pd-1和pd-l1的免疫治療PPT課件

1、2021/6/71 PD-1/PDL-1PD-1/PDL-1單抗的臨床應(yīng)用單抗的臨床應(yīng)用 2021/6/72 PD-1/PD-L1簡介 程序性死亡分子PD-1及其配體/PD-L1：是一對(duì)負(fù)性免 疫共刺激分子，正常情況下，組織細(xì)胞表面的PD-L1與淋 巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合后，可抑制淋巴細(xì)胞功能，誘導(dǎo) 活化的淋巴細(xì)胞凋亡，從而在自身免疫耐受及防止自身免 疫性疾病中發(fā)揮重要作用。 PD-1主要表達(dá)于活化的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞和巨噬 細(xì)胞表面。多種腫瘤細(xì)胞表面也表達(dá)PD-L1,可與腫瘤浸潤 淋巴細(xì)胞表面的PD-1分子結(jié)合，抑制CD4和CD8T淋巴細(xì) 胞的功能及細(xì)胞分子的釋放，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，

2、從而 抵抗淋巴細(xì)胞的殺傷作用，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸。 2021/6/73 隨著對(duì)該通路在腫瘤免疫逃逸現(xiàn)象中所起作用的深入 研究，該信號(hào)通路在免疫細(xì)胞中的作用逐漸被了解。通過 阻斷T淋巴細(xì)胞表面的PD-1蛋白與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1 蛋白的結(jié)合，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的潛力，對(duì) 腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊的治療方法?，F(xiàn)已取得一定的臨床療效 。 PD-1或PDL-1抗體治療腫瘤其特應(yīng)性、安全性更高。 2021/6/74 PD-1/PDL1單抗作用機(jī)制 T細(xì)胞表面PD-1和腫瘤細(xì)胞表面 PDL1結(jié)合，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。 PD-1單抗和T細(xì)胞表面PD-1結(jié)合 有了這些單抗，T細(xì)胞即可識(shí)別腫 瘤細(xì)胞

3、T細(xì)胞消滅腫瘤細(xì)胞 2021/6/75 FDA批準(zhǔn)的用于治療腫瘤的PD-1單抗 百時(shí)美百時(shí)美施貴寶PD- 1抑制Opdivo Nivolumab）)作 為末線藥物治療 黑色素瘤、非小 細(xì)胞肺癌。 并且在日本、美 國、歐洲均獲得 批文。 2021/6/76 默沙東的Keytruda（ pembrolizumab）用于 治療不再對(duì)其它藥物響 應(yīng)的晚期或無法切除的 黑色素瘤患者 。 羅氏公布atezolizumab 治療膀胱癌關(guān)鍵的性數(shù) 據(jù)，有望加快FDA批準(zhǔn) 。 2021/6/77 PD-1抑制劑是抗癌藥的突破性機(jī)理，除了黑色素瘤之 外，在腎癌、肺癌、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、霍奇金淋 巴瘤等多個(gè)適

4、應(yīng)癥顯示療效。業(yè)界認(rèn)為，黑色素瘤適應(yīng)癥 的市場潛力有限，PD-1/PD-L1免疫療法的前景仍依賴于 其它腫瘤，如非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。 2021/6/78 2021/6/79 方法 BMS-936558是2012年6月百時(shí)美推出的一種PD-1單克隆 抗體，可阻斷活化的T細(xì)胞表面的程序性死亡PD-1受體。 通過抑制PD-1和PD-L1通路可挽救耗竭的T細(xì)胞，增強(qiáng)抗 腫瘤免疫力。 本文招募了296列接受1-5個(gè)療程治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn) 移性黑色素瘤（104例）、結(jié)直腸癌（19例）、非小細(xì)胞 癌（122例）、前列腺癌（17例）或腎癌（34例）等患者 ，對(duì)其每2周注射0.1、0.3、 1.0、

5、3.0或10.0mg/Kg體重的 BSM-936558（每3-6個(gè)病人用一個(gè)劑量，每8周評(píng)估一次 療效，（2008.10-2012.2）。 病例特征：大于18歲，預(yù)計(jì)生存期大于12周，47%的病人 接受了三個(gè)以上療程治療包括化療、放療、生物治療等。 對(duì)以上病人進(jìn)行免疫組化、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效分析、安全 性評(píng)估、生存期等分析。 2021/6/710 結(jié)果（1）安全性分析 在所有296例患者中，41例（14%）觀察到嚴(yán)重的副 作用，最常見的不良事件為疲勞、食欲減退、氣喘、 痢疾、惡心、皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱。3-4級(jí)治療相 關(guān)性不良事件包括肺炎、白斑病、結(jié)腸炎、肝炎、垂 體炎、甲狀腺炎等。 296例患

6、者中，15例（5%）患者由于副作用而中斷治 療。9例（3%）發(fā)生治療性相關(guān)肺炎，盡管采取了早 期識(shí)別，積極治療等措施，仍有3例患者因肺炎死亡 ，2例非小細(xì)胞肺癌，1例結(jié)腸癌。 在這項(xiàng)研究中62例患者死亡，疾病進(jìn)展是主要的死亡 原因。 2021/6/711 2021/6/712 結(jié)果（1）臨床有效性分析 1.所有的劑量試驗(yàn)中都觀察到抗腫瘤活性。表2中列出了 黑色素瘤（104）、非小細(xì)胞肺癌（122）、腎癌（34） 的客觀有效率。但在結(jié)腸癌（19）和前列腺癌（17）中未 觀察到客觀有效反應(yīng)。 2.在94例在黑色素瘤患者（0.1-10mg/Kg)劑量中有26例有 客觀反應(yīng)，客觀反應(yīng)率28%，其中3.

7、0mg/Kg體重，客觀 有有效率達(dá)41%，疾病穩(wěn)定24周以上占6%（6/94），24 周生存率40%。 2021/6/713 2021/6/714 3. 在76例肺癌患者中14例有客觀反應(yīng)，的客觀應(yīng)答率為 18%，鱗狀細(xì)胞腫瘤應(yīng)答率為33%，而對(duì)非鱗狀細(xì)胞腫瘤 的應(yīng)答率為12%。疾病穩(wěn)定24周以上占7%（6/94），24 周生存率26%。 4.33例腎細(xì)胞癌患者中9例觀察到客觀反應(yīng)，客觀反映率 為27% ，其中1.0mg/Kg組為24%， 10mg/Kg組為31%。 27%的患者疾病穩(wěn)定期超過24周，24周生存率為56%。 2021/6/715 2021/6/716 27例黑色素瘤患者接受1.

8、0mg/Kg PD-1單抗治療后，大部分 患者顯示客觀有效。 2021/6/717 B圖57歲腎細(xì)胞癌患者接受 1.0mg/Kg PD-1治療6個(gè)月后腫 瘤負(fù)荷縮小。 C圖顯示62歲轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療后出 現(xiàn)白斑病，但黑色素瘤細(xì)胞減少。 2021/6/718 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1單抗治療后2個(gè) 月顯示肺部損害加重，4個(gè)月后顯示肺部損害消退 2021/6/719 藥代動(dòng)力學(xué)及藥效分析 PD-1單抗的中位峰值出現(xiàn)在注射后的1-4小時(shí)。 PD-1單抗的藥效分析以PD-1受體占有率的 CD3+T細(xì)胞來評(píng)估，在65位接受一個(gè)療程各個(gè)劑 量PD-1單抗的PBMC中，中位的單抗

9、占有率為 64%-70%。 2021/6/720 不同劑量患者的PD-1受體占有率 2021/6/721 結(jié)果PDL1在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá) 用免疫組化分析了42位患者（18例黑色素瘤，10例非小 細(xì)胞肺癌、7例結(jié)直腸癌、5例腎細(xì)胞癌、2例前列腺癌、 ）腫瘤細(xì)胞表面。 其中25例PDL-1陽性，在這25例中9例有客觀反應(yīng)，客觀 反應(yīng)率達(dá)36%。17例PDL-1陰性患者均無客觀反應(yīng)。 這預(yù)示了一種可能的篩選策略，來預(yù)測哪些患者將會(huì)受益 于該藥物。 2021/6/722 2021/6/723 2021/6/724 方法 病例篩選：B、期鱗狀非小細(xì)胞肺癌，至少接受過一 次一線治療后復(fù)發(fā)的患者，年齡大于

10、18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：自 身免疫性疾病、嚴(yán)重肺炎、使用全身免疫抑制劑患者。 研究分組與治療：2012.11-2013.12,272例患者： 135例：Nivolumab 3mg/kg體重，靜滴，1療程/周 137例：多西他賓 75mg/m3 ，靜滴，1療程/3周 主要終止事件：疾病進(jìn)展或嚴(yán)重毒副作用 評(píng)估總生存率、客觀反應(yīng)率（以實(shí)體瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1為準(zhǔn)) 安全性評(píng)估，及PDL1表達(dá)分析 2021/6/725 臨床基本特征，影響因素及之前的治療 年齡、年齡范圍、各個(gè)年齡段的人數(shù)兩組均無差別 人種、疾病所處的階段、是否轉(zhuǎn)移、是否吸煙、地理區(qū)域 （加拿大、歐洲、其他）最近接受的治療（貝伐單抗、西 妥昔單

11、抗、依托撲沙、氟尿嘧啶、等）對(duì)最近接受治療的 反應(yīng)效果（完全或部分反應(yīng)）疾病現(xiàn)狀（維持或疾病進(jìn)展 ）、完成最近治療的時(shí)間等各個(gè)因素間無顯著差異。（表 1） 臨床基本特征：中位年齡63歲，多數(shù)為男性，多數(shù)EGOG 評(píng)分為期，所有病人都接受過前期治療，34%接受過紫 杉醇治療。 2021/6/726 2021/6/727 2021/6/728 Nivolumab組中位生存時(shí)間（9.2個(gè)月）VS(6.0個(gè)月）和一年 生存率（42%VS24%）均高于多西他賓組 2021/6/729 進(jìn)展期肺鱗癌中nivolumab組（客觀反應(yīng)率20%）和多西他 賓組（客觀反應(yīng)率9%）的臨床效應(yīng)對(duì)比 2021/6/73

12、0 Nivolumab組（持續(xù)反應(yīng)率63%）和多西他賓組（持續(xù)反應(yīng)率33%）臨 床反應(yīng)特征和疾病進(jìn)展對(duì)比 2021/6/731 Nivolumab組和多西他賓組中位無進(jìn)展時(shí)間（3.5個(gè)月VS2.8個(gè)月） ）和 一年無進(jìn)展生存率21%VS6%)對(duì)比 2021/6/732 Nivolumab組和多西他賓組安全性對(duì)比組和多西他賓組安全性對(duì)比 2021/6/733 Nivolumab：58%有不良反應(yīng)，其中7%有3-4級(jí)不良反應(yīng) ，沒有5級(jí)以上不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)有：疲乏（ 16%）、食欲減退（11%）,無力（10%）。 多西他賓組：86%有不良反應(yīng)，其中55%有3-4級(jí)不良反 應(yīng)，2%有5級(jí)不良反應(yīng)。最常見不良反應(yīng)有：中性粒細(xì)胞 減少癥（33%）、疲乏（33%）、脫發(fā)22%、惡心（23% ） 2021/6/734 小結(jié) 基于基因分型富集的免疫治療時(shí)代的到來： 2015 年 5 月 30 日在免疫治療專場口頭報(bào)告的來自約 翰霍普金斯醫(yī)院的基于 MMR（基因錯(cuò)配修復(fù)）狀態(tài)的晚 期癌癥抗 PD-1 （ Keytruda）免疫治療的研究，盡管只是 一個(gè) 41