口服原藥車間驗證計劃清單的應用清單

1、實用標準文案口服原料藥車間驗證計劃2014年05月精彩文檔目錄1、概述2、驗證目的3、適用范圍4、組織機構及其職責5、廠房與設施6、驗證目標及合格標準7、驗證項目與要求8、關鍵工序、主要設備驗證總計劃項目9、附件1、概述口服原料藥車間（以下簡稱104車間）位于有限公司廠區(qū)東北方向，廠 房建成于2010年，104車間包括一般生產控制區(qū)（合成區(qū)）面積400m 2和D 級潔凈區(qū)面積420m2，主要生產口服原料藥。104車間按照GMP標準設計，車間生產所需電力由廠區(qū)動力中心提 供，純化水由車間純化水水處理站提供，車間內有獨立的電氣控制系統(tǒng)、 氮氣及排污系統(tǒng)。其中純化水系統(tǒng)采用閉路循環(huán)方式供水，每個用水

2、點由 送水和回水管道組成，且管路中無盲點和死角。在潔凈區(qū)的每個用水點均 設置了取樣口，系統(tǒng)的總送水口和總回水口也設置了單獨的取樣口，水質 檢測嚴格按SOP有關文件執(zhí)行。潔凈區(qū)氣源使用氮氣，主要用于藥液的壓 料，直接與藥液接觸，使用前經除菌過濾處理。104車間有獨立的空調凈化系統(tǒng)，用于潔凈區(qū)新鮮空氣的補充、空氣 的凈化、溫濕度調節(jié)和維持不同潔凈區(qū)間壓差。該系統(tǒng)由兩套獨立的空調 機組（JK-1、JK-2）、送回風管道系統(tǒng)和初中高效過濾器組成。其中空調機組 對空氣進行凈化和熱濕處理；空氣輸送設備包括送 /回風機、風管系統(tǒng)調節(jié) 風閥等，把處理好的空氣按一定要求輸送到各功能房間，并從房間內抽回 或排除一

3、定數量的空氣；空氣分布裝置，即各空調房間內的送/回風口，其作用為合理組織室內氣流，以保證工作區(qū)內所要求的空氣溫濕度、氣流速 度及潔凈度。104車間為口服原料藥生產車間，該車間工藝步驟主要包括化學合成、 過濾脫碳、抽濾、結晶、精制、干燥、粉碎和混合等。2、驗證目的確保104車間生產環(huán)境、設施、設備運行符合GMP規(guī)范要求，生 產出符合質量標準的產品。3、適用范圍用于104 口服原料藥車間廠房設施、設備、生產工藝和清潔等驗證計 劃的制定。4、組織機構及其職責4.1驗證管理室負責牽頭起草驗證方案、驗證報告負責驗證數據整理、匯總、審核負責驗證的協(xié)調和實施工作，以保證按本驗證方案規(guī)定項目順利進行 負責驗證

4、文件的歸檔工作4.2QC檢驗室負責對樣品的檢驗并根據檢驗結果填寫記錄負責檢驗用儀器、儀表校正4.3QA中控室負責驗證過程中的取樣、送檢工作負責參與驗證實施過程的監(jiān)控，配合驗證的實施4.4生產技術部負責配合驗證方案起草、驗證報告的會審會簽負責協(xié)調并指導車間完成有關驗證工作4.5工程服務部 負責配合驗證方案起草、驗證報告的會審會簽負責設備的安裝調試，并做好相應記錄負責儀表、計量器具的核查和校正，檢查儀器儀表的量程是否符合使用要 求負責提供驗證所需的資料、圖紙和相關文件4.6車間負責功能間的清潔工作負責安裝環(huán)境符合設計要求負責配合驗證方案實施5、廠房與設施5.1車間布局設計簡要說明104車間按GMP

5、規(guī)范設計和布局，車間有一般控制區(qū)（化學合成）和D 級潔凈區(qū)組成，其中2組凈化空調機組安裝在車間西北角，純化水制備處 設置在車間北面；原料藥在一般區(qū)化學合成，通過反應罐、管路、濾芯， 進入到D級潔凈區(qū)，進行精烘包處理。5.2潔凈區(qū)描述潔凈區(qū)采用環(huán)氧砂漿地坪，石膏鈹鎂夾芯彩鋼板制作隔墻和吊頂，其 墻角、頂角、地角處都裝有鋁合金圓弧條，便于衛(wèi)生清掃。所有潔凈區(qū)廠 房的建筑都不發(fā)塵，不脫落，滿足藥品生產要求。5.3工藝用水制備5.3.1純化水的制備：原水采用飲用水，水質符合國家生活飲用水衛(wèi)生標實用標準文案準(GB5749-2006 )。原水經多介質過濾、活性炭過濾、精密過濾器、一 級反滲透、中間水箱、

6、二級反滲透、EDI系統(tǒng)制得純化水，并能在線檢測純 化水電導率。制備系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)采用巴氏消毒處理。5.3.2分配系統(tǒng)：罐體與管路為304不銹鋼材質，罐體通氣口安裝不脫落 纖維的疏水性除菌濾器，管路安裝無死角、盲管，純化水的貯存、分配采 用連續(xù)循環(huán)供水方式，室溫循環(huán)，管道中安裝熱交換器，系統(tǒng)能夠實現(xiàn)85 C 以上巴氏消毒。5.4氮氣系統(tǒng)公司氮氣站使用的液氮是向蘇州金宏氣體股份有限公司購買的高純度液氮，儲存在由張家港中集圣達因低溫裝備有限公司設計制造的液氮儲罐內，通過汽化器汽化后，進入中間儲罐。氮氣輸送到車間，經減壓、除菌 過濾處理后，送至車間內各使用點，使用前經0.22um過濾器，保證氮氣的潔凈

7、度符合要求，用于藥液的輸送及壓料。5.5其他設備5.5.1反應罐反應罐主要由攪拌槳、夾套保溫等關鍵部件構成，用于化學合成、結 晶等工序。反應罐攪拌槳轉速是固定的；夾套保溫通過控制進入夾套的介質來控制，溫度易控，故根據設備質量風險評估報告，該設備不進行驗證。5.5.2離心機離心機是利用離心力，分離液體與固體顆粒或液體與液體的混合物中 各組分的機械。離心機主要用于將懸浮液中的固體顆粒與液體分開，或將精彩文檔實用標準文案乳濁液中兩種密度不同，又互不相溶的液體分開。設備主要控制參數是轉速，而設備轉速是固定的，故根據設備質量風 險評估報告，該設備不進行驗證。5.5.3過濾器過濾器有濾殼和濾芯組成，用于過

8、濾液體。口服原藥車間用于藥液的 脫碳、過濾微生物用，專品專用，操作、控制簡單，故根據設備質量風險 評估報告，不進行設備驗證。5.5.4隔離式洗脫烘一體機用于口服原料藥車間D級潔凈區(qū)工藝服的清洗干燥用。設備采用PLC 自控程序運行，清洗干燥程序設定好后，自動運行，根據設備質量風險評 估報告，對該設備進行驗證。5.5.5旋轉蒸發(fā)器其原理為在真空條件下，恒溫加熱，使旋轉瓶恒速旋轉，物料在瓶壁 形成大面積薄膜，高效蒸發(fā)。溶媒蒸氣經高效玻璃冷凝器冷卻，回收于收 集瓶中，大大提咼蒸發(fā)效率?？诜纤庈囬g用于物料的濃縮和提純。該設備為實驗室精密設備， 可準確控溫和控轉速，且能夠直觀的觀察，故根據設備質量風險

9、評估報告， 該設備不進行驗證。5.5.6真空干燥箱真空干燥箱利用物料處于真空條件下，對物料進行加熱干燥，可加快 干燥速率，降低干燥所需溫度。適用于高溫下易分解，聚合和變質的熱敏性物料的低溫干燥。真空下也有利于化學溶劑的揮發(fā)。設備主要控制參數是真空度、干燥溫度，故根據設備質量風險評估報 告，該設備進行溫度分布確認。5.5.7顆粒機顆粒機是一種可將粉末狀物料制成顆粒，也可將塊狀的干物料粉碎成 所需的顆粒的機器。該設備用于口服原料藥車間出烘后物料的粉碎，根據 設備質量風險評估報告，對于粉碎后物料的目數進行確認。5.5.8三維運動混合機三維運動混合機主要用于物料的混合均勻用，可以精準控制混合時間和運轉

10、頻率，故根據設備質量風險評估報告，對該設備進行驗證。6、驗證目標及合格標準6.1驗證目標：驗證各系統(tǒng)運行、性能指標，能在實際生產條件下，用試驗 來證實生產控制參數具有可靠性和重現(xiàn)性為目標，保證能生產出符合質量 標準的藥品。6.2合格標準：驗證各系統(tǒng)控制參數應符合 GMP要求和國家相關標準。7、驗證項目與要求7.1安裝確認（IQ）7.1.1核對供應商所提供的技術資料是否齊全。如設備、儀表、材料的合格 證書、設備總圖、零部件圖紙、操作手冊、安裝說明書、備品及備件清單 等，并根據所提供資料與設備核對，檢查到貨與清單是否相符，是否與URS 一致；7.1.2根據工藝流程、安裝圖紙檢查設備的安裝情況。如設

11、備的安裝位置是 否合適，管路焊接是否光潔，所配備的儀表精度是否符合規(guī)定要求。7.1.3安裝確認的實施過程中做好各種檢測記錄，收集有關的資料及數據， 制訂設備或系統(tǒng)“標準操作規(guī)程” （SOP ）的草案。7.2運行確認（OQ）721按照已制定批準的“標準操作程序”（SOP）722確認設備運行的各項控制參數是否穩(wěn)定，各步作業(yè)功能是否一致，儀 表是否可靠。7.2.3運行確認的實施過程中做好各種檢測記錄，收集有關的資料及數據， 確認運行中安全性是否有保證。7.3性能確認（PQ）經安裝、運行確認后進行性能確認，性能確認是系統(tǒng)驗證的終點，可模擬 生產或與生產同步進行。8、關鍵工序、主要設備驗證總計劃項目序號

12、驗證項目名稱時間進度表驗證說明驗證周期1空調系統(tǒng)驗證2014.7潔凈室設施發(fā)生變更或凈 化設備更換的條件下及時 進行驗證。潔凈室設施未發(fā) 生變更或凈化設備未更換 的條件下，每年對空調系統(tǒng) 進行回顧性驗證。每年2純化水系統(tǒng)驗證2014.7工藝規(guī)程及崗位標準操作 程序改變情況下進行驗證； 在沒有改變情況下，每年純 化水系統(tǒng)水質進行回顧性 驗證。每年3臭氧消毒效果驗證2014.7工藝規(guī)程及崗位標準操作 程序改變情況下進行驗證； 在沒有改變情況下，每年對 臭氧對潔凈區(qū)廠房消毒效 果進行一次再驗證。每年4氮氣使用點驗證2014.7工藝規(guī)程及崗位標準操作 程序改變情況下進行驗證； 在沒有改變情況下，每年對 使用點氮氣質量進行一次 再驗證。每年5真空干燥箱2014.7設備或工藝變化的情況下 進行再驗證；設備或工藝沒 有改變的情況下每年對平 板式真空干燥箱進行一次 再驗證每年6搖擺式顆粒機2014.7設備或工藝變化的情況下 進行再驗證；設備或工藝沒 有改變的情況下每兩年對2年搖擺式顆粒機進行一次再驗證7三維運動混合機2014.7設備或工藝變化的情況下