沙坦類藥物的合成

1、沙坦類藥物的合成高血壓是世界上最常見的心腦血管疾病之一。根據(jù)我國于1959年、1980年、1991年和2002年進行的四次高血壓抽樣調(diào)查的結(jié)果顯示,我國人群高血壓病的患 病率呈持續(xù)增長趨勢，據(jù)保守估計我國現(xiàn)有高血壓患者己超 2億。世界衛(wèi)生組織 (WHO對各種疾病的死亡人數(shù)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示,以高血壓為主要原因的心腦血管 疾病的死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)百分比已經(jīng)由1997年的28.8%上升至2002年的36%另外，由于我國飲食習(xí)慣、人口老齡化加劇等原因，高血壓患者也越來越多，這一 疾病正嚴重威脅和影響著廣大人們的日常的正常生活。腎素-血管緊張素-醛固 酮系統(tǒng)(Re nin-An giote nsi n-

2、Aldostero neSystem,RAAS主要是調(diào)節(jié)人體的血壓、體液和電解質(zhì)平衡,廣泛存在于局部組織 和循環(huán)系統(tǒng)。腎素是由腎小球旁細胞合成分泌的一種酸性水解蛋白酶，經(jīng)血液直接作用由肝臟分泌的血管緊張素原，使其轉(zhuǎn)換成血管緊張素l(Angl)。血液中的 Angl經(jīng)過肺、腎臟等器官時,在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的作用下,轉(zhuǎn)化為血管緊 張素II(AngII) AngII具有很高的生物活性,可起到強烈的收縮血管作用,并刺激 腎上腺皮質(zhì)球狀帶，促使醛固酮的分泌，進而使血壓升高；AngII還可反饋性抑制 腎素和刺激前列腺素的分泌，使血壓保持正常值。如圖1-1,針對RAA系統(tǒng)的可能的高血壓治療藥物主要有

3、腎上腺腎素能受體 阻斷藥、腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和人門gII受體阻斷藥約四種。由于RAA系統(tǒng)在機體血壓調(diào)節(jié)中的重要作用使之成為有效治療高血壓的靶點 系統(tǒng)。球旁復(fù)合體n . I ：月泉素能十受休阻斷詼v1 r腎素懺素抑制藥1 F血管緊張素i血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥_血管2張秦口血管緊張索11L受體阻斯藥丿”血管收縮匯固酮合成f鈉潴留血壓升高t國1-1腎未-醛團貓-血管幣眼素系址廉攔抑制途桎Angll是機體內(nèi)具有調(diào)節(jié)體液動態(tài)平衡的重要的調(diào)控因子，涉及到血壓、電解 質(zhì)平衡等。另外，研究表明Angll與心室肥大等的發(fā)病環(huán)境有密切的關(guān)系，與癌癥 的發(fā)病機理也有一定的相關(guān)性。Angl

4、l是RAA系統(tǒng)重要的激素類效應(yīng)因子。它是由血管緊張素原逐級酶水解得到的一條八肽化合物 (Aspl-Arg2-Val3-Tyr4-lle5-His6-Pro7-Phe8) 如圖 1-2。首先血管緊張素原經(jīng)由 腎臟分泌的腎素催化得到一條十肽化合物血管緊張素I (AngI),Angl在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的催化作用下水解得到具有較高活性的八肽激素化合物 Angll。Asp-Arg-Val-Tyrdle-His-Pro-Phe圖 m 血營繁張素h結(jié)構(gòu)簡式血管緊張素 U (AT U 或 Ang n )受體拮抗劑( Angiotensin Converting II receptor Blocker

5、s,ARB )簡稱“沙坦類”藥物，是抗高血壓一線治療用藥，具 有全新的降壓機制，其降壓平穩(wěn)、療效強、作用時間長，患者耐受性好，該類藥物依據(jù)結(jié)構(gòu)可分為3類：聯(lián)苯四氮唑類(包括氯沙坦鉀、厄貝沙坦、坎地沙坦、 他索沙坦、奧美沙坦酯)、非聯(lián)苯四氮唑類(包括依普沙坦、替米沙坦)和非雜環(huán)類（包括纈沙坦）。本文主要是討論各種沙坦類藥物的合成方法。H3C氯沙坦纈沙坦厄貝沙坦坎地沙坦替米沙坦=0氯沙坦氯沙坦（losartan ）化學(xué)名為2-丁基4 氯-5-（羥甲基）-1-2-（1H-四氮唑-5-）聯(lián)苯基-4-甲基咪唑。氯沙坦鉀是由默克公司開發(fā)的第一代口服非肽類 血管緊張素U受體抑制劑，在全球沙坦類藥物中名列榜首

6、。1994年6月首先在瑞典上市，現(xiàn)已在全球75個國家作為臨床治療藥物廣泛應(yīng)用。氯沙坦鉀是抗高血 壓的一線用藥，其藥效強、作用時間長、耐受性好，極少引起干咳，具有對腎臟 的保護作用機制。1.方法一：以戊腈為原料，經(jīng)二步反應(yīng)制備中間體（4），以2-氰基-4-甲基聯(lián) 苯為原料，經(jīng)三步反應(yīng)制備中間體（8）。中間體（4）和（8）經(jīng)N-烷基化反應(yīng)、 還原反應(yīng)、脫三苯甲基合成目標化合物氯沙坦。以戊腈計總收率達 51.8%，該方 法原料易得、操作簡便、無高溫高壓，易于工業(yè)化生產(chǎn)。其反應(yīng)路線見圖11。3CH3(CH2)3CN1NHCH3OH, HClH2NCH2CO2H, CHqONa3CH3(CH2)3C O

7、CH3 22 22C6H5CH3NHIICH3(CH2)3C= NH CH2COOH3Cl人poci3,dmfCHO圖1氯沙坦的合成路線(H3C)3C2.方法二：（一鍋法合成）廢液中含有大量鉀在室溫下（或v方法一中方法需用大量易燃、易爆或易揮發(fā)的有機溶劑, 鹽，環(huán)境污染較嚴重。新型溶劑離子液體是指由離子對所構(gòu)成、100 C ）呈液態(tài)的物質(zhì)，具有化學(xué)穩(wěn)定性高、無味、無惡臭、不易燃、易與產(chǎn)物分離、易回收、使用方便且可反復(fù)多次循環(huán)使用等優(yōu)點。用價廉的離子液體bmimPF6為溶劑制得（1），并以（1 ）的收率、HPLC純度和bmimPF6回收率 為考察因素，通過5次循環(huán)套用試驗對bmimPF6回收再利

8、用性能進行了考察， 結(jié)果見表1。由表中數(shù)據(jù)可知，bmimPF6的平均回收率高達99.5 %, 5次循環(huán)套 用后總回收率為97.2 %。（1）平均收率為93.2 % ; HPLC純度均大于99.0 %。說 明bmimPF6只需經(jīng)過簡單處理即可重復(fù)使用，且性能良好，反應(yīng)收率和產(chǎn)品純 度幾乎不受影響。反應(yīng)路線見圖2。以2- 丁基4 氯-1H-咪唑-5-甲醛（2）和5-（4- 溴甲基聯(lián)苯-2- 基）-1-三苯甲基-1H-四唑（3）為原料，離子液體bmimPF6為溶劑，經(jīng)縮合、還原、脫保護3步“一鍋法”制得抗高血壓藥氯沙坦，收率 92% 2表1 binim PF6的回收再利用5實驗批次1,收率伙1純度b

9、inim卩片回收率* %192.399.599.8293.499.399.7393.999J99.5493.199.2996592.999.699.4693799.4992圖2氯沙坦的合成路線、纈沙坦纈沙坦(valsartan)化學(xué)名為(S)-N-戊?；?N-4-(2-四唑基)苯基苯甲基纈 氨酸，是第2個AngH受體抑制劑，由瑞典汽巴制藥和瑞士諾華公司開發(fā)，在德國上市，1996年獲得美國FDA批準，1998年由北京諾華公司進口分裝并在國內(nèi)上 市，爾后在日本上市。纈沙坦是目前全球處方量最大的血管緊張素II受體拮抗劑 (ARB)，也是高血壓用藥市場上銷售增長最快的藥物，目前在90個國家為抗高血壓的

10、一線用藥。具有全新的降壓機制，降壓平穩(wěn)、療效強、作用時間長、患者耐 受性好；作用部位確切，降壓起效溫和，對心率和細胞組織影響極小，長期用藥對 心腎功能有較好的保護作用纈沙坦的分子結(jié)構(gòu)圖3所示，其結(jié)構(gòu)主要由四個砌塊構(gòu)成，即纈氨酸(A)、正戊?；˙）、聯(lián)苯結(jié)構(gòu)（C）和四唑環(huán)（D）,根據(jù)逆合成分析，可以在圖3所示的a b、 c、d四處進行切斷。按照不同的切斷順序可以將文獻報道的所有合成路線分成 三類（由于砌塊B的引入對路線的影響不是很大，故切斷b不作為分類依據(jù)）：先 在d處切斷，再在a處切斷，即先將聯(lián)苯結(jié)構(gòu)引入纈氨酸，最后進行四氮唑化反應(yīng)； 先在a處切斷，再在d處切斷，即先將四唑環(huán)引入聯(lián)苯結(jié)構(gòu)，再

11、將聯(lián)苯結(jié)構(gòu)與纈氨 酸聯(lián)結(jié)；先在c處切斷，再分別進行a和d兩處的切斷，即先構(gòu)建有四氮唑環(huán)取代 的苯環(huán)片段和纈氨酸取代的苯環(huán)片段，最后將兩個片段進行聯(lián)結(jié)3。圖3纈沙坦的分子結(jié)構(gòu)1先d后a路線合成法該合成路線是最先報道合成纈沙坦的方法，其特征是將四氮唑的引入放在了 反應(yīng)的最后一步。方法一：Arlesheim等4以2-氰基4甲酰基聯(lián)苯為原料，與L-纈氨酸芐酯的 對甲苯磺酸鹽經(jīng)還原胺化反應(yīng)，正戊?；磻?yīng)，成四氮唑，去保護得纈沙坦，即 采用了 d-b-a的切斷。該方法的缺點主要是：需要采用三烷基疊氮化錫與氰基在120-140 C下反應(yīng)生成四氮唑，三烷基疊氮化錫毒性很大；采用催化加氫的 方法脫去芐基保護基，

12、需要加氫設(shè)備。反應(yīng)路線見圖4。OHCOHN+h2nNCCNOONNOOCNON方法oOOHCOHCHO+NC1,10-phenanthrolineBrNCOHCHCl+98%90%NCNCOOCOOH3NNCTsOHn-Bu 3SnN3 , xyle nereflux , 41hNaBH 3CNn-valeryl chloride , pyridine圖4方法一合成路線H2N1) NaN 3, BuSnCI, TBABOHN NO XBn行深入研究，提出了一種鈀催化的2-氰基苯甲酸與取代溴苯的偶聯(lián)反應(yīng)，以71 %。BnCOOCH 3Goosser等 對方法一中關(guān)鍵中間體2-氰基-4-甲?；?lián)苯

13、的合成進的收率得到2-氰基-4-甲?；?lián)苯。合成路線見圖52) NaOH, H 2O,55%HN NHNPdBr2, CuO , PPh 3 ,K 2CO31) MS 5A, THF, r.t.,36h2) NaBH 3CN, r.t.,24hXN COOCHH2 , 10%Pd/CMeOH ,r.t.,24hCH3(CH2)3COCIEtNi-Pr2 , r.t.,36hN NHnrN 1NN1N圖5方法二合成路線方法三：Ghosh等6報道了一種合成2-氰基-4-甲酰基聯(lián)苯的新方法,以2-甲 氧基苯甲酸為原料，與2-氨基-2-甲基丙醇反應(yīng)得到相應(yīng)的噁唑啉化合物，再與 縮醛保護的4-溴苯甲醛進

14、行偶聯(lián)，得到2-氰基-4-甲?；?lián)苯的等當中間體， 最后與L-纈氨酸芐酯的鹽酸鹽經(jīng)還原胺化反應(yīng)， 正戊?；磻?yīng)生，成四氮唑，去 保護得到纈沙坦。合成路線見圖6。圖6方法三合成路線先d后a的合成路線存在以下問題：在倒數(shù)第二步需要應(yīng)用劇毒的三正丁基疊 氮化錫，也就很難避免在最終產(chǎn)品中含有痕量的金屬錫； 堿性條件下的水解反應(yīng) 會造成纈沙坦的外消旋化，最高可達到15%纈沙坦的收率和純度均較低。2.先a后d路線合成針對先d后a合成路線存在的問題，研究人員開發(fā)了先 a后d的反應(yīng)路線，即采 用含四唑環(huán)（一般需保護）的聯(lián)苯片段為原料，并把聯(lián)苯結(jié)構(gòu)與纈氨酸的聯(lián)結(jié)放在 最后一步。方法一：Ivica等7以四氮唑環(huán)被

15、保護的2-四氮唑基4甲?；?lián)苯為原料,與羧基被酯化保護的L-纈氨酸縮合制備仲胺，經(jīng)正戊?；磻?yīng)，再分步脫去四氮 唑的保護劑和羧基保護劑，得到纈沙坦。該方法的缺點是：分步脫去四氮唑的保 護基和羧基保護劑，在酸性條件下脫去四氮唑的保護基， 在堿性條件下脫去羧基 的保護基，操作繁瑣；在堿性條件下，纈沙坦易發(fā)生消旋反應(yīng)，導(dǎo)致粗產(chǎn)物的光 學(xué)純度降低，影響合成纈沙坦的總收率，在該專利中，脫保護的收率為50%合成路線見圖7。圖7方法一合成路線方法二：鄒江等8結(jié)合方法一對該路線進行了工藝優(yōu)化，以四唑環(huán)被三苯甲基保 護的2四氮唑基-4-甲?；?lián)苯為原料，與L-纈氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)制備N-2 -（2-N-三苯甲基

16、-四氮唑-5-基）-（1,1 -二苯基）4 基卜甲基-L-纈氨酸甲酯。在反應(yīng)過程中加入縛酸劑制備上述仲胺的游離堿，不經(jīng)純化直接投入下一步反應(yīng)。在脫保護反應(yīng)中調(diào)整了反應(yīng)的次序，先脫三苯甲基保護得到N-2 -（1H -四氮唑-5-基）-（1,1 -二苯基）-4-基卜甲基卜L-纈氨酸甲酯，再?；Ｗ詈竺子?稀氫氧化鉀（質(zhì)量分數(shù)6 %）低溫（2530 C）下進行水解，產(chǎn)品中纈沙坦對映異構(gòu) 體的含量 0.2 %。合成路線見圖8。CH2BrHClK2CO3 , CH3CN8h, heatingMetha nol , IPA-HClPh3N NNh2nOOCH 33hPh3N NNHN Nn-valeryl

17、 chloride, NaHCO 3toluene,30,r.t.,95%HN N1) KOH, H 2O,6h, 2530 C2) HCl, 0.5h, 0-5 CHN N方法三：Kumar等9針對方法二中N-2（2-N-三苯甲基-四氮唑-5-基）-（1,1方法二合成路線中間體的純化方法采用加 入草酸生 成其草酸鹽的方法可以得到純度二苯基）-4-基卜甲基卜L-纈氨酸甲酯是油狀物，存在提純困難冋題，研究了該9。Oxalic acidEtOAc,0-15C 76%(COOH)Ph3NNMetha nol , IPA-HCl20-30 C 72%n-valeryl chloride, Na 2CO

18、 3 ON,N- diisopropylethylaminetoluene,510 C 95%廠1)Ba(OH) 2N2O,O10h ,20-30 C|J p O f2)HCl, pH=0.51.51ON NNNPh3N NOHN、n98.14%（HPLC,熔程172176 C的固體。合成路線見圖r hciN,N- diisopropylethylamine1 ,NDMF ,4550 C丿H 2NN HCH 2BrCOOCH 3NN (I Ph3N N. NPh3N “NHN NHN N圖9方法三合成路線3先c后ad路線合成法該合成路線是分別合成四氮唑取代的苯環(huán)片段和纈氨酸取代的苯環(huán)片段, 借

19、助金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)得到聯(lián)苯結(jié)構(gòu)。報道了一種應(yīng)用Suzuki反應(yīng)的全新的纈沙坦合成方法。首先分別以2-溴苯甲 腈為原料制備5-(2 -溴代苯基)-2-三苯甲基-2H-四唑和以2-(4 -溴甲基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)為原料制備相應(yīng)的纈氨酸甲酯衍生物， 然后在Pd(PPh3)4的催化下兩個片段偶聯(lián)，最后堿性條件下水解除去保護基得到 產(chǎn)品纈沙坦。該合成路線的優(yōu)點在于極大地降低了原料成本、減少了易爆物質(zhì)的 使用，并且顯著地提高了反應(yīng)的總收率。Ghosh等10報道了一條類似的合成路線，采用Negishi反應(yīng)進行偶聯(lián)反應(yīng)，簡化了反應(yīng)。合成路線見圖10HCICH2Cl2

20、025C ,1h, 95%n-valeryl chloride,Et3NCOOCH3COOCH3H2NNaOH, H2OMeOH, 6h ,reflux,90%Negishi couping reaciton ,N HNN NCPh3圖10 Ghosh的纈沙坦合成路線三、厄貝沙坦厄貝沙坦(irbesartan)，化學(xué)名為2- 丁基-3-2-(1H-四唑-5-基)-1,1-聯(lián)苯-4-基甲基-1,3-二氮雜螺4.4壬-1-烯-4-酮，系法國Sanofi公司研發(fā)的 長效血管緊張素U受體拮抗劑，半衰期為1115h，1997年首次在英國上市，用 于治療高血壓，商品名Aprovel。隨后相繼在德國、法國、

21、美國、意大利等國上 市，在我國進口和國產(chǎn)藥均已上市，本品安全性和耐受性良好，不良反應(yīng)少，無 首過性和姿勢性低血壓效應(yīng)，停藥后無反跳現(xiàn)象。1. 方法一 11,12:以環(huán)戊酮為起始原料，先用環(huán)戊酮與氰化鈉反應(yīng)制得1 一氨基 環(huán)戊睛草酸鹽(2),(2)用濃硫酸水解制得相應(yīng)的酞胺(3),(3)與戊酞氯反應(yīng)制得與4-溴甲基-2-氰基聯(lián)苯反應(yīng)2- 丁基-1,3-二氮雜螺4,4壬-1-烯4 酮(4),(4)制得 2- 丁基-3-(2(5),繼而與疊氮化鈉反應(yīng)制得(I)氰基聯(lián)苯 4 基)甲基-1,3-合成路線見圖二氮雜螺4,4壬-1-烯-4-酮11。1.NaCN,NH 3廠 COOHH2SO4/ 2.(COO

22、H) 2 Cooh XONCnh2H2N 0OCH2Brnh2ONHBu 4CNK2CO3JBABNaN31C4H9COCIEt3NNN： N NH N .2. 方法二13,14:該方法也是以環(huán)戊酮為起始原料，環(huán)戊酮與氰化鉀和碳酸按反應(yīng) 制得乙內(nèi)酞脈一 5螺環(huán)戊烷(3),(3)在堿性條件下水解制得環(huán)亮氨酸(4),環(huán)亮氨酸 酷化后與戊亞胺酸乙酷經(jīng)縮合制得2丁基一 1,3一二氮雜螺4,41壬一 1 一烯一 4一酮。該中間體往后制備厄貝沙坦的方法與方法一相同。合成路線見圖12.一/C02EtNH2 HCl5圖123方法三15,16:以環(huán)亮氨酸(2)為起始原料，先與戊酞氯反應(yīng)制得酞胺(3),(3)與4

23、 一氨甲基一2氰基一聯(lián)苯(4)直接縮合制得厄貝沙坦中間體(5),(5)再與疊氮化鈉反應(yīng)制 得厄貝沙坦。合成路線見圖13。2COOHCICOC4H9NH2COOHNaN31OH2CBu3N NN NHOHN_CC4H9NC圖13通過對上述三種合成方法的分析可以得出以下四點：1、方法一用到了有劇毒的NaCN作為反應(yīng)物,如果大規(guī)模生產(chǎn)的話，不僅對環(huán)境危 害極大，對操作人員的生命也存在極大的威脅。而且，方法一中1-氨基環(huán)戊酞胺（3） 與戊酞氯反應(yīng)制備2-丁基-1,3-二氮雜螺4,4壬-1-烯-4-酮的時候，由于酞胺和酞 氯也會發(fā)生反應(yīng)，所以會有少量2丁基一 1,3一二氮雜螺4,4壬小烯一 4一酮的異

24、構(gòu)體2丁基一 1,3一二氮雜螺4,4壬小烯一 8酮生成。異構(gòu)體也會參與下一步 反應(yīng),生成的物質(zhì)很難去除，從而影響最終產(chǎn)物的純度，且該物質(zhì)對人體是否有害， 尚無研究。2、方法二同樣也用到劇毒的KCN作為反應(yīng)物，而且戊亞胺酸乙醋的制備也比較困 難。3、方法三以環(huán)亮氨酸為起始原料，環(huán)亮氨酸是非自然界存在的氨基酸，只能通過化 學(xué)合成方法制得，該氨基酸目前國內(nèi)還沒有工業(yè)化生產(chǎn)，只能進口，價格昂貴。而且 1 一戊酞胺基環(huán)戊烷甲酸（3）與4一氨甲基一 2氰基聯(lián)苯（4）反應(yīng)用甲苯為溶劑回 流48h才一能制得厄貝沙坦中間體（5），該方法反應(yīng)時間長，溶劑量大（1:40）,副反應(yīng) 也較多。四、坎地沙坦坎地沙坦酯（c

25、andesartan cilexetil） 的化學(xué)名稱為（土 ）-1H-苯并咪唑-7- 羧酸-2-乙氧基-1- 2-（ 1H-四氮唑-5-基）1,1-聯(lián)苯基-4-基甲基-1-（ 環(huán) 己氧基羰基氧基）乙酯，該藥是由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同研制的 產(chǎn)品，并于1997年11月首先在瑞典上市，商品名為Atacand?？驳厣程辊儆谇?體藥物，可在胃腸道中完全水解而轉(zhuǎn)化成具有抗高血壓活性的坎地沙坦。坎地沙坦酯是一種新型的非肽類的血管緊張素U受體拮抗劑，可以高選擇性與AT1受體結(jié)合，用于治療原發(fā)性高血壓，具有降壓效果強、每天服用一次、耐受性好、生 物利用度高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點，是一種具有良好前景

26、的抗高血壓藥。1.方法一 17:坎地沙坦合成的最原始方法，此法制備過程中使用的三甲基疊氮錫，對環(huán)境危害巨大，尤其是對附近的水源的危害合成路線見圖14OCOOHno2EtOH/H 2SO40SOCI0H2SO4/HNO3BenzeneOOHMe3S nN3TolueneNHNaOH圖142.方法二18:對專利US 5196444進行了優(yōu)化和改進，主要一點是步驟簡化， 省去了合成路線一中NaN的應(yīng)用實現(xiàn)工廠應(yīng)用，用帶四氮唑的中間體 （4）進行 拼接，解決了四氮唑環(huán)的制備過程中高危因素，產(chǎn)率有了很大提高，總產(chǎn)率提高到20. 1%。但是3與中間體4反應(yīng)過程中，在咪唑環(huán)上存在兩個活潑氫，所以在 后出處理

27、過程中就比較麻煩，KeijiKubo、asuhisa Kohara、Yoshinobu Yoshimura 等采用過柱子的方法提純，這樣純度和產(chǎn)率都有保障，但是不方便工業(yè)生產(chǎn)，只 能停留在幾公斤的生產(chǎn)階段，有文獻報道過不計雜質(zhì)一直投料到物質(zhì)（6），并且用結(jié)晶的方法可以得到純度較高的化合物（6）。但是，產(chǎn)率由56%筆到34%幾乎減少一半,工業(yè)的生產(chǎn)依舊存在問題。合成路線見圖15NO2nh2SnC2nh2nh2COOEtC(0Et4NHycOOEtCOOEt421TM圖153方法三19:屠勇軍、張毅、程榮德等在專利CN.200510131970中介紹的方法， 見圖16?？傮w上和合成路線一在本質(zhì)上沒

28、有太大革新，值得一提的是，在（8）到（9）的反應(yīng)過程中，常規(guī)方法是在酸性條件下脫掉叔丁羰基和三苯甲基，但是 很難得到我們想要產(chǎn)物（9）會生成副產(chǎn)物（I ）。見反應(yīng)式圖17。所以該專利， 用低級醇與乙酸乙酯或二氯甲烷的混合溶劑，可以有效脫掉叔丁羰基和三苯甲 基,并且避免了副產(chǎn)物（I ）的生成，用二氯甲烷和正己烷烷的混合溶劑結(jié)晶就 可以得到較為純凈的淡黃色固體（9）。但是，在硝基還原，用到氫氣催化鈀炭 的方法，在后處理上相比傳統(tǒng)的鐵粉/鹽酸的硝基還原和氯化亞錫的硝基還原中 干凈很多不需要熱處理或者過濾熱洗的繁瑣步驟，產(chǎn)率上確實得到很大提高。但是，氫氣的制備、儲存和運輸都純在較大危險性， 在這一步的

29、處理上有待提高和 改進，不適用工業(yè)生產(chǎn)。但是該步驟給了很好地提示和借鑒方法，那就是摒棄了傳統(tǒng)的脫掉叔丁羰基和三苯甲基帶來副產(chǎn)物難處理的麻煩。NEA/CH 30H9圖16TMnn(Ph)3C N N0 COOEtEA/HCl圖17副反應(yīng)4. 方法四20,21:蘇國強和王俊華在專利CN101200455中都有介紹，該方法在 Curtius重排（即物質(zhì)6）過程和苯并咪唑環(huán)（即物質(zhì)8）的步驟中有別于路線 一、二和三，以乙醇代替叔丁醇，在高溫條件下進行分子內(nèi)脫水，有效地避免了 苯并咪唑環(huán)上雙鍵的異構(gòu)化。見反應(yīng)式圖18?？偖a(chǎn)率方面提高到22.7%。在Curtius 重排用到疊氮化鈉步驟中，兩篇專利都選用無

30、水丙酮作為溶劑，在疊氮化鈉的可 溶性上和工業(yè)使用性上都有很大提高和創(chuàng)新，因為丙酮可以溶解大部分的無機鹽 是很好的萬能有機溶劑，該實驗路線的最大優(yōu)點是省去了用原碳酸四乙酯做唑環(huán) 的原料上的浪費，乙醇取代叔丁醇的可易得性，該方法從產(chǎn)率上和實際應(yīng)用上都 是比較適合工業(yè)放大生產(chǎn)。但是依然純在 NaN操作過程中的危險性。圖19N HOCOOEtSnC2EtOH高溫8THF/NaH圖185. 方法五22 : Marta Pores Makkay 等在文早NewPractical Synthesis of the Key IntermediateofCandesartan中介紹。該合成路線最大的優(yōu)點在于避免

31、了 Curtius重排用到疊氮化鈉，增大了可操作性和實用性，并且給人們提供了 新的思路和方法，在制備四氮唑聯(lián)苯上有了新的啟示，但是由于步驟繁瑣該路線 總產(chǎn)率不高只有10.5%。但是給工藝改進有了很多提示和指導(dǎo)。見圖19。嚴- NO2(XCOOHEtOH/H2SQNO2HNO/H 2SQAC2O/ACOHCOOEt+ClTM五、依普沙坦依普沙坦(Eprosartan),化學(xué)名為(E) - A- 2-丁基-1- ( 4- 羧基苯基)甲基-1H-咪唑-5-基亞甲基-2-噻吩丙酸,同屬血管緊張素n ( Ang n )受體拮抗劑,由史克必成公司開發(fā),商品名為Teveten。該藥于1998 年在德國上市，

32、2000年在英國上市，用于高血壓的治療。依普沙坦為選擇性 AT 1 受體拮抗劑，通過選擇性地阻斷AT1受體，松弛血管平滑肌，使血管舒張，排鈉 利水，較少血容量，從而產(chǎn)生降壓作用。1.方法一 23:以2-正丁基咪唑為原料，經(jīng)鹵代、保護、甲?；⑷ケＷo、N-芐基化、催化氫解、縮合、乙?；?、消除、水解等10步反應(yīng)合成目標化合物。這條 路線的主要缺點是：合成路線較長,在甲酞化、縮合等反應(yīng)中需要在-78 C的低溫條件下進行，反應(yīng)條件苛刻，所用試劑較為昂貴，這在大規(guī)模生產(chǎn)的過程中操作不便,而且會造成生產(chǎn)成本過高。合成路線見圖 20。OOO.co圖202.方法二24,25:以2-正丁基4氯-5-甲?；溥蚝?/p>

33、對溴甲基苯甲酸甲酯為原料 經(jīng)N-芐基化、催化氫解、縮合、脫羧、水解等4步反應(yīng)合成目標化合物。雖然該路線能以較短的步驟合成目標化合物，但這條路線的主要缺點是：在催化氫解的過，由于空間位阻比較大，從程中，由于碳一氯鍵結(jié)合得較為牢固，需要在高壓條件下進行，操作較為繁瑣。同時, 在與中間體2-噻吩基甲基丙二酸單甲酯進行縮合反應(yīng)時而導(dǎo)致該步反應(yīng)的收率較低。合成路線見圖 21PyPd-CH2KOH圖213方法三26,27:以1,3二羥基丙酮和戊脒為原料，經(jīng)環(huán)合、乙?；?、N-芐基化、 水解、氧化、縮合、乙?；⑾?、水解等9步反應(yīng)合成目標化合物。該路線中合成化合物2-正丁基-5-羥甲基咪唑時需要加入液氨并在

34、高溫高壓條件下反應(yīng)，對 實驗設(shè)備要求較高，操作比較復(fù)雜。同時，在與中間體3-（2-噻吩基）-丙酸甲酯發(fā)生 縮合反應(yīng)時需要在低溫（-78C）反應(yīng),反應(yīng)條件比較苛刻，所用試劑也較為昂貴，不 適于大規(guī)模生產(chǎn)。合成路線見圖22。OAc2ODMAP4方法四28:.以2-正丁基-4(5)-甲?；溥?為原料，經(jīng)N-Michael加成、縮合、 取代、水解等4步反應(yīng)合成目標化合物。該路線反應(yīng)步驟較短，反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，產(chǎn)品收率較高。合成路線見圖23。圖23六、替米沙坦替米沙坦化學(xué)名為 4-2”-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2- 基)苯并咪唑-1-基甲基聯(lián)苯-2-羧酸，替米沙坦是由德國勃林

35、格殷格 翰、葛蘭素惠康開發(fā)的選擇性ATI受體抑制劑，1999年3月首先在美國上市， 同月在德國獲準上市，2000年2月在英國上市。主要用于治療高血壓及其他醫(yī)學(xué) 病癥,它是一種非肽類血管緊張素受體阻滯劑，可以選擇性的、不可逆的抑制血 管緊張素 受體，但對心血管其他調(diào)節(jié)受體無作用。和同類的沙坦類降血壓藥物 相比，替米沙坦和坎地沙坦是僅有的2個每天服用1次的藥物，而替米沙坦比坎 地沙坦的半衰期更長，因而更長效。1.方法一 29,30:以3-甲基-4-氨基苯甲酸甲酯(2)與正丁酰氯在氯苯中進行?；?反應(yīng)得3,繼而以發(fā)煙硝酸和60僦酸硝化得4,再用10%E碳催化加氫還原得5,然 后在水醋酸中發(fā)生分子內(nèi)縮

36、合關(guān)環(huán)反應(yīng)、再經(jīng)過水解得 7。N-甲基鄰苯二胺與7在多聚磷酸(PPA)中于150C進行縮合反應(yīng)得8,而后在叔丁醇鉀的作用下與4-溴 甲基聯(lián)苯-2-甲酸叔丁酯反應(yīng)，經(jīng)硅膠柱層析分離得9,最后用三氟醋酸脫去叔丁 基得替米沙坦(1)(圖24)。該合成工藝存在著如下不足：1、N-甲基鄰苯二胺與中 間體7的反應(yīng)在多聚酸中進行，在后處理階段需要用大量的堿中和多聚磷酸，對環(huán)境造成壓力;2、總收率較低(21%); 3、反應(yīng)中間體的純化需要經(jīng)過柱層析CfHN 1 C3H7ONHCHsI7 NH27 PPAHCHjc3-7 H2 Pd/CNCH3C00CfH3COO5CH3 a$： N HCH3 8C3H7H6圖

37、242方法二31:使用聯(lián)苯并咪唑中間體(8)與4-溴甲基聯(lián)苯基-2-羧酸甲酯(10)反應(yīng),3Hydrolysis3方法三32:使用聯(lián)苯并咪唑中間體（8）與4-溴甲基聯(lián)苯基-2-腈（12）反應(yīng)，得到13。然后經(jīng)過堿性條件下的水解反應(yīng)得到替米沙坦。其中聯(lián)苯并咪其中聯(lián)苯并咪唑中間體已被專利保護。合成路線見圖 26。3H7CH38NC+ Br13Hydrolysis12，得到14,然后經(jīng)+BrDMFLi(SiMe3)2214Brb（oh）2圖274方法四33:使用聯(lián)苯并咪唑中間體（8）與4-溴甲基苯硼酸反應(yīng)SUZUKI偶聯(lián)反應(yīng)得到替米沙坦9（圖27）,反應(yīng)用到了價格昂貴的試劑。5.方法五34:使用聯(lián)苯

38、并咪唑中間體（8）與4-溴甲基溴苯反應(yīng)，得到15,然后經(jīng)過SUZUKI偶聯(lián)反應(yīng)得到替未沙坦（圖28）,此路線與方法四原理相似，同樣的不足是 在最后一步反應(yīng)用到了昂貴的三苯基膦醋酸鈀催化劑。C3H7CH38CH315圖28B(OH) 2triphenylphosphine palladium(ll) acetate4 Telmisartan6.方法六35: 4-甲基聯(lián)苯基-2-腈（16）經(jīng)過Raney-Ni還原得到4-甲基-2-甲?；?lián) 苯（17）, 4-甲基-2-甲?；?lián)苯經(jīng)NBS溴化得到18,再與聯(lián)苯并咪唑中間體（8）反應(yīng) 得到19,最后經(jīng)過氧化反應(yīng)得到替米沙坦（圖29）。CH2CI2Ran

39、ey Ni H3CHCOOHCHOCH2Cl2NBS dibe nzoyl peroxide19Telmisartan圖29七、奧美沙坦36,37奧美沙坦酯（olmesartan medoxomil, 1）是由日本三共（Sankyo）株式會社開發(fā)成功的新的Ang II受體拮抗劑。奧美沙坦酯是前藥，其代謝產(chǎn)物奧美沙坦（2）才是生理活性的藥物。奧美沙坦酯于2002年首先在美國上市。奧美沙坦酯與其 他沙坦類藥物相比具有對AT1受體的選擇性作用高（其對AT1受體的親和力是對 AT2受體的12500咅）,能使舒張壓和收縮壓在24h內(nèi)持續(xù)平穩(wěn)降低，故顯示出強 效和長效的作用，且副反應(yīng)少，是目前上市的沙坦類

40、藥物中總體療效較好的品種。方法：將3皂化成鈉鹽，甲苯洗滌除脂溶性雜質(zhì)，酸化得固體4。再用對甲苯磺酰氯 環(huán)合制得內(nèi)酯5。6對內(nèi)酯化合物5的氮烷基化收率較高，并用甲醇鈉代替較貴的叔 丁醇鉀。7用氫氧化鈉替代氫氧化鋰皂化成鈉鹽& 8與9在碳酸鉀存在下縮合時加催化量的碘化鉀可縮短反應(yīng)時間。10脫保護基時提高乙酸濃度，可增加10的溶解 度，降低反應(yīng)溫度，縮短反應(yīng)時間，有利于減少雜質(zhì)量得到純度更高的奧美沙坦酯(1) 。以3計,合成總收率60%(58%)。此合成路線收率較高、成本較低、產(chǎn)品純度4高,在國內(nèi)已申請了專利。合成路線見圖30I.NaOHNNBrNaOCH3. DMA2.HCINaOH1OOHOH2

41、圖30總結(jié)：經(jīng)過研究者的不懈努力，不斷發(fā)現(xiàn)沙坦類藥物新的合成路線， 其工藝也不 斷優(yōu)化，為工業(yè)化生產(chǎn)創(chuàng)建條件。沙坦類是一類新型的抗高血壓藥物， 臨床療效 確切，不良反應(yīng)小，與其他抗咼血壓藥相比具有獨特的優(yōu)勢，其在咼血壓病、心 力衰竭、心肌梗死、腎病、糖尿病的防治中有廣泛的應(yīng)用前景，并且在應(yīng)用中不斷發(fā)現(xiàn)新的臨床用途。參考文獻：1 楊莉，蔣青峰，曲彩紅氯沙坦的合成J.中國新藥雜志，2006,15 ( 22): 19481950.2 劉睿斌，李強等.氯沙坦的一鍋法合成J中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2010,41(5)： 329 330.3 許萌，俞衛(wèi)峰，高建嶸.抗高血壓藥物纈沙坦的合成方法研究進展J.廣東化工

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