ACEI和ARB與高血壓及相關(guān)疾病的合理治療

1、內(nèi)容提要內(nèi)容提要 RAS系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng)系統(tǒng)全貌與激肽釋放酶激肽系統(tǒng) 二、二、ACEI 在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用 三ARB 在高血壓及相關(guān)疾病中的應(yīng)用 傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的傳統(tǒng)認(rèn)識(shí)的RAS系統(tǒng)及阻斷途徑系統(tǒng)及阻斷途徑 ACEI ACEI 抑制抑制 ARB 阻阻 斷斷 血管緊張素原血管緊張素原 ACE 腎素腎素 Ang I Ang II 旁路旁路 AT1受體受體AT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體 血管收縮血管收縮 增殖增殖 醛固酮分泌醛固酮分泌 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 血管舒張血管舒張 抗增殖抗增殖 凋亡凋亡 血管完整性血管完整性 PAI-1 ？ Pepine C

2、J. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 傳統(tǒng)理論與無法解釋臨床證據(jù)傳統(tǒng)理論與無法解釋臨床證據(jù) 即使連續(xù)使用長(zhǎng)達(dá)數(shù)年即使連續(xù)使用長(zhǎng)達(dá)數(shù)年,ACEI依然持續(xù)、平穩(wěn)降依然持續(xù)、平穩(wěn)降 低血壓低血壓 ACEI擁有擁有ARB無可逾越的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)無可逾越的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),使用時(shí)使用時(shí) 間愈長(zhǎng)間愈長(zhǎng),降低心、腦、腎不良事件愈顯著降低心、腦、腎不良事件愈顯著 ? 肽鏈內(nèi)切酶肽鏈內(nèi)切酶 血管舒張血管舒張 抗增殖抗增殖 無活性肽無活性肽 Ang (1-5) Ang-(1-7)Ang-(1-7) AT (1-7) 受體受體 RAS系統(tǒng)全貌系統(tǒng)全貌 ACE ACE 血管緊張素

3、原血管緊張素原 腎素腎素 Ang I Ang II AT1 受體受體 血管收縮血管收縮 增殖增殖 基質(zhì)形成基質(zhì)形成 醛固酮分泌醛固酮分泌 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 抗增殖抗增殖 凋亡凋亡 ？ 血管完整性血管完整性 PAI-1 AT2受體受體AT3受體受體AT4受體受體 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7) 血管緊張素家族的重要成員血管緊張素家族的重要成員 RAS系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分系統(tǒng)中重要的七肽生物活性組分 通過特異受體介導(dǎo)其作用通過特異受體介導(dǎo)其作用 作用不被作用不被AT1和和AT2受體拮抗劑抑制受體拮抗劑抑制

4、 特異性受體拮抗劑特異性受體拮抗劑:D-AlaAng-(1-7) 特異性受體特異性受體: AT（ （1-7）受體 受體 Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)對(duì)組織、器官的保護(hù)作用對(duì)組織、器官的保護(hù)作用 增加一氧化氮的釋放增加一氧化氮的釋放 增加前列腺素增加前列腺素 PGE2 和和PGI2的釋放的釋放 通過抑制通過抑制ACE,升高緩激肽水平升高緩激肽水平 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. F

5、reeman EJ, et al. Hypertension. 1996;28:104-108. *與對(duì)照組（與對(duì)照組（ FBS ）相比）相比 P0.05 FBS=牛胎血清牛胎血清 L-158,809 = AT1 受體拮抗劑受體拮抗劑 PD123177 = AT2 受體拮抗劑受體拮抗劑 FBS Ang-(1-7） Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) Ang-(1-7) +L-158,809 +PD123177 +Sarthran +DAlaA7 * 0 20 40 60 80 100 120 3H-胸腺嘧啶的攝取 胸腺嘧啶的攝取 (CPM 103) * * Ang-(1

6、-7) 通過激活通過激活D-Ala-Ang-(1-7)敏感受體（非敏感受體（非AT1, 非非AT2）抑制）抑制VSMC 的生長(zhǎng)的生長(zhǎng) Ang-(1-7)通過通過AT(1-7)受體發(fā)揮保護(hù)作用受體發(fā)揮保護(hù)作用 VSMC:血管平滑肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞 (Vascular smooth muscle cell) Ang-(1-7)的生理作用的生理作用 降血壓作用降血壓作用 血管保護(hù)作用血管保護(hù)作用 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖 調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用調(diào)節(jié)水、鈉平衡作用 Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippin

7、cott Williams 11:137-146. 高血壓患者高血壓患者Ang-(1-7)的水平顯著降低的水平顯著降低 0 5 10 15 20 25 P0.01 高血壓患者高血壓患者 (N=18) 血壓正常者血壓正常者 (N=31) Ang-(1-7)排泄排泄 （pmol/mmol肌酐）肌酐） *與相應(yīng)對(duì)照組比與相應(yīng)對(duì)照組比 P0.01 Yamada K, et al. Hypertension.1998;32:496-502. 對(duì)照組對(duì)照組 ARB組組 ACEI組組 ACEI+ARB組組 0 50 100 150 200 SD大鼠大鼠 SHR TG+大鼠大鼠(無腎素?zé)o腎素) 血漿血漿Ang

8、-(1-7)濃度濃度(pmol/mL) ACEI、ARB單用與合用單用與合用 對(duì)對(duì)Ang-(1-7)的影響的影響 Ang-(1-7):拮抗拮抗Ang II的不良作用的不良作用 Ang-(1-7) 血管舒張血管舒張 抗增殖抗增殖 纖溶增強(qiáng)纖溶增強(qiáng) 抗氧化應(yīng)激抗氧化應(yīng)激 Ang II 血管收縮血管收縮 增殖增殖 纖溶減弱纖溶減弱 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. Ang-(1-7)小結(jié)小結(jié) 是血管緊張素家族重要成員之一是血管緊張素家族重要成員之一 來源于來源于Ang I, 被被ACE降解失活降解失活,反過來又可抑反過

9、來又可抑 制制ACE活性活性 ACEI通過兩條途徑使通過兩條途徑使Ang-(1-7) 升高升高 有降壓、血管保護(hù)、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用有降壓、血管保護(hù)、調(diào)節(jié)水鈉平衡作用 與緩激肽（與緩激肽（BK）在血管保護(hù)方面有協(xié)同作用在血管保護(hù)方面有協(xié)同作用 激肽釋放酶激肽系統(tǒng)激肽釋放酶激肽系統(tǒng) ACEI ACEI 抑抑 制制 ACE 激肽原激肽原 緩激肽緩激肽 激肽釋放酶激肽釋放酶 BK B2受體受體 血管舒張血管舒張 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 EDHF 無活性肽無活性肽 Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 緩激肽對(duì)組織、器官的保護(hù)作用緩

10、激肽對(duì)組織、器官的保護(hù)作用 EDHF=內(nèi)皮衍生超極化因子內(nèi)皮衍生超極化因子 tPA 一氧化氮一氧化氮 前列環(huán)素前列環(huán)素 EDHF Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. (endothelium-derived hyperpolarizing factor) 緩激肽（緩激肽（BK） 的主要功能的主要功能 體內(nèi)最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)之一體內(nèi)最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)之一 舒張冠狀動(dòng)脈舒張冠狀動(dòng)脈,心臟血流量增加心臟血流量增加 ,射血功能增強(qiáng)射血功能增強(qiáng) 調(diào)節(jié)血管及非血管平滑肌功能調(diào)節(jié)血管及非血管平滑肌功能 具有利尿利鈉效應(yīng)具有利尿利鈉效應(yīng),參與水鹽平衡調(diào)

11、節(jié)參與水鹽平衡調(diào)節(jié) 抑制抑制ADH在集合管的水、鈉重吸收效應(yīng)在集合管的水、鈉重吸收效應(yīng) ADH:抗利尿激素抗利尿激素 Joseph L, et al. Hypertension Primer.3rd ed. Lippincott Williams 92:3424-32430. 阻斷緩激肽阻斷緩激肽B2 受體受體 可降低冠狀動(dòng)脈的基礎(chǔ)彈性可降低冠狀動(dòng)脈的基礎(chǔ)彈性 8.24 6.87 * 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 血管內(nèi)腔面積（血管內(nèi)腔面積（mm2) 基線基線 Icatibant(緩激肽緩激肽B2 受體阻斷劑）受體阻斷劑） 區(qū)段區(qū)段: 近端近端 中段中段 遠(yuǎn)端遠(yuǎn)端 * P0

12、.001 P0.05 4.37 2.27 3.6 * * 2.73 使用使用ACEI后后,通過緩激肽機(jī)制通過緩激肽機(jī)制 增加血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張?jiān)黾友鹘閷?dǎo)的血管擴(kuò)張 P 0.01 P 0.001P 0.001 P 0.001 0 5 10 15 20 25 30 橈動(dòng)脈直徑的變化橈動(dòng)脈直徑的變化 對(duì)照組對(duì)照組1 Icatibant 對(duì)照組對(duì)照組2 ACEI Icatibant+ ACEI Icatibant=緩激肽緩激肽B2 受體阻斷劑受體阻斷劑 Hornig B, et al. Circulation. 1997 ;95:1115-1118. Linz W, et al. Br J Phar

13、macol 1992;105:771-772. 緩激肽緩激肽:ACEI逆轉(zhuǎn)左室肥厚的重要因子逆轉(zhuǎn)左室肥厚的重要因子 緩激肽緩激肽B2 受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)受體阻斷劑逆轉(zhuǎn)ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）的抗心室肥大作用（大鼠模型） 左心室質(zhì)量（左心室質(zhì)量（mg/100g體重）體重） 150 200 250 300 模擬手術(shù)模擬手術(shù)大動(dòng)脈大動(dòng)脈 結(jié)扎結(jié)扎 （對(duì)照）（對(duì)照） ACEI(1mg/kg)ACEI(10g/kg) ACEI ACEIIcatibant 與對(duì)照組相比 與對(duì)照組相比P0.05 與模擬組相比與模擬組相比 P6個(gè)月個(gè)月) 結(jié)果結(jié)果:雷米普利組總死亡危險(xiǎn)降低雷米普利組總死亡危險(xiǎn)降低27

14、%;猝死危險(xiǎn)降低猝死危險(xiǎn)降低30%； 由于心衰的死亡降低由于心衰的死亡降低18% TRACE 安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照 Trandolapril 1749人人 隨訪隨訪24-50個(gè)月個(gè)月 結(jié)果結(jié)果: Trandolapril 降低心血管死亡、猝死和心衰進(jìn)展的危降低心血管死亡、猝死和心衰進(jìn)展的危 險(xiǎn)險(xiǎn),相對(duì)危險(xiǎn)度分別為相對(duì)危險(xiǎn)度分別為0.75,0.76和和 0.71。 ACEI與心室重構(gòu) 2021/3/2332 2021/3/2333 HOPE 隨機(jī)隨機(jī) 雙盲雙盲 安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照 平行平行 22 階層分析階層分析 雷米普利和雷米普利和/或維生素或維生素E 心血管疾病心血管疾病 9541人人 隨

15、訪平均隨訪平均4.5年年 結(jié)果結(jié)果:與安慰劑相比與安慰劑相比,雷米普利降低心梗雷米普利降低心梗(9.9%對(duì)對(duì)12.3%)、 腦卒中腦卒中(3.4%對(duì)對(duì)4.9%)和心血管死亡和心血管死亡(6.1%對(duì)對(duì)8.1%)的危的危 險(xiǎn)。險(xiǎn)。 EUROPE 2021/3/2334 GISSI-3 隨機(jī)隨機(jī) 開放開放 對(duì)照對(duì)照 階層分析階層分析 Lisinopril 硝酸酯類或硝酸酯類或Lisinopril +硝酸酯類硝酸酯類 18895人人 隨訪隨訪6周或周或6個(gè)月個(gè)月 結(jié)果結(jié)果: 6周周, Lisinopril 顯著降低總死亡率顯著降低總死亡率, 降低嚴(yán)重心降低嚴(yán)重心 臟功能不良及死亡的聯(lián)合發(fā)生率臟功能不良

16、及死亡的聯(lián)合發(fā)生率; 6個(gè)月個(gè)月, Lisinopril 組死亡及嚴(yán)重心功能不良發(fā)生率組死亡及嚴(yán)重心功能不良發(fā)生率 18.1%，非，非Lisinopril 組組19.3%。(p=0.015) CONSENSUS-2 隨機(jī)隨機(jī) 雙盲雙盲 安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照 依那普利依那普利 6090人人 隨訪隨訪6個(gè)月個(gè)月 結(jié)果結(jié)果:6個(gè)月時(shí)，個(gè)月時(shí)， 雷米普利組死亡雷米普利組死亡11%，而安慰劑組，而安慰劑組 9.9%。 2021/3/2335 2021/3/2336 SOLVD 隨機(jī)隨機(jī) 雙盲雙盲 安慰劑對(duì)照安慰劑對(duì)照 依那普利依那普利 LVEF35%伴或不伴心衰表現(xiàn)伴或不伴心衰表現(xiàn) 2568人人 隨訪隨

17、訪3年年 結(jié)果結(jié)果:依那普利組總死亡危險(xiǎn)降低依那普利組總死亡危險(xiǎn)降低16% ATLAS 隨機(jī)隨機(jī) 雙盲雙盲 平行平行 Lisinopril 低劑量低劑量2.5-5mg;高劑量高劑量 30- 35mg 充血性心力衰竭充血性心力衰竭(NYHA II-IV);LVEF30% 3164人人 隨訪隨訪39-58個(gè)月個(gè)月 結(jié)果結(jié)果:高劑量組總死亡危險(xiǎn)降低高劑量組總死亡危險(xiǎn)降低8%;死亡及住院聯(lián)合危險(xiǎn)降死亡及住院聯(lián)合危險(xiǎn)降 低低12%；心血管原因住院危險(xiǎn)降低；心血管原因住院危險(xiǎn)降低16%；心衰原因住院危；心衰原因住院危 險(xiǎn)降低險(xiǎn)降低24% 2021/3/2337 2021/3/2338 抗動(dòng)脈粥樣硬化病變抗動(dòng)脈粥樣硬化病變 降低胰島素抵抗降低胰島素抵抗 粘附分子表達(dá)粘附分子表達(dá),LDL氧化氧化,單核細(xì)胞移動(dòng)及密單核細(xì)胞移動(dòng)及密 度度(J Cardiovascular Phar 1994) 改善內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮功能,PAI，tpa等作用等作用 可能降低癌癥的發(fā)生可能降