抗結(jié)核藥物研究管理論文_0

1、抗結(jié)核藥物研究管理論文 關(guān)鍵詞：結(jié)核??；化學(xué)治療；藥物 抗結(jié)核藥物是結(jié)核病化學(xué)治療（簡稱化療）的基礎(chǔ)，而結(jié)核病的化學(xué)治療是人類控制結(jié)核病的主要手段。結(jié)核病化療的出現(xiàn)使結(jié)核病的控制有了劃時代的改變，全球結(jié)核病疫情由此得以迅速下降。最早出現(xiàn)的有效抗結(jié)核藥物當(dāng)數(shù)鏈霉素（SM）。它發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)40年代，當(dāng)時單用SM治療肺結(jié)核23個月后就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，并可暫獲痰菌陰轉(zhuǎn)。對氨水楊酸（PAS）被應(yīng)用于臨床后發(fā)現(xiàn)，SM加PAS的治療效果優(yōu)于單一用藥，而且可以防止結(jié)核分支桿菌產(chǎn)生耐藥性1。發(fā)明異煙肼（INH）后，有人單用INH和聯(lián)用INH+PAS或SM進(jìn)行對比治療試驗(yàn)，再一次證明了聯(lián)合用藥的

2、優(yōu)勢2。于是在此基礎(chǔ)上產(chǎn)生了著名的結(jié)核病“標(biāo)準(zhǔn)”化療方案，即SM+INH+PAS，療程18個月2年，并可根據(jù)藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗稱“老三化”3。70年代隨著利福平（RFP）在臨床上的應(yīng)用以及對吡嗪酰胺（PZA）的重新認(rèn)識，在經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)后，短程化療成為結(jié)核病治療的最大熱點(diǎn)，并取得了令人矚目的成就4，5。當(dāng)人類邁入2000年的今天，抗結(jié)核藥物的研究已經(jīng)獲得了更進(jìn)一步的發(fā)展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹諾酮這兩大類藥物，尤以后者更為突出。 一、利福霉素類 在結(jié)核病的化療史上，利福霉素類藥物的研究一直十分活躍。隨著RFP的發(fā)現(xiàn)，世界各國出

3、現(xiàn)了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產(chǎn)生了數(shù)個具有抗結(jié)核活性的利福霉素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素類藥物中最經(jīng)典的抗結(jié)核藥物。 1.利福布?。╮ifabutin，RFB，RBU）：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的（ RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP7，可能與其血漿濃度低有關(guān)。有研究結(jié)果表明，RBU口服劑量300mg4h后的峰值濃度僅為0.49g/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結(jié)合率均低有關(guān)，前者只有12%20%，后者僅為RFP的25%。 臨床上已將RBU試用于不同類型的結(jié)核病人。香

4、港胸腔協(xié)會的研究結(jié)果表明，在治療同時耐INH、SM和RFP的結(jié)核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等8。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復(fù)合群有明顯的作用。 2.苯并惡嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并惡嗪利福霉素-1648屬于3-羥-5-4-烷基哌嗪，為苯并惡嗪利福霉素5種衍化物之一。本品比RFP的MIC強(qiáng)1632倍。小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病治療結(jié)果顯示：單劑KRM-16483mg/kg的療效明顯優(yōu)于RFP10mg/kg，與HE聯(lián)用亦比RFP+HE療效佳。KRM-1648和其它利福霉素類的交叉耐藥也必然是一問題，但綱谷良一9認(rèn)為：由于KRM-1648比RFP有更強(qiáng)的殺菌作用，即使結(jié)核分

5、支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發(fā)揮一定的殺菌作用。 最近芝加哥的一份動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結(jié)核病（MDR-TB）無效10。 3.利福噴丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名環(huán)戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先報道，我國緊跟其后于1977年就已著手研制，并在1984年應(yīng)用于臨床。該藥為RFP的環(huán)戊衍生物，據(jù)Arioli等11報告，其試管中的抗菌活力比RFP高210倍。本品口服后，胃腸道吸收良好，并迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服

6、后4h即達(dá)血濃度高峰。RPT的蛋白結(jié)合率可達(dá)98%99%，因此組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長45倍，是一種高效、長效抗結(jié)核藥物。 我國使用該藥替代RFP對初、復(fù)治肺結(jié)核進(jìn)行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT500600mg，療程結(jié)束時痰菌陰轉(zhuǎn)率、病變有效率和空洞關(guān)閉率與每日服用RFP組相比，療效一致，未見有嚴(yán)重的藥物毒副反應(yīng)。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠(yuǎn)期療效12。由于RPT可以每周只給藥12次，全療程總藥量減少，便于督導(dǎo)，也易為病家所接受。 二、氟喹諾酮類（FQ） 第三代氟喹諾酮類藥物中有不少具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分支桿菌活性，對非結(jié)核分支桿菌（鳥胞分支桿菌復(fù)合群除

7、外）亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由于結(jié)核分支桿菌對氟喹諾酮產(chǎn)生自發(fā)突變率很低，為1/106107，與其他抗結(jié)核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結(jié)核病的主要選用對象。 氟喹諾酮類藥物的主要優(yōu)點(diǎn)是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合于長程給藥。這類化合物抗菌機(jī)制獨(dú)特，通過抑制結(jié)核分支桿菌旋轉(zhuǎn)酶而使其DNA復(fù)制受阻，導(dǎo)致DNA降解及細(xì)菌死亡。氟喹諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結(jié)核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結(jié)核

8、的強(qiáng)大治療作用。 1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX對結(jié)核分支桿菌的MIC約0.52g/ml，最低殺菌濃度（MBC）為12g/ml，在下呼吸道的組織濃度遠(yuǎn)高于血清濃度。OFLX有在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚積的趨勢，在巨噬細(xì)胞中具有與細(xì)胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細(xì)胞中產(chǎn)生協(xié)同作用。OFLX與其他抗結(jié)核藥之間既無協(xié)同作用也無拮抗作用，可能為相加作用13。 OFLX的臨床應(yīng)用已有若干報道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結(jié)核作用，但不論對鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核或人結(jié)核病治療均有肯定療效。現(xiàn)在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥一起，常規(guī)用于少數(shù)耐多藥的慢性肺結(jié)核病人8。 我院采用含有OFLX的化療

9、方案治療耐多藥肺結(jié)核，獲得了痰菌培養(yǎng)2個月陰轉(zhuǎn)率50%、3個月62%以及6個月75%的可觀效果。廠家推薦的用于治療嚴(yán)重呼吸道感染的劑量為400mg2次/日。有人對22例單用OFLX300mg/d或800mg/d治療，持續(xù)9個月到1年，所有病人耐受良好，并顯示較大的劑量效果較好6。多次用藥后，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利于肺結(jié)核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800mg/d，我院選擇的經(jīng)驗(yàn)劑量為300mg2次/日。 2.環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP對結(jié)核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人認(rèn)為該藥在試管

10、內(nèi)和RFP一起應(yīng)用有拮抗作用，所以臨床應(yīng)用的報道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有5070，體內(nèi)抗結(jié)核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐藥結(jié)核病。 3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年開發(fā)的LVFX為OFLX的光學(xué)活性L型異構(gòu)體，抗菌活性要比D型異構(gòu)體大8128倍。在7H11培養(yǎng)基中，LVFX抗結(jié)核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78g/ml。在7H12培養(yǎng)基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.251g/ml（MBC1g/ml，），比OFLX強(qiáng)1倍。與OFLX一樣，LVFX亦好聚集于巨噬細(xì)胞內(nèi)，其MIC為

11、0.5g/ml（MBC是2g/ml），抗結(jié)核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產(chǎn)生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉(zhuǎn)酶的活性不同有關(guān)14。 LVFX口服吸收迅速，服藥后1h血藥濃度達(dá)3.27g/ml，達(dá)峰時間（1.050.17）h。服用LVFX4h后痰中藥物濃度平均4.44g/ml，高于同期平均血液藥物濃度1.89g/ml，證明本品在體內(nèi)吸收后滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應(yīng)發(fā)生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優(yōu)良的藥物動力學(xué)和較高的安全性以及與其他抗結(jié)核藥間的協(xié)同作用15，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。 4.司氟沙星(

12、sparfloxacin，AT-4140，SPFX)與洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是現(xiàn)行氟喹諾酮類中抗結(jié)核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25g/ml，MBC0.5g/ml，較OFLX和CIP強(qiáng)24倍，亦優(yōu)于LVFX。采用SPFX50mg/kg(僅相當(dāng)于OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結(jié)核病，臨床上為達(dá)到最佳治療結(jié)核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透有限，單次口服200mg后腦脊液中的藥物濃度分別低于0.1或0.4mg/L。 LMLX對結(jié)核分支桿菌亦具有活性，但弱于對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用于抗結(jié)核的劑量為400mg2次/

13、日，如治療超過一個月的患者可改為400mg1次/日。Primak等對43例初治肺結(jié)核用本藥或RFP聯(lián)用其它抗結(jié)核藥進(jìn)行療效對比，3個月的痰菌陰轉(zhuǎn)率不遜于RFP組。 SPFX與LMLX和氟羅沙星（fleroxacin）一樣，因光毒性，使其在臨床上的應(yīng)用受到一定限制。 5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基側(cè)鏈可增加抗菌活性，屬第三代喹諾酮藥物。對結(jié)核分支桿菌的MIC為0.25mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相當(dāng)；體內(nèi)如在鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高16。MXFX對治

14、療結(jié)核具有一定的開發(fā)潛力。 盡管上述氟喹諾酮類藥物具有較好的抗結(jié)核作用，但無論如何也不能和RFP相提并論17。由于氟喹諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發(fā)育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用于這二類人群。 三、吡嗪酰胺 PZA是一種傳統(tǒng)的抗結(jié)核藥物，后來對它的殺菌作用又有了新的認(rèn)識。根據(jù)Mitchison18的新推論，雖治療開始時病灶內(nèi)大多數(shù)細(xì)菌存在于細(xì)胞外，但當(dāng)其中某些菌引起炎癥反應(yīng)使pH下降，部分細(xì)菌生長受抑制，此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必需的，可以達(dá)到很高、幾乎無復(fù)發(fā)的治愈率。目前國外正在研制新的吡嗪酸類衍化物20。 四、氨基糖苷

15、類 1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不適合于長期抗結(jié)核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對結(jié)核分支桿菌是一種高效殺菌藥，對大多數(shù)結(jié)核分支桿菌的MIC約為48g/ml。肌注7.5mg/kg（相當(dāng)于0.375g/50kg），1h后平均血的峰濃度（Cmax）為21g/ml。美國胸科學(xué)會（ATS）介紹的肌注和靜脈滴注的劑量均為15mg/kg6，并將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。 盡管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在條件許可的情況下，應(yīng)監(jiān)測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測定一次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度（靜脈注射30min后，肌肉

16、注射60min后）為3545g/ml，可據(jù)此進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。如果患者年齡在60歲或以上時，需慎用，因?yàn)锳MK對年老患者的腎臟和第八對聽神經(jīng)的毒性較大。 2.巴龍霉素（paromomycin）：巴龍霉素是從鏈霉菌（streptomycesrimosus）的培養(yǎng)液中獲得的一種氨基糖苷類藥物，有研究認(rèn)為它具有抗結(jié)核作用19。Bates20則將其作為一種新的抗結(jié)核藥物，并用于MDR-TB。 五、多肽類，結(jié)核放線菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM） 結(jié)核放線菌素-N的抗結(jié)核作用相當(dāng)于卡那霉素的1/2，它的優(yōu)點(diǎn)是對腎臟和聽力損害比紫霉素和卡那霉素低。鑒于

17、此藥對耐SM或KM菌株有效，可用于復(fù)治方案。常用劑量為1g/d，肌肉注射，療程不超過3個月。上海市肺科醫(yī)院臨床應(yīng)用的結(jié)果表明，密切觀察下肌肉注射結(jié)核放線菌素-N1g/d14個月，未觀察到明顯的藥物副反應(yīng)。 六、氨硫脲衍生物 較引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC為0.6g/ml，優(yōu)于TB1。國內(nèi)單菊生等報告的15種氨硫脲衍生物有4種具體外抗結(jié)核分支桿菌作用，MIC范圍在0.7812.5g/ml之間，其中以乙烯基甲基甲酮縮TB1對小鼠實(shí)驗(yàn)性結(jié)核病的療效為著。 七、吩嗪類 這是一類用于麻風(fēng)病的藥物，近年來也開始試用于耐藥結(jié)核病，其中對氯法齊明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，

18、B663)的研究最多21。CFM是一種吩嗪染料，通過與分支桿菌的DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抑制分支桿菌生長的效果，對結(jié)核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.10.33g/ml。一般起始劑量為200300mg/d，當(dāng)組織飽和（皮膚染色）時減為100mg/d。它的另外一個重要作用是與干擾素合用，可以恢復(fù)由結(jié)核分支桿菌25片段引起的細(xì)胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細(xì)胞的激發(fā)劑，屬于免疫治療的一部分，已經(jīng)超出了單純化療的范疇22。CFM可引起嚴(yán)重威脅生命的腹痛和器官損害，應(yīng)予以高度重視23。 有人報道，在11個吩嗪類似物中有5個體外抗結(jié)核分支桿菌活性等于或優(yōu)于CFM（MIC901.0g/ml），

19、其中以B4157最強(qiáng)（MIC90為0.12g/ml），但仍在進(jìn)一步研究之中21。 八、內(nèi)酰胺酶抗生素和內(nèi)酰胺酶抑制劑 結(jié)核分支桿菌也產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶，但內(nèi)酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時并不能抑制結(jié)核分支桿菌的生長，而是通過抑制內(nèi)酰胺，使內(nèi)酰胺酶類抗生素免遭破壞24。當(dāng)內(nèi)酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青霉素聯(lián)合使用時，能大大增強(qiáng)這類青霉素的抗結(jié)核分支桿菌作用。其中的最佳聯(lián)用當(dāng)數(shù)氨芐西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復(fù)合劑25。一項(xiàng)27株結(jié)核分支桿菌的試管實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，阿莫西林單用時的MIC32mg/L，而與克拉維酸聯(lián)用時MIC下降至411mg/L，效果增加了27倍。這類代表性的復(fù)合劑有阿莫西

20、林-克拉維酸（奧格孟汀，augmentin），氨芐西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸（特美汀，timentin）26。值得注意的是，氨芐西林加丙磺舒遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于氨芐西林與克拉維酸聯(lián)用時對結(jié)核分支桿菌的MIC90。如單用氨芐西林口服3.5g后的血清峰值為1822mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至2535mg/L。 由于內(nèi)酰胺酶類抗生素很難穿透哺乳動物的細(xì)胞膜而進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，有可能限制這類藥物抗結(jié)核治療的效果27。目前，這類藥物的抗結(jié)核研究還限于實(shí)驗(yàn)階段。 九、新大環(huán)內(nèi)酯類 本類抗結(jié)核分支桿菌作用最強(qiáng)的是羅紅霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），與INH或RFP合用時有協(xié)同作用。

21、其它還有甲紅霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齊霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非結(jié)核分支桿菌病的治療28。 十、硝基咪唑類 近年來的研究認(rèn)為，5-硝基咪唑衍生物作為新的抗結(jié)核藥物具有相當(dāng)好的開發(fā)前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結(jié)核分支桿菌活性優(yōu)于SM，可與INH和RFP相比擬，對結(jié)核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.10.3g/ml。實(shí)驗(yàn)動物中該藥對感染結(jié)核分支桿菌小鼠的半數(shù)有效量(ED50)為7.7mg/kg，而INH和RFP的半數(shù)有效量分別為3.04(1.674.7)和4.81（3.56.69

22、）mg/kg。其療效與劑量顯著相關(guān)，20、40、80mg/kg的生存時間分別為（30.91.9）d、（43.54.24）d和（61.33.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗結(jié)核研究尚未應(yīng)用于臨床。 十一、吩噻嗪類 吩噻嗪類中的氯丙嗪在早期的文獻(xiàn)中報告能改善臨床結(jié)核病，其濃度為0.233.6g/ml時能抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌，并增強(qiáng)SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細(xì)胞內(nèi)結(jié)核分支桿菌的作用，該類藥物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有與之相類似的效果。 十二、復(fù)合制劑 抗結(jié)核藥物復(fù)合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復(fù)合制劑有殺菌劑與抑

23、菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，一般是兩藥復(fù)合，也有三藥復(fù)合的情況。部分復(fù)合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應(yīng)，目的是提高病人的依從性；另一部分則不僅提高了依從性，也起到了增進(jìn)藥物療效的作用。 在眾多復(fù)合劑中，力排肺疾（Dipasic）是最為成功的一個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學(xué)結(jié)合。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發(fā)生率低。近年來，國內(nèi)已開始自行生產(chǎn)這類制劑，如結(jié)核清、百生肼、力康結(jié)核片和力克肺疾等。 力排肺疾的臨床應(yīng)用有兩大趨勢，一是用于耐藥結(jié)核病，二是用于輕型兒童結(jié)核病。用于耐藥

24、結(jié)核病的理論依據(jù)是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結(jié)核分支桿菌對PAS有較好的敏感性；再就是二藥分子化學(xué)結(jié)合而產(chǎn)生的增效結(jié)果。力排肺疾服用方便，毒副反應(yīng)少，更適合于兒童結(jié)核病患者。 其它復(fù)合劑型還有衛(wèi)肺特（Rifater，HRZ）和衛(wèi)肺寧（Rifinah，HR），這些復(fù)合劑只是物理性混合藥物，本質(zhì)上和組合藥型類似。 已有的研究結(jié)果表明：使用復(fù)合劑的頭8周痰菌陰轉(zhuǎn)率為87，高于單劑聯(lián)合的78；副作用前者為10.9，低于后者的14.6，但也有副作用以前者為高的報道；使用上復(fù)合劑較單劑聯(lián)合更方便，有助于提高病人的可接受性29。 以上雖羅列了數(shù)大類藥物在抗結(jié)核研究方面的進(jìn)展，但應(yīng)該

25、認(rèn)識到這些只不過是抗結(jié)核藥物研究重新開始的序幕。因開發(fā)一種新的抗結(jié)核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，并非易事。從前一段時間看，由于發(fā)達(dá)國家的結(jié)核病疫情已經(jīng)下降，而且認(rèn)為已經(jīng)有了有效的抗結(jié)核藥物，而發(fā)展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什么尚無治療結(jié)核病新藥問世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的結(jié)核病發(fā)病率增加和耐多藥結(jié)核分支桿菌的出現(xiàn)，以及預(yù)料今后耐RFP菌株的發(fā)生率將會增高，所以導(dǎo)致急需迅速開發(fā)新的抗結(jié)核藥物?？菇Y(jié)核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實(shí)驗(yàn)室，已經(jīng)從過去10年基本靜止?fàn)顟B(tài)發(fā)展到一個活力相當(dāng)大的時期。雖然Hansen疾病研究實(shí)驗(yàn)室篩選了可能用于抗結(jié)核的

26、近5000種化合物，但還沒有發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量的化合物，而且該項(xiàng)目的因素評估工作還需要數(shù)年之久。何況即使在實(shí)驗(yàn)室初步證實(shí)有效的藥物，用于人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠(yuǎn)?？菇Y(jié)核藥物研究除直接開發(fā)新藥外，還要認(rèn)識到隨著靶向釋藥系統(tǒng)的發(fā)展，利用脂質(zhì)體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用于靶位，增加藥物在病變局部或細(xì)胞內(nèi)的濃度，以改進(jìn)療效。文獻(xiàn)早已報道了脂質(zhì)體包埋的INH和RFP對鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂質(zhì)體治療實(shí)驗(yàn)鼠結(jié)核病，每周2次，共2周，使小鼠肺臟活菌數(shù)下降的效果比游離RFP至少強(qiáng)2000倍，其療效非同一般。目前脂質(zhì)體雖尚無制劑上市供臨床應(yīng)用，但為今后提高難治性結(jié)核病的療效、降低副反應(yīng)，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結(jié)核病化療的研究重點(diǎn)將仍在于尋找更為高效的殺菌劑或（和）滅菌劑，進(jìn)而減少服藥數(shù)量和服藥次數(shù)、縮短化療療程、提高病人的依從性。 參考文獻(xiàn) 1.MedicalResearchCouncil.AMedicalResearchCouncilinvestigation:Treatmentofpulmonarytuberculosiswithstreptomycinandpara-aminosalicylicacid.BrMedJ，