壓敏膠基質(zhì)的結(jié)構(gòu)與藥物經(jīng)皮滲透間的構(gòu)效關(guān)系

1、高分子壓敏膠結(jié)構(gòu)對(duì)藥物經(jīng)皮高分子壓敏膠結(jié)構(gòu)對(duì)藥物經(jīng)皮 滲透的影響滲透的影響 董岸杰董岸杰 天津大學(xué)化工學(xué)院天津大學(xué)化工學(xué)院 Tianjin University 化工學(xué)院高分子科學(xué)與工程系藥用高分子材料及給藥系統(tǒng)研究室化工學(xué)院高分子科學(xué)與工程系藥用高分子材料及給藥系統(tǒng)研究室 電話：電話 email： 研究方向：藥用高分子材料及給藥系統(tǒng)研究方向：藥用高分子材料及給藥系統(tǒng) 1、可降解聚合物納、可降解聚合物納 米藥物及核酸載體米藥物及核酸載體 2、藥物控釋和組織、藥物控釋和組織 工程用水凝膠材料工程用水凝膠材料 3、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)基、經(jīng)皮給藥系統(tǒng)基 質(zhì)材料與藥物傳遞質(zhì)材料與

2、藥物傳遞 開(kāi)環(huán)聚合開(kāi)環(huán)聚合 酸酐縮聚酸酐縮聚 陰離子聚合陰離子聚合 蒸發(fā)沉淀聚合蒸發(fā)沉淀聚合 ATRP(原子轉(zhuǎn)移自由基聚合原子轉(zhuǎn)移自由基聚合) RAFT(可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合可逆加成斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合 化工學(xué)院高分子科學(xué)與工程系藥用高分子材料及給藥系統(tǒng)研究室化工學(xué)院高分子科學(xué)與工程系藥用高分子材料及給藥系統(tǒng)研究室 電話：電話 email： 功能性聚合物功能性聚合物 結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和制備結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和制備 高分子壓敏膠結(jié)構(gòu)與藥物經(jīng)皮滲透的構(gòu)效關(guān)系高分子壓敏膠結(jié)構(gòu)與藥物經(jīng)皮滲透的構(gòu)效關(guān)系 一、壓敏膠結(jié)構(gòu)對(duì)藥物釋放及經(jīng)皮滲透的影響一、壓敏膠結(jié)構(gòu)對(duì)藥物釋放及經(jīng)皮滲透的影響 二、自促透作

3、用的水凝膠壓敏膠體系二、自促透作用的水凝膠壓敏膠體系 三、改性淀粉壓敏膠的研究三、改性淀粉壓敏膠的研究 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 國(guó)家自然科學(xué)基金（藥劑學(xué)）：國(guó)家自然科學(xué)基金（藥劑學(xué)）： “高分子多層次性結(jié)構(gòu)對(duì)經(jīng)皮給藥功能性的調(diào)控作用高分子多層次性結(jié)構(gòu)對(duì)經(jīng)皮給藥功能性的調(diào)控作用”， 30672554，起止年月：，起止年月：2007.12009.12；28萬(wàn)元萬(wàn)元 化工學(xué)院高分子科學(xué)與工程系藥用高分子材料及給藥系統(tǒng)研究室化工學(xué)院高分子科學(xué)與工程系藥用高分子材料及給藥系統(tǒng)研究室 電話：電話 email： 表皮表皮 真皮真皮 皮下組織皮下組織 一、壓敏膠結(jié)構(gòu)對(duì)藥物釋放及經(jīng)皮滲透的

4、影響一、壓敏膠結(jié)構(gòu)對(duì)藥物釋放及經(jīng)皮滲透的影響 貼劑貼劑 藥物藥物 皮膚表面皮膚表面 角質(zhì)層角質(zhì)層 真皮真皮 毛細(xì)血管毛細(xì)血管 體循環(huán)體循環(huán) 毛囊毛囊 皮脂腺皮脂腺 汗腺汗腺 壓敏膠壓敏膠 影響？影響？ 調(diào)控？調(diào)控？ 壓敏膠結(jié)構(gòu)壓敏膠結(jié)構(gòu) 化工學(xué)院高分子科學(xué)與工程系藥用高分子材料及給藥系統(tǒng)研究室化工學(xué)院高分子科學(xué)與工程系藥用高分子材料及給藥系統(tǒng)研究室 電話：電話 email： （一）壓敏膠結(jié)構(gòu)對(duì)藥物釋放及經(jīng)皮滲透的影響（一）壓敏膠結(jié)構(gòu)對(duì)藥物釋放及經(jīng)皮滲透的影響 壓敏膠的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和制備壓敏膠的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和制備 RAFT聚合方法聚合方法 軟段軟段 硬段硬段 親水段親水段 模

5、型藥物的物理化學(xué)性質(zhì)模型藥物的物理化學(xué)性質(zhì) 藥物名稱(chēng)藥物名稱(chēng)縮寫(xiě)縮寫(xiě) 熔點(diǎn)熔點(diǎn) () log K Mn g/mol 溶解度溶解度 g/100mL c (J/cm3)1/2 布洛芬布洛芬IBU743.94206.30.0120.91 煙酸甲酯煙酸甲酯MN400.81137.10.118.24 5-氟尿嘧氟尿嘧 啶啶 5-FU283-0.86130.11.562.72 0510152025 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 Time(h) Cumulative amount(ug/cm 2) PBA-MA PBA-St PBA-MA-HEMA 嵌

6、段共聚物壓敏膠對(duì)布洛芬經(jīng)膜釋放的調(diào)控作用嵌段共聚物壓敏膠對(duì)布洛芬經(jīng)膜釋放的調(diào)控作用 ST MA MA-HEMA 軟段相同時(shí)，聚苯乙烯為硬段軟段相同時(shí)，聚苯乙烯為硬段 有利于布洛芬釋放，加入親水有利于布洛芬釋放，加入親水 段，布洛芬釋放大大下降段，布洛芬釋放大大下降 uIBU水中溶解度很水中溶解度很 低（低（0.01 g/100mL） uPST比比PMA有更多有更多 的自由體積的自由體積 u親水性增強(qiáng)，對(duì)親水性增強(qiáng)，對(duì) IBU在壓敏膠中的溶在壓敏膠中的溶 解、擴(kuò)散阻力增大解、擴(kuò)散阻力增大 0510152025 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800

7、Time(h) Cumulative amount(ug/cm 2) PBA-MA PBA-St PEHA-MA PEHA-St 硬段相同時(shí)，聚丙烯酸丁硬段相同時(shí)，聚丙烯酸丁 酯為軟段比聚異辛酯有利酯為軟段比聚異辛酯有利 于布洛芬釋放。于布洛芬釋放。 嵌段共聚物壓敏膠對(duì)布洛芬經(jīng)膜釋放的調(diào)控作用嵌段共聚物壓敏膠對(duì)布洛芬經(jīng)膜釋放的調(diào)控作用 BA=20.7 EHA=18.2 IBU=20.7 0510152025 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Cumulative amount of release (g/cm2) Time(h) PBA-MA PBA-St

8、 PEHA-MA PEHA-St PBA-MA-HEMA 軟段相同時(shí)，聚苯乙烯與軟段相同時(shí)，聚苯乙烯與 聚丙烯酸甲酯對(duì)聚丙烯酸甲酯對(duì)5-FU釋放釋放 沒(méi)有影響，加入親水段，沒(méi)有影響，加入親水段， 極大促進(jìn)極大促進(jìn) 5-FU釋放釋放 5-FU水中溶解度較高水中溶解度較高 （ 1.5 g/100mL） 5-FU從不同壓敏膠中的釋放從不同壓敏膠中的釋放 硬段相同時(shí)，聚丙烯酸異硬段相同時(shí)，聚丙烯酸異 辛酯為軟段比聚丙烯酸丁辛酯為軟段比聚丙烯酸丁 酯有利于酯有利于5-FU釋放。釋放。 0510152025 0 1000 2000 3000 Cumulative amount(ug/cm 2) Time(

9、h) PBA-MA PBA-St PEHA-MA PEHA-St PBA-MA-HEMA PEHA-St-HEMA 嵌煙酸甲酯（嵌煙酸甲酯（MN）的經(jīng)膜釋放）的經(jīng)膜釋放 u軟段相同時(shí)，聚苯乙烯軟段相同時(shí)，聚苯乙烯 與聚丙烯酸甲酯對(duì)與聚丙烯酸甲酯對(duì)MN釋放釋放 沒(méi)有影響；沒(méi)有影響； u硬段相同時(shí)，聚丙烯酸硬段相同時(shí)，聚丙烯酸 異辛酯為軟段比聚丙烯酸異辛酯為軟段比聚丙烯酸 丁酯有利于丁酯有利于MN釋放。釋放。 u親水段的加入，對(duì)親水段的加入，對(duì)MN的的 釋放與軟段結(jié)構(gòu)有關(guān)釋放與軟段結(jié)構(gòu)有關(guān) 。 MN水中溶解度（水中溶解度（ 0.1 g/100mL） 0510152025 0 100 200 300

10、 400 500 600 700 Cumulative amount of release (g/cm 2) Time(h) PEHA-St PEHA-St-HEMA PEHA-St+Azone PEHA-St-HEMA+Azone 基質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)促透劑作用的影響，基質(zhì)結(jié)構(gòu)對(duì)促透劑作用的影響， IBU釋放釋放 促透劑可以促進(jìn)藥物釋促透劑可以促進(jìn)藥物釋 放，而且促進(jìn)布洛芬釋放，而且促進(jìn)布洛芬釋 放的結(jié)構(gòu)因素同樣促進(jìn)放的結(jié)構(gòu)因素同樣促進(jìn) 促透劑的作用。促透劑的作用。 對(duì)對(duì)5-FU研究結(jié)果類(lèi)似。研究結(jié)果類(lèi)似。 0510152025 0 100 200 300 400 500 600 IBU in PBA

11、 IBU in PBA-MA IBU in PBA-MA-HEMA IBU+5-FU in PBA IBU+5-FU in PBA-MA IBU+5-FU in PBA-MA-HEMA A Time(h) Cumulative amount(ug/cm2) 布洛芬的經(jīng)皮滲透布洛芬的經(jīng)皮滲透 藥物從壓敏膠中釋放速藥物從壓敏膠中釋放速 率越大，藥物經(jīng)皮滲透速率越大，藥物經(jīng)皮滲透速 率也越大。率也越大。 5-FU的存在抑制的存在抑制IBU的經(jīng)的經(jīng) 皮滲透皮滲透 0510152025 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800 Time(h) Cumulati

12、ve amount(ug/cm 2) PBA-MA PBA-St PBA-MA-HEMA 布洛芬釋放布洛芬釋放 0510152025 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 Cumulative amount(ug/cm 2) Time(h) B 5-FU in PBA 5-FU in PBA-MA 5-FU in PBA-MA-HEMA IBU+5-FU in PBA IBU+5-FU in PBA-MA IBU+5-FU in PBA-MA-HEMA -氟尿嘧啶的經(jīng)皮滲透氟尿嘧啶的經(jīng)皮滲透 藥物從壓敏膠中釋放藥物從壓敏膠中釋放 速率越大，藥

13、物經(jīng)皮滲速率越大，藥物經(jīng)皮滲 透速率也越大。透速率也越大。 IBU存在，促進(jìn)存在，促進(jìn)5-FU 滲透滲透 0510152025 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 Cumulative amount of release (g/cm2) Time(h) PBA-M A PBA-M A-HEM A 5-FU釋放釋放 0510152025 -50 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 650 700 750 800 850 900 累計(jì)釋放 量 g/cm 2 時(shí) 間 / h X-D(DS=0.1670)

14、 X-D (DS=0.0868) D 0510152025 -200 0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 累計(jì)釋放 量 g/cm 2 時(shí) 間 / h X-D(DS=0.1670) X-D(DS=0.0868) D 親水性辛酸酯淀粉壓敏膠親水性辛酸酯淀粉壓敏膠 IBU經(jīng)皮滲透經(jīng)皮滲透 IBU釋放釋放 IBU從親水壓敏膠中從親水壓敏膠中 釋放速率越大，經(jīng)皮滲釋放速率越大，經(jīng)皮滲 透速率也越大。透速率也越大。 小結(jié)：小結(jié)： 聚丙烯酸酯壓敏膠中的軟硬段結(jié)構(gòu)、親疏水性聚丙烯酸酯壓敏膠中的軟硬段結(jié)構(gòu)、親疏水性 等性質(zhì)對(duì)藥物從壓敏膠中的釋放有較大的影響，等性質(zhì)對(duì)藥物從

15、壓敏膠中的釋放有較大的影響， 這種影響也與藥物性質(zhì)有關(guān)。這種影響也與藥物性質(zhì)有關(guān)。 藥物從壓敏膠中的釋放速率越快，經(jīng)皮滲透速率藥物從壓敏膠中的釋放速率越快，經(jīng)皮滲透速率 越大。越大。 壓敏膠結(jié)構(gòu)對(duì)促透劑的作用效果也有影響壓敏膠結(jié)構(gòu)對(duì)促透劑的作用效果也有影響。 壓敏膠結(jié)構(gòu)壓敏膠結(jié)構(gòu)促透劑促透劑藥物間的作用關(guān)系藥物間的作用關(guān)系 直接影響貼劑的藥物經(jīng)皮滲透效果，這種直接影響貼劑的藥物經(jīng)皮滲透效果，這種 作用關(guān)系比較復(fù)雜，值得深入系統(tǒng)的研究。作用關(guān)系比較復(fù)雜，值得深入系統(tǒng)的研究。 （二）壓敏膠結(jié)構(gòu)與促透劑的促透作用（二）壓敏膠結(jié)構(gòu)與促透劑的促透作用 H C OH CH3COOHCH3(CH2)nOHC

16、H OH CH3COO(CH2)nCH3 H2O Catalyst 024681012141618 0 100 200 300 400 500 Alkyl chain length in the fatty alcohol moiety Kp105 of drugs (cm/h) IBU SA DEX 5-FU 乳酸酯對(duì)藥物經(jīng)皮乳酸酯對(duì)藥物經(jīng)皮 滲透的促透效果和滲透的促透效果和 乳酸酯脂肪醇半族乳酸酯脂肪醇半族 碳原子數(shù)的關(guān)系碳原子數(shù)的關(guān)系 丙二醇溶液中丙二醇溶液中 國(guó)民淀粉國(guó)民淀粉TURO-TAK壓敏膠壓敏膠 01020304050 0 200 400 600 800 A Cumulativ

17、e amount(ug/cm2) Time(h) IBU IBU + LE-10 IBU + LE-12 IBU + Azone 01020304050 0 500 1000 1500 2000 A IBU IBU+LE-10 IBU+LE-12 IBU+Azone Cumulative amount(ug/cm 2) Time(h) 自制自制PVP-DLLAO壓敏膠中壓敏膠中 乳酸十二酯對(duì)乳酸十二酯對(duì)IBU促透促透 效果較好效果較好 氮酮對(duì)氮酮對(duì)IBU促透效果較好促透效果較好 國(guó)民淀粉國(guó)民淀粉TURO-TAK壓敏膠壓敏膠 01020304050 0 100 200 300 400 500 6

18、00 B Time(h) Cumulative amount(ug/cm2) 5-FU 5-FU + LE-10 5-FU + LE-12 5-FU + Azone 01020304050 0 500 1000 1500 2000 2500 5-FU 5-FU+LE-10 5-FU+LE-12 5-FU+Azone Cumulative amount(ug/cm 2) Time(h) B 自制自制PVP-DLLAO壓敏膠中壓敏膠中 氮酮對(duì)氮酮對(duì)5-FU促透效促透效 果較好果較好 乳酸十二酯對(duì)乳酸十二酯對(duì)5-FU促促 透效果較好透效果較好 u乳酸酯對(duì)皮膚具有很強(qiáng)的水化作用乳酸酯對(duì)皮膚具有很強(qiáng)的水

19、化作用，在疏水性，在疏水性 TURO-TAK壓敏膠中，乳酸酯的這種水化作用對(duì)壓敏膠中，乳酸酯的這種水化作用對(duì)5-氟氟 尿嘧啶的經(jīng)皮滲透的影響也許很大，但是在親水性的尿嘧啶的經(jīng)皮滲透的影響也許很大，但是在親水性的 PVP-DLLAO中，由于中，由于PVP-DLLAO基質(zhì)中已經(jīng)含有基質(zhì)中已經(jīng)含有 大量的水和甘油，如此它自身可能足以導(dǎo)致皮膚表面大量的水和甘油，如此它自身可能足以導(dǎo)致皮膚表面 的角質(zhì)層水化。少量乳酸酯的加入對(duì)已經(jīng)水化后的角的角質(zhì)層水化。少量乳酸酯的加入對(duì)已經(jīng)水化后的角 質(zhì)層的影響可能很小，這樣的話對(duì)親水性藥物的經(jīng)皮質(zhì)層的影響可能很小，這樣的話對(duì)親水性藥物的經(jīng)皮 滲透的影響應(yīng)該也很小。滲

20、透的影響應(yīng)該也很小。 u氮酮可以同時(shí)增加親水和疏水性藥物向皮膚中的擴(kuò)氮酮可以同時(shí)增加親水和疏水性藥物向皮膚中的擴(kuò) 散和分配散和分配，因此，在親水性，因此，在親水性PVP-DLLAO中，氮酮對(duì)中，氮酮對(duì) 5-氟尿嘧啶經(jīng)皮滲透的作用比乳酸酯的作用要更大。氟尿嘧啶經(jīng)皮滲透的作用比乳酸酯的作用要更大。 二、自促透作用的水凝膠壓敏膠體系二、自促透作用的水凝膠壓敏膠體系 PVP/PVA/甘油甘油/水、水、PVP/PDLLA/甘油甘油/水水 102030405060 0 20 40 60 80 100 Amount of state water in total water (wt%) Water cont

21、ent in PSAs (wt%) Wf Wi Wb=Web+Wrb Wrb 18 20 22 24 26 28 30 32 0 6 12 18 24 自促透作用壓敏膠自促透作用壓敏膠 sPSA PVP/DLLAO/Glycerol/H2O （PDGW） 204060 2 2 3 A 1 4 intensity 2* 3 2 Endo B 1 050100150200 4* Temperature ( oC) 4 XRD(A) and DSC(B) XRD(A) DSC(B) IBU 10IBU/PDGW SA 10SA/PDGW 0510152025 0 400 800 1200 1600

22、2000 Time (h) Cumulative amount ( g/cm2) PDGW-6 ACA+Azone ACA NRA IBU 經(jīng)皮滲透經(jīng)皮滲透 0123456 10 20 30 40 50 60 70 80 90 A permeation rate ( g/cm2/h) Azone (% w/w) PDGW-6 ACA NRA 123456 4 6 8 10 12 14 16 B 180o Peel Strength (N/25 mm) PDGW-6 ACA NRA Azone (% w/w) 專(zhuān)利專(zhuān)利 （1）親水性多組分混合物壓敏膠及其應(yīng)用）親水性多組分混合物壓敏膠及其應(yīng)用”，

23、專(zhuān)利號(hào)：，專(zhuān)利號(hào)： ZL200410059667.5，2005 （2）聚乙二醇）聚乙二醇-b-聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的制備聚乳酸兩親性二嵌段共聚物的制備”， 專(zhuān)利號(hào)：專(zhuān)利號(hào)： ZL02124114.7, 2006 （3）親水性聚氨酯壓敏膠及其制備方法）親水性聚氨酯壓敏膠及其制備方法”，專(zhuān)利號(hào)：，專(zhuān)利號(hào)： ZL03119102.9，2006 （4）聚）聚N-乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠及其應(yīng)用乙烯基吡咯烷酮與聚乙烯醇共混壓敏膠及其應(yīng)用”，專(zhuān)，專(zhuān) 利號(hào)：利號(hào)：200410059668.X，2006 （5）有機(jī)硅交聯(lián)的聚乙烯醇涂膜劑和制備方法及應(yīng)用，申請(qǐng)?zhí)枺海┯袡C(jī)硅交聯(lián)的聚乙烯醇涂膜劑和制備

24、方法及應(yīng)用，申請(qǐng)?zhí)枺?200710060352.6 （6）親水性熱熔型聚氨酯壓敏膠和制備方法及應(yīng)用，申請(qǐng)?zhí)枺海┯H水性熱熔型聚氨酯壓敏膠和制備方法及應(yīng)用，申請(qǐng)?zhí)枺?200710059997.8 論文論文 1. Journal of Biomaterials Science, 21, pp 1-15, 2010. 2. Pharmaceutical Research, 26(6), pp 1398-1406, 2009/6 3. International Journal of Nanomedicine, 4: pp 227-232, 2009 4. Langmuir, 24(7), pp 312

25、2-3126, 2008/4/1 5. J of Nanosci and Nanotech, 9(3), pp 2030-2037, 2009 6. J of Biomaterials Sci-Polym Edi, 20(7-8), pp 923-934, 2009 7. Chem J Chinese Univ, 30(8), pp 1668-1673, 2009/8/10 8. European Polymer Journal, 44(4), pp 1071-1080, 2008/4 9. Reactive email： 1.1Thermoreversible gelation of pol

26、y(ethylene glycol)/poly(ester anhydride) triblock copolymer nanoparticles for injectable drug delivery systems. Soft Matter, 2010, 6, 19151922 2.Preparation and properties of thermoreversible hydrogels based on methoxy poly(eth ylene glycol)grafted chitosan nanoparticles for drug delivery systems,Ca

27、rbohydrate P olymers，accepted 3.Methoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(octadecanoic anhydride)-b-methoxy poly(ethylene glycol) amphiphilic triblock copolymer nanoparticles as delivery vehicles for paclitaxel. Polym for Adv Tech,2010, DOI: 10.1002/pat.1563 4.Poly(ester anhydride)/mPEG Amphiphilic Block

28、 Co-polymer Nanoparticles as Delivery Devices for Paclitaxel. J Biomat Sci-Pplym Edition, 2010, I:10.1163/092050610X490158 5.Preparation and In Vitro Release of D,L-tetrahydropalmatine-Loaded Graft Copolymer Nanoparticles，Journal of Applied Polymer Science,Vol. 110, 35253531 (2008) 6.A New Injectable Thermogelling Material: Methoxy Poly(ethylene glycol)Poly(sebacic acid-D,L-lactic acid)Methoxy Poly(ethylene gl