外周T細(xì)胞淋巴瘤診療規(guī)范52829

1、外周 T 細(xì)胞淋巴瘤 (非特指型 ) 診療規(guī)范(征求意見稿 )蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液科1、概述外周 T細(xì)胞淋巴瘤 (Peripheral T-cell lymphoma, PTCL) 就是一組起源于胸腺后成熟 T淋巴 細(xì)胞的淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。 NCCN2014 版明確指出 PTCL包括 4 類亞型 :外周 T 細(xì)胞淋巴 瘤 - 非特指型 (Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL-NOS), 血管免疫 母細(xì)胞性 T 細(xì)胞淋巴瘤 (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL), 間

2、變大細(xì)胞淋巴瘤 (anaplastic large cell lymphoma, ALCL) 與腸病相關(guān) T 細(xì)胞淋巴瘤 (Enteropathy associated T-cell lymphoma, EATL) 。外周 T 細(xì)胞淋巴瘤 ,非特指型 (PTCL-NOS)就是 PTCL 中最常見的亞型。所謂“非特指型” , 就是強(qiáng)調(diào)這一亞型與已明確的各種獨(dú)立的成熟 T 細(xì)胞淋巴瘤均不符合 ,即 PTCL-NOS 其 實(shí)就是一大組不屬于已明確的任何一類獨(dú)特亞型的成熟T細(xì)胞淋巴瘤。 PTCL-NOS 就是一類異質(zhì)性疾病 ,在細(xì)胞形態(tài)學(xué)、 遺傳學(xué)、 分子生物學(xué)與臨床表現(xiàn)等方面均無特異性。 本 病屬于

3、排除性診斷 ,即只有在排除其它獨(dú)立分型的 T 細(xì)胞淋巴瘤后 ,方能做出 PTCL-NOS 的診斷。本病臨床表現(xiàn)為侵襲性病程 ,對(duì)化療不敏感 ,易復(fù)發(fā) ,5 年生存率僅為 2545%。2、流行病學(xué)PTCL-NOS就是最常見的 T細(xì)胞淋巴瘤亞型。 在西方國(guó)家 ,PTCL-NOS占所有 NHL 的7% 10%占, PTCL 發(fā)病的 30%。而亞洲國(guó)家發(fā)病率更明顯高于歐美 ,占所有 NHL 的 15%22%, 占 PTCL 發(fā)病的 50%。發(fā)病常見于中老年人 ,中位年齡 55 歲 ,兒童少見。男性多見 ,男女比 例約為 2:1。3、病因及發(fā)病機(jī)制本病病因尚未明確 ,可能與 EBV 感染有一定關(guān)系 ,也

4、可能與自身免疫功能降低或周圍環(huán)境 影響有關(guān)。發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。4、臨床表現(xiàn) 最常見的癥狀就是無痛性淺表淋巴結(jié)腫大 ,常伴有 B 癥狀。淋巴結(jié)腫大以頸部與頜下淋巴結(jié)最常見 ,其次就是腋窩與腹股溝。超過半數(shù)的患者可累及全身其她部位,如骨髓、肝脾與結(jié)外組織 ,結(jié)外受累以皮膚與胃腸道多見 ,其次肺、唾液腺與中樞神經(jīng)系統(tǒng)也容易受 累。部分患者可出現(xiàn)明顯的皮膚瘙癢高與嗜酸性粒細(xì)胞增多。外周血象的改變相對(duì)較輕 而少。少部分患者會(huì)伴有嗜血細(xì)胞綜合征 ,預(yù)后極差 ,中位生存時(shí)間僅 40 天,絕大多數(shù)患者 在一年內(nèi)死亡。多數(shù)患者在診斷時(shí)多為- 期,病程具有侵襲性。5、病理PTCL-NOS 可能起源于成熟 （

5、外周）T 細(xì)胞發(fā)育的各個(gè)分化階段。病理組織學(xué)顯示,多數(shù)發(fā)生在淋巴結(jié) ,少數(shù)在結(jié)外器官或組織。瘤細(xì)胞呈彌漫分布 ,淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞 ,常伴有炎性多 形性背景。瘤細(xì)胞種類多樣且變化大 ,可以由小、中等或大細(xì)胞組成 ,多數(shù)為中到大細(xì)胞 胞核多形性 ,不規(guī)則,染色質(zhì)多或泡狀 ,核仁明顯 ,核分裂像多見。PTCL-NOS 三種形態(tài)學(xué)變異亞型 :淋巴上皮樣細(xì)胞淋巴瘤 （又稱 Lennert 淋巴瘤 ）、T 區(qū)變異 型淋巴瘤與濾泡樣型淋巴瘤。免疫表型檢測(cè)常表達(dá)一種或多種 T細(xì)胞相關(guān)抗原 ,如 CD3、CD45RO、CD2、CD5 等。部 分病例丟失的一種或多種成熟 T細(xì)胞抗原 （CD5或CD7）; CD4+常

6、見,少數(shù)病例 CD4陰性、 CD8 陽性 ,兩者同時(shí)陽性的病例罕見。 Ki-67 陽性細(xì)胞超過 70%與預(yù)后差相關(guān) ;大部分大細(xì) 胞型腫瘤細(xì)胞 CD30 陽性 ,但顆粒酶 B、穿孔素及 TIA-1 多為陰性 ,據(jù)此與間變大細(xì)胞淋巴 瘤鑒別。部分結(jié)外病變病例 CD56陽性,并常伴細(xì)胞毒性 T細(xì)胞表型 ,但 EBV陰性。 細(xì)胞與分子遺傳學(xué)檢查 :原位雜交檢測(cè)顯示 EBV 大多數(shù)情況下為陰性?；蛑嘏艡z測(cè)多 數(shù)病例為 TCR陽性、TCR陰性。遺傳學(xué)異常較常見 ,如+7q、+8q、+17q 、+22q 、 5q- 、10q- 、12q- 、13q- 等,3 號(hào)染色體三倍體在 Lennert 淋巴瘤多見

7、。6、診斷與分期PTCL-NOS 在細(xì)胞形態(tài)學(xué)、 免疫學(xué)、 細(xì)胞核分子遺傳學(xué)以及臨床表現(xiàn)上無特異性,所以只有在排除其它獨(dú)立分型的 T細(xì)胞淋巴瘤后 ,方能做出 PTCL-NOS 的診斷。疾病分期采用 Ann Arbor/Cotswords 分期系統(tǒng) （詳見 DLBCL 部分 ）。7、預(yù)后評(píng)估 PTCL-NOS 總體預(yù)后比侵襲性 B細(xì)胞淋巴瘤患者更差 ,5 年生存率僅 25%45%。臨床預(yù) 后因素包括 IPI/aaIPI(詳見 DLBCL 部分 )與 PTCL-NOS 預(yù)后指數(shù) (prognostic index for PTCL-NOS,PIT)。PIT 預(yù)后指數(shù) :預(yù)后因素定義分值年齡大于等于

8、 60 歲1血清 LDH 水平高于正常1PS(一般狀態(tài) ) 評(píng)分2-41骨髓就是否受累骨髓侵犯1危險(xiǎn)度分組 :0分 低危;1分 中低危 ;2分 中高危,3或 4分 高危8、治療8、 1 治療前評(píng)估治療前必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目 (1)病史包括 B 癥狀。 (2)體格檢查 :包括一般狀況、全身皮 膚、淺表淋巴結(jié) (特別就是韋氏環(huán) )、肝脾與腹部腫塊。 (3)體能狀態(tài)。 (4)實(shí)驗(yàn)室檢查 :血、 尿、便常規(guī) ,肝、腎功能 ,心電圖(EKG),LDH,2-微球蛋白 (2-MG) 。(5)除常規(guī)檢查外 ,患者 治療前都應(yīng)該接受骨髓穿刺與活檢 ,以明確就是否存在骨髓受侵犯。 骨髓活檢樣本至少應(yīng) 在 1.0

9、cm 以上。 (6)檢測(cè) HBV 表面抗原 /抗體與核心抗原 /抗體、 HBV DNA 拷貝數(shù)以及 HIV,對(duì)丙型肝炎指標(biāo)的檢測(cè)只要求在高危個(gè)體中進(jìn)行。 (7) 影像學(xué)檢查 :所有患者應(yīng)行頸 部、胸部、腹部、盆腔 CT 檢查;PET-CT 已經(jīng)在國(guó)際上廣泛地應(yīng)用于淋巴瘤患者的精 確診斷與療效評(píng)價(jià) ,建議進(jìn)行 ;心臟超聲影像 ;胃腸道受侵時(shí)行胃腸內(nèi)鏡檢查 ;中樞 神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)受侵時(shí)行腰椎穿刺以及磁共振成像 (MRI)檢查。8、 2 總體治療策略PTCL-NOS 本身就是一組異質(zhì)性的疾病 ,臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變、 診斷困難、 缺乏隨機(jī)對(duì)照研 究等原因 ,其最佳治療方案與治療策略尚存在爭(zhēng)議。目前

10、治療主要借鑒于DLBCL,即以CHOP 為基礎(chǔ)的化療方案。 但采用 CHOP 治療的長(zhǎng)期生存率僅為 20%,而一些臨床研究顯 示高強(qiáng)度聯(lián)合化療可能有生存優(yōu)勢(shì) ,故 NCCN 推薦本病患者選擇臨床試驗(yàn)或大劑量化療。 NCCN 推薦的總體治療原則 :對(duì)經(jīng)年齡調(diào)整的 IPI(age adjust IPI,aaIPI)低?；虻椭形５?、 期患者推薦臨床試驗(yàn) (首選 ) 或 68 個(gè)周期的聯(lián)合化療加受累野 3040 Gy 的放療、對(duì)于 aaIPI 高?；蚋咧形５摹⑵诩?、期患者首先推薦臨床試驗(yàn),或者 68 個(gè)周期的聯(lián)合化療加或不加局部放療。對(duì)于復(fù)發(fā)難治的 PTCL-NOS 患者 ,則推薦臨床試驗(yàn)、二線治療方

11、案或姑息性放療。8、 2 NCCN 推薦的具體化療方案 可供選擇的一線治療方案包括 CHOP、 CHOEP、 EPOCH與 HyperCVAD/MTX-AraC 。 適合大劑量化療患者的二線方案 :DHAP、 ESHAP、GDP、 GemOx、ICE與 MINE。 不適合大劑量化療患者的二線方案 :阿侖單抗 (抗 CD52mAb, alemtuzumab) 、硼替佐米 (bortezomib) 、地尼白介素 - 白喉毒素連接物 (denileukin diftitox) 、普拉曲沙 (Pralatrexate, 商品名 Folotyn) 、羅米地辛 (Romidepsin, depsipept

12、ide) 、吉西她濱 (Gemcitabine) 與放射 治療。對(duì)預(yù)后不良的年輕患者可以考慮自體或異基因造血干細(xì)胞移植。9、療效評(píng)估與隨訪9、 1 療效評(píng)估 :中期療效評(píng)估存在一定的預(yù)后價(jià)值 ,可考慮在完成 24 個(gè)療程的治療后 進(jìn)行 ,(具體療效標(biāo)準(zhǔn)參考 DLBCL部分)。評(píng)估結(jié)果為 CR的患者應(yīng)繼續(xù)完成既定治療方案 , 評(píng)估結(jié)果為 PR 而腫瘤體積縮小程度較高的患者也可考慮繼續(xù)完成既定治療方案或加入 針對(duì)局灶腫塊的 RT,評(píng)估結(jié)果為 PR 但腫瘤體積縮小程度不理想的患者可考慮直接轉(zhuǎn)入 二線治療 ,而評(píng)估結(jié)果為疾病穩(wěn)定或進(jìn)展的患者則應(yīng)立即轉(zhuǎn)入二線治療。治療全部完成后的療效評(píng)估建議在治療完成后

13、 8 周進(jìn)行。9、2 隨訪時(shí)間 :完成治療后第 1 年每 3 個(gè)月 1 次 ;第 2 年每 6 個(gè)月 1 次 ,3 年以上每年 1 次。9、3 隨訪內(nèi)容 :血常規(guī)、肝腎功能、 LDH、2-MG 、 EKG、腹部(肝臟、胰臟、腹膜后 )B 超、 X線胸片 (正側(cè)位)或CT,以及其她必要檢查。附錄:常用化療方案匯總 (NCCN 指南推薦 ) 一線化療方案 :CHOEP:CTX750mg/m2/d, iv d1阿霉素 (ADM) 50mg/m2/d, iv d1VCR2mg/d 或 VDS 4mg/d,iv d1VP16100mg/m2/d, iv, d1-3強(qiáng)的松 (Pred)100mg/d ,p

14、o d1-5( 可改用 DEX 靜滴)CHOP-14/CHOP-21:CTX750mg/m2/d, iv d1阿霉素 (ADM)50mg/m2/d, iv d1VCR2mg/d 或 VDS 4mg/d,iv d1強(qiáng)的松 (Pred) 100mg/d ,po d1-5( 可改用 DEX 靜滴)DA-EPOCH:VP16 50mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrVCR 0、 4mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrADM 10mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrCTX750mg/m2/d, iv, d5Pred60mg/m2/d, iv, d1-5Hy

15、per CVAD/MTX+AraC:Cycles 1,3,5,7 CTX 300mg/m2/Q12h, iv d1-3;Mesna 解救 600mg/m2,iv d1-3 阿霉素 (ADM) 50mg/m2/d, iv d4VCR2mg/d 或 VDS 4mg/d, iv d4,11DEX40mg/d ,po/iv d1-4,11-14Cycles 2,4,6,8MTX200mg/m2iv(2h)d1MTX800mg/m2iv(22h) d1四氫葉酸 (THFA) 首次 50mg,隨后 15mg iv Q6h MTX 后 12 小時(shí) ,至 MTX 血藥水平 0 、 1umol/Ld1-3Ara

16、C3g/m2 ( 年齡 60 歲,1g/m2) iv,Q12h d2,3甲強(qiáng)龍 (methylprednisolone; MP) 50mg iv,Q12h一線鞏固方案 :高劑量化療 + 干細(xì)胞移植 (自體或異基因 )二線治療 :擬干細(xì)胞移植者 :DHAP:順鉑(cisplatin)0.1g/m2/d, iv d1, 維持 24hrAra-C 2g/m2/12h,iv d2DEX 20mg/q12h, iv or po d1-4ESHAP:VP-16 60mg/m2/d, iv d1-4甲強(qiáng)龍 (MP) 500mg/d, iv d1-4順鉑(cisplatin) 25mg/m2/d , iv d

17、1-4(維持 24hr)Ara-c 2g/m2/d, iv d5DA-EPOCH:VP1650mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrVCR0、 4mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrADM10mg/m2/d, iv, d1-4, 維持 24hrCTX750mg/m2/d, iv, d5Pred60mg/m2/d, iv, d1-5GDP:吉西她濱 (Gemcitabine; GEM) 1000mg/m2 /d, iv d1, 8Dex 40mg,iv d1-4順鉑 (cisplatin)75 mg/m2 /d iv d1GemOx 吉西她濱 (GEM)1 000

18、mg/m2,iv,d1, 8; 奧沙利鉑 (L-OHP)130 mg/m2,iv,d1;ICE:異環(huán)磷酰胺 (IFO)1g/m2,iv,d1-3;Mesna 解救 400mg,iv q8h,d1-3; 卡鉑(CBP),AUC=5,max 800mg, iv,d2; 依托泊苷 (VP-16)100mg/m2,iv,d1-3MINE:IFOS 1.33g/m2/d,iv,d1-3MIT 8mg/m2,iv,d1VP-16 65mg/m2/d,iv,d1-3 普拉曲沙注射劑 (Pralatrexate, Folotyn) 葉酸模擬代謝抑制劑 ;中國(guó)未上市 羅米地辛 (Romidepsin,depsipeptide) 組蛋白去乙