變更制劑包裝材料補(bǔ)充申請(qǐng)常見問題分析

1、發(fā)布日期 20120817 欄目 標(biāo)題 作者 部門 正文內(nèi)容 化藥藥物評(píng)價(jià) 化藥質(zhì)量控制 變更制劑包裝材料補(bǔ)充申請(qǐng)常見問題分析 王建嬌 馮欣 1 張豹子 張夢(mèng) 卓陽(yáng) 2 許慶銳 林煥冰 唐年忠 3 張玉琥 蔣煜 4 化藥藥學(xué)二部 變更藥品的包裝材料（以下簡(jiǎn)稱包材）是一類較為常見的補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)。 隨著新型包裝技術(shù)和包裝材料的不斷涌現(xiàn)，變更制劑所用包材的補(bǔ)充申請(qǐng)數(shù) 量呈逐年增加的趨勢(shì)。 在日常審評(píng)工作中，我們發(fā)現(xiàn)部分申請(qǐng)人在進(jìn)行變更包材補(bǔ)充申請(qǐng)研究 時(shí)，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量要求的提高以及監(jiān)管部門發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則或技術(shù)要求未 引起足夠的重視，導(dǎo)致在申報(bào)資料中常常出現(xiàn)某些共性問題。我們對(duì)近期變 更包材補(bǔ)充申請(qǐng)

2、中發(fā)現(xiàn)的共性問題進(jìn)行了梳理和匯總分析，供研究者參考。 一、變更包材的研究基本思路 在進(jìn)行變更包材研究工作之前，首先需要對(duì)該產(chǎn)品的安全有效性、劑型 和規(guī)格合理性進(jìn)行立題審查。 在立題可行的前提下，應(yīng)分析、評(píng)估是否需要對(duì)原處方工藝進(jìn)行調(diào)整， 并應(yīng)結(jié)合處方、工藝的特點(diǎn)，包裝材料的特性對(duì)變更后的產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的研 究和驗(yàn)證工作，重點(diǎn)關(guān)注藥品與包材的相容性研究。對(duì)于注射液由玻璃瓶變 更為塑料包裝的情況，應(yīng)進(jìn)行提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn)及安全性評(píng)價(jià)， 并充分驗(yàn)證變更包材未對(duì)藥品的質(zhì)量和安全性產(chǎn)生影響。在此基礎(chǔ)之上，應(yīng) 對(duì)變更后藥品的質(zhì)量、穩(wěn)定性進(jìn)行全面的考察，并與原研制劑或變更前產(chǎn)品 進(jìn)行比較，并關(guān)注質(zhì)量

3、標(biāo)準(zhǔn)的更新情況。 二、常見問題分析和建議 1、藥物與包裝材料 /容器的相容性研究 藥包材為藥品提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途，但同時(shí)也與 藥品直接接觸，應(yīng)與藥品有良好的相容性。 問題 1 、未提供藥物與包材相容性試驗(yàn)研究資料。 建議：對(duì)于部分與包裝材料發(fā)生相互作用可能性較高的高風(fēng)險(xiǎn)制劑如注 射劑等，研究者應(yīng)按照目前相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行藥物與包材相容性研究工作， 并在申報(bào)資料中提供相關(guān)的研究資料，包括提取試驗(yàn)、遷移試驗(yàn)、吸附試驗(yàn) 以及可能的毒理試驗(yàn)等。 問題 2 、未提供包材以及相關(guān)配件的粒料、組成成分以及添加物信息。 建議：包材以及相關(guān)配件的粒料、組成成分以及添加物信息對(duì)于評(píng)估相 容性研究

4、是否充分非常重要。對(duì)于需要進(jìn)行藥品與包材相容性研究的品種， 申請(qǐng)人應(yīng)提供上述信息，并根據(jù)這些組成成分和添加物的信息進(jìn)行后續(xù)的提 取和遷移試驗(yàn)。 問題 3 、未說明藥物與包材相容性試驗(yàn)采用的是加速試驗(yàn)還是長(zhǎng)期留樣試 驗(yàn)樣品，以及留樣的時(shí)間。 建議：申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)說明相容性研究所采用藥品的貯藏條件和時(shí)間。應(yīng) 對(duì)加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)?zāi)┢跇悠愤M(jìn)行遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)。 問題 4 、提供的變更后包裝系統(tǒng)與藥物相容性研究不充分。如僅進(jìn)行了提 取試驗(yàn)，未采用含藥制劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)；或者在不清楚包材以及配件的組成 成分以及添加物信息情況下，僅對(duì)幾種塑料包材中常用的抗氧劑進(jìn)行遷移試 驗(yàn)；或者方法學(xué)驗(yàn)證不全面。 建議

5、：注射劑藥物與塑料包裝容器的相容性試驗(yàn)包括提取試驗(yàn)、遷移試 驗(yàn)、吸附試驗(yàn)以及可能的毒理試驗(yàn)等。申請(qǐng)人可參考化學(xué)藥品注射劑與塑 料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究。 提取試驗(yàn)的目的是對(duì)包裝材料中可能遷移的成分（稱為可提取物，如塑 料添加物、單體及其降解物等）進(jìn)行初步的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并明確潛在的目標(biāo)浸出 物，并依據(jù)該試驗(yàn)獲得的可提取物種類和水平信息，建立靈敏的、專屬的分 析方法，以指導(dǎo)后續(xù)的浸出物研究（遷移試驗(yàn)） 。所以應(yīng)在掌握包材以及配 件的組成成分以及添加物信息基礎(chǔ)上，采用多種溶劑，在較劇烈的條件下， 對(duì)包裝組件材料進(jìn)行提取。提取試驗(yàn)主要進(jìn)行方法專屬性、靈敏度等簡(jiǎn)單的 方法學(xué)驗(yàn)證。 遷移試驗(yàn)的

6、目的是考察藥物制劑在正常生產(chǎn)、包裝和貯藏條件下，包裝 材料中的組分和添加劑遷移進(jìn)入制劑的程度。遷移試驗(yàn)的方法學(xué)驗(yàn)證內(nèi)容包 括：準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性） 、專屬性、檢測(cè)限、 定量限，線性及范圍和耐用性等。由于痕量分析的特殊性，應(yīng)特別關(guān)注分析 儀器、各驗(yàn)證內(nèi)容的可接受性。 對(duì)于含量較小的藥物以及輔料（如抗氧劑、防腐劑） ，應(yīng)進(jìn)行吸附試驗(yàn)。 推薦選擇該藥品加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件（溫度和時(shí)間）進(jìn)行吸附試 驗(yàn)，主要對(duì)藥品以及擬考察輔料的含量等進(jìn)行檢查。 2、處方工藝研究 處方、工藝是藥品研究的基礎(chǔ)。部分研究者往往會(huì)認(rèn)為處方、工藝與包 材變更的相關(guān)性不大，容易忽視對(duì)處方、工藝的研

7、究。 問題 1 、未提供變更包材后的處方、工藝。 建議：藥品的處方、工藝與變更藥包材的研究有密切的相關(guān)性，是設(shè)計(jì) 變更研究?jī)?nèi)容和評(píng)估變更研究是否充分的重要依據(jù)，申請(qǐng)人應(yīng)提供詳細(xì)的變 更包材后的處方、工藝資料。并應(yīng)說明變更包材前后處方工藝是否有變更， 如果有變更，應(yīng)在申請(qǐng)變更事項(xiàng)中注明并進(jìn)行相應(yīng)的支持該變更的研究。 問題 2 、變更包材后樣品的滅菌工藝研究資料不充分。 建議：由于不同包材適用溫度不同，申請(qǐng)人應(yīng)提供詳細(xì)的變更包材后樣 品滅菌工藝的篩選和驗(yàn)證資料，說明變更包材后滅菌工藝的合理性，產(chǎn)品的 無菌保障水平不應(yīng)因變更包材而降低。滅菌工藝驗(yàn)證應(yīng)按照化學(xué)藥品注射 劑和多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要

8、求 （國(guó)食藥監(jiān)注 20087 號(hào)文）中相關(guān) 規(guī)定進(jìn)行。某些藥物的性質(zhì)不穩(wěn)定，在溶液狀態(tài)下容易發(fā)生氧化或水解等降 解反應(yīng)，應(yīng)說明是否需要采用特殊保護(hù)性措施，并提供研究驗(yàn)證資料。 3、質(zhì)量研究 質(zhì)量研究是包材變更研究的重點(diǎn)，研究者需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究。 應(yīng)采用原研制劑或變更前樣品，進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比分析。 問題 1 、未關(guān)注質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的更新。 建議：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品質(zhì)量研究和控制的基礎(chǔ)。在進(jìn)行質(zhì)量研究前，需 要關(guān)注該品種在國(guó)內(nèi)外藥典的收錄情況，并對(duì)該品種的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)、中國(guó)藥典、 國(guó)外主流藥典進(jìn)行比較，同時(shí)參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否合 理進(jìn)行分析，評(píng)估質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否符合當(dāng)前技術(shù)要求。如果國(guó)內(nèi)外對(duì)

9、該品種質(zhì) 控要求已經(jīng)提高，申請(qǐng)人應(yīng)采用質(zhì)控水平較高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（特別是某些關(guān)鍵 項(xiàng)目，如有關(guān)物質(zhì)等）開展質(zhì)量研究工作。 問題 2 、未進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。 建議：變更包材是在不降低產(chǎn)品質(zhì)量為前提的變更，應(yīng)與原研制劑或變 更前產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，并全面涵蓋有關(guān)物質(zhì)、顏色、含量等關(guān)鍵項(xiàng)目 以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)的研究項(xiàng)目，從而分析變更包材對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 如果可獲得原研制劑，應(yīng)與原研制劑進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，特別關(guān)注與原 研制劑進(jìn)行雜質(zhì)譜比較研究。 如果無法獲得原研制劑，可與變更前樣品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，并參照化 學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的要求對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究。 問題 3 、質(zhì)量研究缺少部分關(guān)鍵質(zhì)控

10、項(xiàng)目。 建議：質(zhì)量研究應(yīng)全面涵蓋有關(guān)物質(zhì)、顏色、含量以及與變更內(nèi)容密切 相關(guān)的項(xiàng)目。 問題 4 、有關(guān)物質(zhì)研究不充分，如缺少對(duì)單個(gè)未知雜質(zhì)的限度控制，缺少 對(duì)單個(gè)結(jié)構(gòu)已知的特定雜質(zhì)的限度控制，對(duì)樣品中超過鑒定限度的未知雜質(zhì) 未按雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行研究等。 建議：參照原研企業(yè)的質(zhì)控要求、中國(guó)藥典、國(guó)外主流藥典對(duì)同品種結(jié) 構(gòu)已知和結(jié)構(gòu)未知的特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)的控制要求進(jìn)行研究。如果在質(zhì) 量研究及穩(wěn)定性考察中，樣品檢出超過鑒定限度的單一未知雜質(zhì)，應(yīng)與原研 制劑進(jìn)行比較，或者按雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行定性等相關(guān)研究。 問題 4 、未針對(duì)產(chǎn)品本身特性產(chǎn)生的特殊雜質(zhì)進(jìn)行研究。 建議：如甲硝唑、替硝

11、唑等硝唑類產(chǎn)品，有文獻(xiàn)報(bào)道在高溫條件下甲硝 唑、替硝唑等硝唑類產(chǎn)品可分解生成亞硝酸鈉，且與溫度相關(guān)明顯， BP 中甲 硝唑注射液中已對(duì)亞硝酸鹽進(jìn)行了單獨(dú)控制。因此對(duì)此類品種的變更，質(zhì)量 研究中應(yīng)對(duì)亞硝酸鹽進(jìn)行研究，并將其訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 4、穩(wěn)定性研究 研究者需要對(duì)變更包材后的三批樣品進(jìn)行至少6 個(gè)月加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期留 樣穩(wěn)定性考察。部分補(bǔ)充申請(qǐng)的穩(wěn)定性研究資料存在如下問題： 問題 1 、穩(wěn)定性試驗(yàn)中，加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)的試驗(yàn)條件不符合相關(guān)指導(dǎo)原則。 建議：穩(wěn)定性試驗(yàn)條件需參照 SFDA 發(fā)布的化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù) 指導(dǎo)原則以及中國(guó)藥典 2010 年版附錄 XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試 驗(yàn)指導(dǎo)

12、原則的要求制定。特別是對(duì)于半透性容器，如聚丙烯輸液瓶、聚丙 烯輸液袋或三層或五層共擠輸液用膜制袋等，需關(guān)注其在溫濕度條件（如低 濕）方面的特殊性。另外，對(duì)于變更膠塞或容器接口的補(bǔ)充申請(qǐng)，應(yīng)采用容 器倒置等合適的放置條件考察藥液與膠塞或容器接口接觸條件下的產(chǎn)品穩(wěn)定 性。 問題 2 、穩(wěn)定性研究考察項(xiàng)目不全面。 建議：藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)參照 SFDA 發(fā)布的化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù) 指導(dǎo)原則以及中國(guó)藥典 2010 年版附錄 XIX C原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試 驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求，并在試驗(yàn)?zāi)┢谂c變更前樣品進(jìn)行比較，考察指標(biāo)要全 面涵蓋雜質(zhì)、含量以及與變更內(nèi)容密切相關(guān)的項(xiàng)目。審評(píng)中常見的問題為穩(wěn) 定性研究中

13、未對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行考察或考察不充分，例如未對(duì)單個(gè)雜質(zhì)的變化 趨勢(shì)進(jìn)行分析研究，或未分析雜質(zhì)譜的變化情況等。 另外，對(duì)塑料包材，還應(yīng)在常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目基礎(chǔ)上適當(dāng)增加部分檢測(cè)項(xiàng)目， 如抗跌落、熱合強(qiáng)度、水蒸氣透過量等，以考察試驗(yàn)條件對(duì)塑料包材的影響。 問題 3 、對(duì)檢測(cè)數(shù)據(jù)的特殊變化情況未進(jìn)行分析。 建議：檢測(cè)數(shù)據(jù)的特殊變化可能是由檢測(cè)方法不適用、更換檢測(cè)設(shè)備或 者產(chǎn)品本身的質(zhì)量問題所造成，例如雜質(zhì)或含量的變化趨勢(shì)不與時(shí)間呈對(duì)應(yīng) 關(guān)系，出現(xiàn)忽高忽低的現(xiàn)象，或穩(wěn)定性試驗(yàn)中期突兀地出現(xiàn)較大的色譜峰， 但在試驗(yàn)?zāi)┢趨s未見該色譜峰。研究者應(yīng)對(duì)此種情況進(jìn)行分析和研究，并與 原研制劑或變更前產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究情況進(jìn)行對(duì)比，以說明產(chǎn)品質(zhì)量的可控 性。 問題 4 、穩(wěn)定性研究顯示最大單個(gè)雜質(zhì)已超過雜質(zhì)指導(dǎo)原則的鑒定限，但 未進(jìn)行研究，也