī)制-三、抑三、抑 制制 促促 血血 管管 生生 成成 因因 子子 活活 性性SU5416 Sugen I ，I/II，II，III VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑SU6668 Sugen I 同上干擾素- 商品 II/III抑制bFGF和VEGF產(chǎn)生反應(yīng)停 商品 I/II，II，III 同上Angiozyme Ribozyme Phar II 抑制V

59、EGF受體表達(dá)抗VEGF抗體NCI; GenentechI，II抑制VEGF與受體結(jié)合四、抑四、抑 制制 整整 合合 蛋蛋 白白 識(shí)識(shí) 別別Vitaxin Ixsys II/III整合蛋白抗體EMD121974Merck KCgaA I，I/II 抑制內(nèi)皮細(xì)胞與胞外基質(zhì)結(jié)合識(shí)別五、其五、其 他他 非非 特特 異異 性性 抑抑 制制 劑劑CAI NCI I，II，III 抑制鈣信號(hào)白介素-12 Genetics Institute I/II 上調(diào)干擾素- 和IP-10Suramin Park-Davis II/III, III 非特異性，多靶點(diǎn)IM862 Cytran I，II，III 未知腫瘤

60、藥物治療腫瘤藥物治療腫瘤藥物治療 細(xì)胞的活性受外部信號(hào)控制，外部信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)部引起細(xì)胞內(nèi)的一系列反應(yīng)，這一過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括多種細(xì)胞內(nèi)途徑，最經(jīng)典的為絲裂原活化的蛋白激酶(MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，在腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用的一些生長(zhǎng)因子及其受體都是通過(guò)MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路起作用的。細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，導(dǎo)致惡性腫瘤快速增殖、無(wú)限生長(zhǎng)。腫瘤藥物治療 腫瘤細(xì)胞形成及增殖過(guò)程中涉及到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的異常，包括信號(hào)蛋白的突變與配基受體結(jié)合異常及有關(guān)酶功能的變化?？剐盘?hào)藥物企圖干擾癌變的分子演變過(guò)程，從理論上講應(yīng)較作用于癌變后的繼發(fā)事件的抗癌藥物更具選擇性和更有效。腫瘤藥物治療 細(xì)胞信號(hào)