重型肝炎的診斷和治療

1、 國內對病情嚴重預后不良國內對病情嚴重預后不良 的病毒性肝炎均稱為重型肝炎的病毒性肝炎均稱為重型肝炎 u 急性重型肝炎急性重型肝炎 u 亞急性重型肝炎亞急性重型肝炎 u 慢性重型肝炎慢性重型肝炎 l多種肝炎病毒多種肝炎病毒 如如:甲、乙、丙、丁、戊甲、乙、丙、丁、戊 l巨細胞病毒巨細胞病毒 EB病毒病毒 皰疹病毒、腺皰疹病毒、腺 病毒、登革熱病毒等病毒、登革熱病毒等 l因國家、地區(qū)、年齡因國家、地區(qū)、年齡 發(fā)病季節(jié)、性別發(fā)病季節(jié)、性別 等因素而異等因素而異 全國重型肝炎全國重型肝炎“七五七五”攻關組攻關組 l發(fā)病機理與免疫關系發(fā)病機理與免疫關系 l體液免疫體液免疫 l細胞免疫細胞免疫 l其它其

2、它(網狀內皮細胞、細胞因子網狀內皮細胞、細胞因子) l肝細胞壞死是導致肝功能衰竭的主要原因肝細胞壞死是導致肝功能衰竭的主要原因 l凋亡是肝細胞壞死最重要的先決條件凋亡是肝細胞壞死最重要的先決條件 l肝細胞凋亡與肝細胞死亡密切相關肝細胞凋亡與肝細胞死亡密切相關 l細胞因子網絡平衡失調細胞因子網絡平衡失調 l氧自由基的產生，使肝細胞膜脂質過氧自由基的產生，使肝細胞膜脂質過 氧化氧化 l肝細胞膜內外離子濃度及平衡失調肝細胞膜內外離子濃度及平衡失調 （鈣離子失衡導致內質網氧化應激）（鈣離子失衡導致內質網氧化應激） l線粒體功能障礙線粒體功能障礙 l極度乏力、嚴重消化道癥狀、腹脹或腹水極度乏力、嚴重消化

3、道癥狀、腹脹或腹水extr l黃疸進行性加深黃疸進行性加深(SB)171mol/L或或每天每天上升上升17 mol/L l明顯明顯出出血傾向血傾向PTa40% l肝性腦病肝性腦病 急性起病急性起病2周內出現伴有周內出現伴有 肝性腦病的肝衰竭。肝性腦病的肝衰竭。 有或無肝病史，起病在有或無肝病史，起病在 224周出現肝衰竭癥狀周出現肝衰竭癥狀 在慢性肝病、肝硬化基礎上，肝在慢性肝病、肝硬化基礎上，肝 功能進行性減退。功能進行性減退。 l根據病情可分為早、中根據病情可分為早、中、晚三期晚三期 p早期：符合肝衰竭的基本條件早期：符合肝衰竭的基本條件(SB、 出血傾向、癥狀出血傾向、癥狀), 未出現肝

4、未出現肝 性腦病和腹水性腦病和腹水 p中期：符合肝衰竭的基本條件中期：符合肝衰竭的基本條件, 有輕度有輕度 。肝性腦病、 肝性腦病、 有腹水有腹水, ,有出血傾向有出血傾向 20%PTa 20%PTa30%30% p晚期：晚期：符合肝衰竭的基本條件符合肝衰竭的基本條件, 有有 以上肝性腦病，以上肝性腦病， 腦水腫腦水腫, ,有多臟有多臟 器功能紊亂或多臟器衰竭。器功能紊亂或多臟器衰竭。 如：肝腎綜合征，嚴重自如：肝腎綜合征，嚴重自 發(fā)性出血、嚴重感染，難發(fā)性出血、嚴重感染，難 以糾正的電解質紊亂以糾正的電解質紊亂 內科綜合治療內科綜合治療 人工肝支持系統(tǒng)人工肝支持系統(tǒng) 肝移植肝移植 25例存活

5、的重型肝炎患者例存活的重型肝炎患者(1例急例急 性重型肝炎性重型肝炎24例亞急性重型肝炎例亞急性重型肝炎) 在出院前接受第二次肝活檢，結在出院前接受第二次肝活檢，結 果表明絕大部分患者的治療效果果表明絕大部分患者的治療效果 是好的，重型肝炎的治療有效。是好的，重型肝炎的治療有效。 l1974年為80% l1975年為65% l1980年為55% l全國重型肝炎攻關組七五期間收治 的453例存活257例，死亡196例，病 死率43.27% l早期診斷、早期治療早期診斷、早期治療 l常規(guī)應用預防性措施，包括對肝細胞進常規(guī)應用預防性措施，包括對肝細胞進 一步壞死，促進肝細胞再生的治療一步壞死，促進肝

6、細胞再生的治療 l強調在專門監(jiān)護病房中密切觀察，發(fā)現強調在專門監(jiān)護病房中密切觀察，發(fā)現 問題及時處理問題及時處理 l一般療法及護理一般療法及護理 l未昏迷者在重型肝炎時以低蛋白、低脂、未昏迷者在重型肝炎時以低蛋白、低脂、 碳水化合物及多種維生素為主。碳水化合物及多種維生素為主。 l有腹水、腦水腫及浮腫者，以低鹽有腹水、腦水腫及浮腫者，以低鹽(1g/天天) l靜脈輸注葡萄糖，維持水電解質平衡。靜脈輸注葡萄糖，維持水電解質平衡。 l抗病毒治療病毒治療 l特異性抗病毒治療、共識特異性抗病毒治療、共識 l干擾素干擾素 l磷甲酸鈉磷甲酸鈉(foscarnet) l拉米夫啶拉米夫啶 通過抑制逆轉錄酶和多聚

7、酶通過抑制逆轉錄酶和多聚酶 干擾干擾DNA合成，抑制乙型肝合成，抑制乙型肝 炎病毒炎病毒(HBV)和人免疫缺陷和人免疫缺陷 病毒病毒(HIV)療效。療效。 l單純皰疹病毒引起單純皰疹病毒引起 p可用阿昔洛韋可用阿昔洛韋(8-10mg/kg )。每天。每天3次靜次靜 脈滴注。脈滴注。 l免疫調控的合理應用免疫調控的合理應用 l免疫抑制劑：激素免疫抑制劑：激素 n胸腺素胸腺素(上海瑞金醫(yī)院感染科上海瑞金醫(yī)院感染科) u共共27例，其中亞急性重型肝炎例，其中亞急性重型肝炎9例例(早期早期2例，中期例，中期3例、例、 晚期晚期4例例)； 慢性重型肝炎慢性重型肝炎18例例(早期早期4例，中期例，中期7例

8、、晚例、晚 期期7例例) u胸腺素胸腺素 1.6mg QD 皮下注射共皮下注射共12天天 u3例未完成療程即死亡。例未完成療程即死亡。 u4例治療結束后例治療結束后3個月死亡，病死率個月死亡，病死率25.9%。 u4年隨訪，目前存活年隨訪，目前存活15例，肝功能正常，例，肝功能正常，8例例HBeAg消消 失，抗失，抗HBe出現，出現，9例例HBV-DNA轉陰。轉陰。 l臨床應用結果表明臨床應用結果表明 u攻關組：攻關組：274例重型肝炎，例重型肝炎，HGF120mg +10%GS250ml, QD1個月，治療組病個月，治療組病 死率死率38.37%；對照組病死率；對照組病死率51.96% (P

9、0.05) 谷氨酸鉀鈉的認識谷氨酸鉀鈉的認識 q已有已有40多年的歷史多年的歷史 q暫時性降低血氨暫時性降低血氨 q不能改善腦組織內的氨濃度不能改善腦組織內的氨濃度 q可引起代謝性堿中毒可引起代謝性堿中毒 鳥氨酸直接促進尿素循環(huán)，促進氨甲酰鳥氨酸直接促進尿素循環(huán)，促進氨甲酰 磷酸合成酶的合成及谷氨酰胺合成，改磷酸合成酶的合成及谷氨酰胺合成，改 善支善支/芳比值，降低血氨，降低腦水腫。芳比值，降低血氨，降低腦水腫。 q 乳梨醇乳梨醇 （lactitol）（）（ -半乳糖半乳糖 -山梨醇苷）：山梨醇苷）： 0.5-0.75g/kg/日日 分次口服分次口服 酸化腸道、輕瀉的作用、降低血氨、酸化腸道、

10、輕瀉的作用、降低血氨、 減少內毒素血癥減少內毒素血癥 脫水劑脫水劑 -25%山梨醇（山梨醇（Sorbitol） -20%甘露醇（甘露醇（Mannitol） -每次每次250ml快速加壓靜滴于快速加壓靜滴于20-30min滴滴 完，每完，每4-6小時小時1次次 v減少腸道內毒素的吸收減少腸道內毒素的吸收 l乳果糖、乳梨醇乳果糖、乳梨醇 -降低腸道降低腸道PH、降低血氨降低血氨 -抑制革蘭陰性菌生長，減少內毒素產生抑制革蘭陰性菌生長，減少內毒素產生 -輕瀉可排出腸道內腐敗物質輕瀉可排出腸道內腐敗物質 v減少腸道內毒素的吸收減少腸道內毒素的吸收 l微生態(tài)制劑微生態(tài)制劑 -糾正菌群失調糾正菌群失調 -

11、減少內毒素產生減少內毒素產生 l腸道內營養(yǎng)腸道內營養(yǎng) -保護腸粘膜正常結構和屏障功能保護腸粘膜正常結構和屏障功能 v提高機體的免疫功能提高機體的免疫功能 l胸腺素胸腺素1 l增強巨噬細胞、中性白細胞活性增強巨噬細胞、中性白細胞活性 l抑制內毒素引起的細胞因子級鏈反應抑制內毒素引起的細胞因子級鏈反應 l降低內毒素血癥降低內毒素血癥 l降低降低TNF、IL-6 v抗生素應用抗生素應用 l抗感染抗感染 l導致內毒素釋放導致內毒素釋放 v抗生素釋放內毒素的能力分為高中低三群抗生素釋放內毒素的能力分為高中低三群 l內酰胺類內酰胺類 l喹諾酮類喹諾酮類 l氨基糖甙類氨基糖甙類 l抗內毒素作用抗內毒素作用

12、l對腎臟有毒性對腎臟有毒性 l未能直接用于人體抗內毒素的治療未能直接用于人體抗內毒素的治療 l多粘菌素多粘菌素與與Dextran70 連接連接 l可減輕毒性，而保留其內毒素中和能力可減輕毒性，而保留其內毒素中和能力 l須進一步驗證須進一步驗證 內毒素抗體的臨床應用和療效、內毒素抗體的臨床應用和療效、 安全性有待進一步探討安全性有待進一步探討 可溶性可溶性CD14和和LPS結合位點的單結合位點的單 克隆抗體，目前正在研究中。克隆抗體，目前正在研究中。 v血漿置換（血漿置換（PE） l白蛋白與白蛋白與LPS親合性高，可部分清除患者血漿親合性高，可部分清除患者血漿 的游離內毒素的游離內毒素 v連續(xù)血

13、液凈化連續(xù)血液凈化 l可去除血循環(huán)中的細胞因子可去除血循環(huán)中的細胞因子 lPE+CHDF(連續(xù)性血液濾過透析連續(xù)性血液濾過透析)治療治療ALF肝肝 性腦病的存活率可達性腦病的存活率可達55%。 I 型型 II型型 心臟指數心臟指數 正常或降低正?；蚪档?升高升高 血壓血壓 正?；蚪档驼；蚪档?降低（下降降低（下降4kpa） 周圍血管阻力周圍血管阻力 正?；蛏哒；蛏?降低降低 下降容量下降容量 降低降低 正常正常 尿鈉含量尿鈉含量 10mmol/L 10mmol/L 動靜脈氧差動靜脈氧差 正常正常 減少減少 發(fā)病數發(fā)病數 少見少見 多見多見 其他表現其他表現 有難治性腹水，肝靜有難治性腹

14、水，肝靜 肝性腦病肝性腦病 脈鍥嵌壓升高，下腔脈鍥嵌壓升高，下腔 肝臟損害的進一步肝臟損害的進一步 靜脈與右房如靜脈與右房如 壓力遞度壓力遞度 誘因出血、手術等誘因出血、手術等, 增加增加 表表2 9例肝腎綜合征患者特利加壓素（例肝腎綜合征患者特利加壓素（terlioressin）或安慰劑組對血液動力學、腎功能或安慰劑組對血液動力學、腎功能 和激素的作用和激素的作用 對照組對照組 安慰劑組安慰劑組 特別加壓素特別加壓素 基礎動脈壓基礎動脈壓(mmHg) 804 833 765 安慰劑或特利加壓素治療安慰劑或特利加壓素治療 后后60分鐘的動脈壓分鐘的動脈壓(mmHg) 795 885* 基礎心率

15、基礎心率(心率心率/分分) 803 852 823 安慰劑或特別加壓素治療安慰劑或特別加壓素治療 后后60分鐘的心率分鐘的心率 852 783 肌酐清除率（肌酐清除率（ml/分分) 152 163 274* 尿鈉排泄（尿鈉排泄（mmol/24h） 0.60.1 0.60.1 9.37.2 尿量（尿量（ml/24h） 62867 57256 81176* 血漿濃度（血漿濃度（pg/ml） 腎素腎素 23166 20270 11238* 醛固酮醛固酮 135233 1227378 1098413* 心鈉素心鈉素 0.30.3 1.20.6* 動脈壓和心率測定值是每天晚上動脈壓和心率測定值是每天晚上

16、8時時 *:與基線和安慰劑比較，與基線和安慰劑比較，P0.05； *:與對照組和安慰劑比較，與對照組和安慰劑比較，P0.05； *：與對照組比較，與對照組比較，P0.05 l細菌感染細菌感染 v選用無肝腎毒性的抗生素選用無肝腎毒性的抗生素 v氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素 vfortum l厭氧菌感染厭氧菌感染 v滅滴靈滅滴靈 v甲硝達唑甲硝達唑500mg bid 靜滴靜滴 前列腺素前列腺素E1（prostagland E1 PGE1） 200 g加入加入GS250500ml緩慢滴注，緩慢滴注， 1015日為一療程日為一療程 平平 均均 動動 脈脈 壓壓 (mmhg) 80(48 113) 89(4

17、0-118) 心心 率率 （ 次次 /分分 ） 96(53-170) 98(57-170)* 心心 指指 數數 4.8(2.4-14.0) 5.4(2.9-15.0)* 轉轉 動動 容容 量量 指指 數數 (ml/m2) 50(28-150) 55(31-153) 左左 心心 室室 轉轉 動動 工工 作作 指指 數數 48(19-139) 55(17-160)* 全全 身身 血血 管管 阻阻 力力 指指 數數 1318(434-2611) 1090(453-2507)* 腦腦 血血 管管 阻阻 力力 指指 數數 130(6-361) 138(11-529) 右右 動動 脈脈 壓壓 力力 (mm

18、hg) 10(2-18) 10(0-19) 肺肺 毛毛 細細 管管 鍥鍥 壓壓 (mmhg) 13(8-22) 13(6-23) *:P0.05,*:P0.01,*:P0.001 基礎值基礎值治療后治療后 before after arterial pressure 80( 48113) 89( 40-118) Heart rate 96( 53- 170) 98( 57-170)* Cardiac index 4.8( 2.4-14.0) 5.4(2.9-15.0)* Running volum index 50( 28-150) 55(37-153) Left ventrical work

19、 index 48(19-139) 55(17-160)* Body blood vessel drag index 1318(434-2611) 1090( 453-2507)* Brain blood vessel drag index 130(6-361) 138(11-529) Right artery pressure 10(2-18) 10(0-19) PCWP 13(8-22) 13(6-23) P0.5* p0.01* p0.001* 組別組別 綜綜 綜綜 FLC HGF PGE1 中西醫(yī)結合組中西醫(yī)結合組 血漿置換術血漿置換術 例數例數 185 65 88 58 24 25

20、16 死亡數死亡數 96 32 29 19 8 8 8 病死率病死率 （）（） 51.9 49.2 32.9 32.8 33.3 32.0 50.0 q抗病毒治療抗病毒治療 拉米呋啶和乙肝免疫球蛋白，對預防肝移植拉米呋啶和乙肝免疫球蛋白，對預防肝移植 后乙肝復發(fā)的作用。后乙肝復發(fā)的作用。 對對60例，乙肝移植。（平均隨訪例，乙肝移植。（平均隨訪15個月）個月） v未治療的，乙肝復發(fā)未治療的，乙肝復發(fā)13.4%(8例例) v應用治療的，無應用治療的，無1例復發(fā)。例復發(fā)。 q失代償期肝硬化，終末期乙肝患者，有病失代償期肝硬化，終末期乙肝患者，有病 毒明顯復制毒明顯復制 拉米啶的治療（合理應用）拉米

21、啶的治療（合理應用） 抗病毒藥抗病毒藥 不能逆轉肝臟結構。不能逆轉肝臟結構。 可提高近期生存率，不能改變結局?？商岣呓谏媛剩荒芨淖兘Y局。 如出現如出現YMDD變異，使病情可能惡化。變異，使病情可能惡化。 出現疾病進展出現疾病進展 的比例的比例 疾病進展的時間疾病進展的時間 (月月) 安慰劑安慰劑 (n=215)ITT 人群人群 拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.001 拉米夫定拉米夫定 安慰劑安慰劑 P=0.001 The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15 拉米夫定拉米夫定 P=0.023 出現疾病進展出現疾病進展 的比例的比例 疾病進展的時間疾病

22、進展的時間 (月月) 安慰劑安慰劑 安慰劑安慰劑 (n=215)ITT 人群人群 拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.001 The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15 安慰劑安慰劑 (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436) 診斷診斷HCC的比例的比例 診斷時間（月）診斷時間（月） 拉米夫定拉米夫定 安慰劑安慰劑 P=0.047 不包括第一年的不包括第一年的5個病例個病例: HR=0.47; P=0.052 The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15 lSchiff E,1999年第年第9版版 lSherlock S,

23、2002年年11版。版。 l不主張在重型肝炎或慢乙肝加重時單用皮質激不主張在重型肝炎或慢乙肝加重時單用皮質激 素。素。 l國內也有不同意見，但嚴格說來缺乏多中心隨國內也有不同意見，但嚴格說來缺乏多中心隨 機雙盲對照研究。機雙盲對照研究。 目前我國重型肝炎的概況目前我國重型肝炎的概況 目前，我國急性和亞急性重型肝炎較少見，而慢目前，我國急性和亞急性重型肝炎較少見，而慢 性重型肝炎多見，臨床上慢性重型肝炎以腹水多見而性重型肝炎多見，臨床上慢性重型肝炎以腹水多見而 肝性腦病少見，血漿、白蛋白減少更明顯，須補充大肝性腦病少見，血漿、白蛋白減少更明顯，須補充大 量的白蛋白或新鮮血漿。要注意利尿劑的應用，

24、一般量的白蛋白或新鮮血漿。要注意利尿劑的應用，一般 多為儲鉀的利尿劑與排鉀的利尿劑合用（如安替舒通多為儲鉀的利尿劑與排鉀的利尿劑合用（如安替舒通 和速尿聯合用藥），同時要注意低血鉀與腹腔感染的和速尿聯合用藥），同時要注意低血鉀與腹腔感染的 發(fā)生。在慢性重型肝炎時一般不用胰高血糖素胰島發(fā)生。在慢性重型肝炎時一般不用胰高血糖素胰島 素治療，因為胰高血糖素有增加食道靜脈曲張的可能，素治療，因為胰高血糖素有增加食道靜脈曲張的可能， 腎上腺素皮質激素在慢性重型肝炎時不用的。腎上腺素皮質激素在慢性重型肝炎時不用的。 有或無肝病史，起病在有或無肝病史，起病在 224周出現肝衰竭癥狀周出現肝衰竭癥狀 p中期：符合肝衰竭的基本條件中期：符合肝衰竭的基本條件, 有輕度有輕度 。肝性腦病、 肝性腦病、 有腹水有腹水, ,有出血傾向有出血傾向 20%PTa 20%PTa30%30% l臨床應用結果表明臨床應用結果表明 u攻關組：攻關組：274例重型肝炎，例重型肝炎，HGF120mg +10%GS250ml, QD1個月，治療組病個月，治療組病 死率死率38.37%；對照組病死率；對照組病死率51.96% (P0.05) v減少腸道內毒素的吸收減少腸道內毒素的吸收 l乳果糖、乳梨醇乳果糖、乳梨醇 -降低