給藥方案開發(fā)原理和臨床特點(diǎn)PPT課件

1、L.CN.MKT.WH.07.2015.0527L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 復(fù)方口服避孕藥復(fù)方口服避孕藥24+4給藥方案給藥方案 開發(fā)開發(fā)原理及臨床原理及臨床特點(diǎn)特點(diǎn) XXX XXX醫(yī)院 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 內(nèi)容 屈螺酮炔雌醇片(II)開發(fā)的原理 屈螺酮炔雌醇片(II)的獲益 總結(jié) Page 2 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 屈螺酮炔雌醇片(II)COC研發(fā)趨勢(shì)下的新 選擇 注冊(cè)信息： CFDA獲批日期：2014年12月23日 化學(xué)名： 屈螺酮炔雌醇片 () 商標(biāo)名：優(yōu)思悅

2、 劑型： 24片含有激素的淺粉色薄膜包衣片（每 片含炔雌醇20g和屈螺酮3mg） 4片不含激素的白色薄膜包衣片 Page 3 優(yōu)思悅優(yōu)思悅 屈螺酮屈螺酮 3mg 炔雌醇炔雌醇 20g 24+4給藥給藥 方案方案 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 屈螺酮炔雌醇片(II)符合口服避孕藥發(fā)展的趨勢(shì) 24天 屈螺 酮 20ug EE 24天 有效性，耐受 性 屈螺酮 額外獲 益 20g EE 安全性 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 屈螺酮炔雌醇片(II)適應(yīng)癥 u在中國(guó), 被批準(zhǔn)適應(yīng)癥為 避孕 治療有避孕需求的女性中度尋常痤瘡 u在其他國(guó)家和地區(qū)還可以用于： 治療有避

3、孕需求的女性PMDD相關(guān)癥狀（美國(guó)、拉丁美洲和亞太地區(qū)的一些 國(guó)家） 治療痛經(jīng)（日本） PMDD = 經(jīng)前期焦慮障礙 1. Bayer HealthCare. YAZ Summary of Product Characteristics, April 2008 2. Bayer HealthCare Pharmaceuticals Inc. YAZ Prescribing Information, March 2011 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 1、Malta Medical Journal 2006，18(4):14-18； 2、Lancet 2008, 371: 3

4、03-14； 3、Contraception 2008；77(3): 171-6 100微克微克20微克微克 1960s1970s1980s1990s2000s2006 50微克微克30微克微克 首個(gè)首個(gè)150微克微克 COC的進(jìn)步伴隨著更低的雌激素的進(jìn)步伴隨著更低的雌激素含量含量1,2,3 優(yōu)思悅優(yōu)思悅雌激素日劑量降到雌激素日劑量降到20微克，微克，并采用更先進(jìn)的制劑工藝并采用更先進(jìn)的制劑工藝3 -環(huán)糊精包合物配方提高炔雌醇在小劑量時(shí)的穩(wěn)定性；環(huán)糊精包合物配方提高炔雌醇在小劑量時(shí)的穩(wěn)定性； 延長(zhǎng)優(yōu)思悅有效期達(dá)延長(zhǎng)優(yōu)思悅有效期達(dá)5年年 -環(huán)糊精包合物炔雌醇的結(jié)構(gòu)式 更低劑量雌激素，安全放心更低

5、劑量雌激素，安全放心 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 孕激素的發(fā)展歷程：研發(fā)孕激素的發(fā)展歷程：研發(fā)新型孕激素新型孕激素 合成孕激素合成孕激素 19-19-去甲睪酮衍生物去甲睪酮衍生物 甾烷類甾烷類 甲基炔諾酮甲基炔諾酮 左炔諾孕酮左炔諾孕酮 諾孕酯諾孕酯 去氧孕烯去氧孕烯 孕二烯酮孕二烯酮 炔諾酮炔諾酮 醋酸炔諾酮醋酸炔諾酮 雙醋炔諾醇雙醋炔諾醇 雌烷類雌烷類 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯 屈螺酮屈螺酮 孕酮衍生物孕酮衍生物 孕烷類孕烷類 醋酸甲羥孕酮醋酸甲羥孕酮 醋酸環(huán)丙孕酮醋酸環(huán)丙孕酮 醋酸氯地孕酮醋酸氯地孕酮 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 屈螺酮與其他孕激素的藥理活

6、性比較 屈螺酮（DRSP）是螺內(nèi)酯的衍生物1,2 ，藥理活性接近內(nèi)源性孕酮13 治療劑量的屈螺酮與其他孕激素的藥理活性 藥理活性 孕激素 雌激素 糖皮質(zhì)激素 雄激素 抗雄激素 抗鹽皮質(zhì)激素 孕酮 屈螺酮 左炔諾孕酮 孕二烯酮 諾孕酯 去氧孕烯 地諾孕素 醋酸環(huán)丙孕酮 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 24+424+4天給藥的天給藥的原理原理-1-1 COC雌激素劑量的降低是發(fā)展趨勢(shì)，在某些低劑量OCs并不能完全抑制卵巢的活 性 在無激素間期FSH會(huì)上升從而卵泡生長(zhǎng)并產(chǎn)生雌激素卵泡逃逸/出血問題1，2 因此，將HFI從7天減至4天能夠?qū)е赂玫囊种坡殉不钚院吐殉布に氐暮铣?OC

7、= oral contraceptive; HFI = hormone-free interval 1Sullivan H, et al. Fertil Steril. 1999;72:115120; 2Mishell DR, Jr. Contraception. 2005;71:304305 17-E2平均濃度卵泡平均直徑 天 天 24天 21天 7天HFI 4天安慰劑 卵泡平均直徑(mm) 雌二醇平均濃度（pg/ml） L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 24+424+4天給藥的天給藥的原理原理-2-2 服用21/7天給藥的口服避孕藥，與21天給藥期比較，不良反應(yīng)癥狀在7天的

8、HFI中 發(fā)生更多 *p 90% 撤血量比較少: 點(diǎn)滴出血量到正常出血量占88% 在第2到第13周期中，80% 沒有不規(guī)則出血 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 優(yōu)思悅撤退性出血模式與優(yōu)思明相似 撤退性出血（歷史對(duì)比數(shù)據(jù)） 撤退性出血婦女比例： 第1周期：YAZ 82.0%；Yasmin 94.8% 第112周期：YAZ 88.8-91.7%；Yasmin 95.5-100.0% 在112周期中經(jīng)歷最大強(qiáng)度為“輕微”或“正?！钡某吠诵猿鲅獘D女比例：YAZ 90.7%； Yasmin 83.8% 兩者撤退性出血持續(xù)的時(shí)間相似，并且隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)時(shí)間縮短。 Marr et al

9、. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 162: 915 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 12345678910 11 12 YasminYAZ 撤退性出血發(fā)生率及強(qiáng)度(%) 12345678910 11 12 周期 輕微 正常 嚴(yán)重 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 優(yōu)思悅出血模式與優(yōu)思明相似： 經(jīng)間期出血（歷史對(duì)比數(shù)據(jù)）1 不規(guī)律經(jīng)間期出血婦女比例1 l第213周期：優(yōu)思悅 7.7-13.8%；優(yōu)思明 3.8-7.9% l在有經(jīng)間期出血的優(yōu)思悅使用者中，78.3%的出血是輕微出血；而在優(yōu) 思明使用者

10、中，75.9%的出血是輕微出血。 Marr et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2012; 162: 915 78.3% 17.3% 75.9% 17.7% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 輕微正常 YAZ Yasmin 出血最大強(qiáng)度 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 屈螺酮的優(yōu)勢(shì) 和人體不同受體結(jié)合的獨(dú)特性 這種獨(dú)特性帶來的額外益處 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 屈螺酮的特點(diǎn) 屈螺酮和其他孕激素不同屈螺酮和其他孕激素不同 螺內(nèi)酯1,2的衍生物 具有孕激素，抗鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素的特性14 沒有雌激

11、素，雄激素及糖皮質(zhì)激素的作用1,3,4 藥理特性與內(nèi)源性孕酮相似1,3 DRSP = 屈螺酮; 1Krattenmacher R. Contraception 2000;62:2938; 2Oelkers W, et al. J Clin Endocrinol Metab 1991;73:83742; 3Muhn P, et al. Contraception 1995;51:99110; 4Fuhrmann U, et al. Contraception 1996;54:24351 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 DRSP抗鹽皮質(zhì)激素作用 DRSP 和醛固酮受體結(jié)合，阻斷醛

12、固酮在腎臟的作用13 增加保鉀排水鈉的作用 可能減少雌激素相關(guān)性腹脹及乳房脹痛，防止雌激素所致 水鈉潴留帶來的體重增加 DRSP = 屈螺酮; 1Krattenmacher R. Contraception 2000;62:2938; 2Oelkers W, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73:83742; 3Muhn P, et al. Contraception 1995;51:99110; 4YAZ prescribing information L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 DRSP抗雄激素作用 研究顯示DRSP有顯著抗雄

13、激素的作用，沒有雄激素作用 1 DRSP可以與雄激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雄激素受體2 減輕尋常痤瘡及皮脂溢3,4 DRSP = 屈螺酮; 1Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 1995;761:31135; 2Muhn P, et al. Contraception 1995;51:99110; 3Thorneycroft IH, et al. Cutis 2004;74:12330; 4van Vloten WA, et al. Cutis 2002;69(suppl 4): 215 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 有效治療中度痤瘡 痤瘡影響80%的青少年，

14、25-34歲之間的發(fā)病率為8%，34-44歲之間的 發(fā)病率為3%1 雄激素過多或皮脂腺對(duì)正常雄激素水平過度敏感可導(dǎo)致皮脂分泌增加和 痤瘡 抗雄激素機(jī)制包括2： 直接干擾雄激素受體 抑制FSH和LH分泌，進(jìn)而減少睪酮的產(chǎn)生 不抵抗EE誘導(dǎo)的SHBG水平升高，后者增加與內(nèi)源性雄激素的結(jié)合 EE = ethinylestradiol; SHBG = sex hormone-binding globulin; drsp = drospirenone 1White GM. J Am Acad Dermatol. 1998;39:S347 2Keam SJ and Wagstaff AJe.Treat E

15、ndocrinol 2003; 2: 4970 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 24+4 EE/DRSP顯著減輕痤瘡: 匯總數(shù)據(jù) 兩項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究，納入1,072名女性進(jìn)行6周期的研究 婦女年齡1445 歲 中度的面部痤瘡 (至少40 病灶, 包括20個(gè)炎性病灶和20個(gè)非炎性病灶) 和安慰劑相比，EE 20mcg/DRSP 3mg更能有效減少病灶數(shù); p0.0001 vs.安慰劑 Koltun W, et al. Int J Gynecol Obstet 2009;107(suppl 2):s620 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 第1周期第3周期第6周

16、期 總的病灶數(shù)減少的百分率 24+4 EE/DRSP 安慰劑 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 24天服藥方案優(yōu)勢(shì) 有效性 耐受性 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 縮短無藥間期的潛在優(yōu)勢(shì) 更好地抑制更好地抑制 卵巢功能卵巢功能 促性腺激素水平促性腺激素水平 更低更低 (FSH, LH) 雌二醇及抑制素雌二醇及抑制素 B的產(chǎn)生減少的產(chǎn)生減少 很好地控制很好地控制 周期周期 內(nèi)源性雌激素對(duì)內(nèi)源性雌激素對(duì) 內(nèi)膜的刺激減少內(nèi)膜的刺激減少 雌激素水平降低雌激素水平降低 并不增加不規(guī)則并不增加不規(guī)則 出血出血/點(diǎn)滴出血點(diǎn)滴出血 忘記服藥帶忘記服藥帶 來的影響更來的影響更

17、小小 持續(xù)使用率增加持續(xù)使用率增加 Wills SA et al. Contraception 2000; 74: 100-6. L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 新的服藥方案帶來持續(xù)的雌激素及DRSP作用 24+4方案縮短了 HFI，在28天的周期中增加了3天服藥，EE/屈螺酮的組合有抗 鹽皮質(zhì)激素和抗雄激素的作用 屈螺酮的半衰期為30小時(shí)，在縮短的HFI內(nèi)都會(huì)有屈螺酮的藥效覆蓋1,2 屈螺酮 t1/2 = 小時(shí); 劑量和暴露之間存在線性關(guān)系; 屈螺酮穩(wěn)定狀態(tài)= 第 8天 EE = 炔雌醇; HFI = 無激素間期 1Blode H. Gynaecology Forum 20

18、02; 7(1): 1822; 2Blode H, et al. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000; 5(4): 25664 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 前瞻性、隨機(jī)研究(n=12)比較了炔雌醇30 g/屈螺酮3 mg不同停藥期的血 清激素水平1 第一個(gè)周期: 21/7制給藥 第二個(gè)周期:縮短的3天或4天的停藥期 從服藥的第21天至停藥期最后一天，每天抽血檢測(cè)1 在7天停藥期有LH、FSH和E2的升高1 這個(gè)升高隨著停藥期縮短到3-4天有所降低 (p0.001)1 這表明縮短的停藥期能夠比7天的停藥期提供更強(qiáng)的卵巢抑制1 E

19、E = ethinylestradiol; HFI = hormone-free interval 1Willis SA, et al. Contraception 2006; 74(2): 1003 24+4 給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（1） L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 LH FSH = Follicle-stimulating hormone: HFI = Hormone-free interval; OC = Oral contraceptive. Willis et al. 2006 LH OC 1234567OC 0 2 4 6 8 10 mIU/mL FSH OC

20、 1234567OC * * * * * 7-天 HFI 3- 或 4-天 HFI Post hoc 周期比較 *p0.05 *p0.01 0 2 4 6 8 10 mIU/mL 24+4 給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（1） L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 卵巢反應(yīng)卵巢反應(yīng): 7: 7天天HFIHFI vs. 3-4 vs. 3-4天天HFIHFI HFI = Hormone-free interval; OC = Oral contraceptive. Willis et al. 2006 OC1234567OC 10 20 30 40 50 60 70

21、80 90 pg/mL 抑制素抑制素-B OC1234567OC * * * * * * 雌二醇雌二醇 12 例中 平均2個(gè)周期 7-天 HFI 3- 或4-天 HFI Post hoc 比較周期 *p0.05 *p0.01 10 20 30 40 50 60 70 80 90 pg/mL 00 24+4 給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（1） L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、對(duì)照研究，納入105位健康育齡期女性。 研究正常月經(jīng)周期和預(yù)設(shè)的誤服情況下的卵巢活動(dòng)。1 FSH = follicle-stimulating hormone; LH =

22、luteinizing hormone 1Klipping C, et al. Contraception 2008; 78(1): 1625 plus erratum Contraception 2008; 78: 350 治療周期3 治療周期1和2 YAZ 治治療療前周期前周期 Yasminelle YAZ Yasminelle無治療 隨隨訪訪 無治療 24+4 給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（2） L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 分別在治療前月經(jīng)周期、治療周期2、治療周期3（誤服周期）、治療后的 第一個(gè)月經(jīng)周期評(píng)估卵巢活動(dòng) 卵巢活動(dòng)的情況用Hoogland評(píng)分表來確定 經(jīng)陰道超

23、聲監(jiān)測(cè)卵泡活動(dòng) 測(cè)血雌激素、孕激素、LH和FSH的水平 1Klipping C, et al. Contraception 2008; 78(1): 1625 24+4 給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（ 2） L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 優(yōu)思悅 24/4對(duì)于卵巢活性的抑制要強(qiáng)于Yasminelle （21/7給藥的炔雌醇 20g和屈螺酮3mg） *At the beginning of cycle 3, the first 3 active pills in each group were replaced with placebo 1Klipping C, et al. Con

24、traception 2008; 78(1): 1625 plus erratum Contraception 2008; 78: 350 無潛在活性無潛在活性 活性卵泡樣結(jié)構(gòu)活性卵泡樣結(jié)構(gòu) 排卵排卵/黃素化未破卵泡黃素化未破卵泡 24+4 給藥獲益：卵巢抑制更強(qiáng)（2） L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 在INAS-OC研究中使用口服避孕藥的52,218名美國(guó)參與者，73,269婦女年， 1,634例患者出現(xiàn)了意外懷孕，對(duì)此中期數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)于避孕失敗率的分析1 優(yōu)思悅隊(duì)列顯示了最低的避孕失敗率1 CI = confidence interval; EE = ethinylest

25、radiol; OC = oral contraceptive; WY = women-years 1Dinger J, et al. Obstet Gynecol 2011; 117(1): 3340; 2Dinger J. J Fam Plann Reprod Health Care 2011; 37(2): 118 OC（未矯正）比爾指數(shù)（未矯正）比爾指數(shù) (95% CI) 總體2.2 (2.12.3) 炔雌醇 20 g/屈螺酮 3 mg 以 24/4給藥1.6 (1.41.9) 炔雌醇30 g/屈螺酮 3 mg以21/7給藥2.2 (1.82.6) 含有非屈螺酮孕激素成分的OCs2.6

26、 (2.42.7) 現(xiàn)實(shí)情況下的避孕有效性：INAS-OC研究 在青少年中避孕失敗率降低的效果更顯著:2 24/4給藥的比爾指數(shù): 2.5 (95% CI 2.12.9) 21/7給藥的比爾指數(shù): 5.1 (95% CI 3.76.8) L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 24+4制給藥的獲益：減少雌激素波動(dòng) 與21/7劑型相比，24+4的優(yōu) 思悅對(duì)內(nèi)源性激素有更為連續(xù) 的抑制作用，如雌激素1 更低水平的內(nèi)源性雌激素水 平提示優(yōu)思悅有更好的卵巢 抑制功能。 與傳統(tǒng)的21/7劑型相比，優(yōu) 思悅縮短的無激素間期可能 增加避孕有效性。 C. Klipping et al. / Cont

27、raception 78 (2008) 1625 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 24+4給藥方式不良反應(yīng)較低 1.降低EE劑量是COC的發(fā)展趨勢(shì) 2.保持DRSP抗雄激素、抗鹽皮質(zhì)激素特性 3.因漏服所導(dǎo)致的排卵在低劑量21/7的COC，比縮短HFI的 COC中的發(fā)生率更高 4.含低劑量EE的21/7的COC在HFI期間激素相關(guān)的不良反應(yīng) 比給藥期嚴(yán)重 5.21/7給藥方法的不良反應(yīng)發(fā)生率高于24/4的給藥方式 1Klipping C, et al. Contraception 2008; 78(1): 1625 plus erratum Contraception 200

28、8; 78: 350 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 共報(bào)告了5,964例 SAEs1,2 YAZ 與非屈螺酮OCs 比較的粗略HR值: 0.9 (95% CI 0.81.0) 校正年齡、BMI以及地域后的結(jié)果相似 248.4 255.2 262.3271.0 328.0 419.2 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 總體SAE 發(fā)生率-INAS研究 BMI = body mass index; HR = hazard ratio; LNG = levonorgestrel; OC = oral contrace

29、ptive; SAE = serious adverse event; WY = women-years *Cohorts developed during follow-up from participants who discontinued OCs 1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363 2. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Repo

30、rt, May 2013 YAZYasmin非屈螺酮OCs含LNG- OCs 非口服激素類避孕方 法* 不使用* Incidence (per 10,000 WY) L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 24+4給藥方案，給藥方案，每日每日1片，連服片，連服28天天 無需中間停藥，無需中間停藥，服用便利服用便利，依從，依從性佳性佳 若漏服若漏服1片活性藥片：片活性藥片： 在想起來時(shí)盡快服用漏服的藥片，不需采用在想起來時(shí)盡快服用漏服的藥片，不需采用額外避孕措施額外避孕措施 24+424+4給藥方案服用更方便，依從性佳給藥方案服用更方便，依從性佳 L.CN.MKT.WH.07.2015

31、.0527 總結(jié)總結(jié) 目前避孕仍是未滿足的醫(yī)療需求 優(yōu)思悅的開發(fā)符合口服避孕藥發(fā)展的趨勢(shì) 優(yōu)思悅在日常生活中應(yīng)用的有效性高 24 +4天方案 20 ug COC周期控制好 24 天方案 孕激素的半衰期 耐受性好，使用滿意度高 屈螺酮抗鹽皮質(zhì)激素及抗雄激素作用 對(duì)有以下癥狀婦女的額外益處 痤瘡 24 days 有效性高有效性高 耐受性耐受性好好 20 ug EE 安全性可靠安全性可靠 周期控制周期控制好好 DRSP 抗水鈉滁抗水鈉滁留留 有效有效治療痤瘡治療痤瘡 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 屈螺酮炔雌醇片(II)優(yōu)勢(shì) L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 DRS

32、P抗雄激素作用 研究顯示DRSP有顯著抗雄激素的作用，沒有雄激素作用 1 DRSP可以與雄激素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合雄激素受體2 減輕尋常痤瘡及皮脂溢3,4 DRSP = 屈螺酮; 1Muhn P, et al. Ann N Y Acad Sci 1995;761:31135; 2Muhn P, et al. Contraception 1995;51:99110; 3Thorneycroft IH, et al. Cutis 2004;74:12330; 4van Vloten WA, et al. Cutis 2002;69(suppl 4): 215 L.CN.MKT.WH.07.2015.0527 縮短無藥間期的潛在優(yōu)勢(shì) 更好地抑制更好地抑制 卵巢功能卵巢功能 促性腺激素水平促性腺激素水平 更低更低 (FSH, LH) 雌二