癲癇的藥物治療

1、癲癇的藥物治療,抗癲癇藥,抗癲癇藥治療目的,完全控制發(fā)作 無藥物不良反應(yīng) 提高生活質(zhì)量,抗癲癇藥物治療的現(xiàn)狀,應(yīng)用抗癲癇藥正規(guī)治療后使80%的病人得以完全控制發(fā)作，其余20%寄希望于新抗癲癇藥或考慮外科治療。,抗癲癇藥的藥代動力學(xué),腦,口服 或 肌注,吸收,血漿 游離部分 結(jié)合部分 組 織,代謝產(chǎn)物 有活性的 無活性的 肝臟,排出,臨床上以血濃度代表藥代力學(xué)的結(jié)果,抗癲癇藥口服后血濃度達(dá)到峰值時間 藥物 達(dá)峰時間苯巴比妥 1-3h(個體間變化較大)苯妥英 8-12h撲癇酮 3h乙琥胺 4h卡馬西平 4-8h丙戊酸 1-8h氯硝西泮 1-4h氯巴占 1-4h氨己稀酸 2h拉莫三嗪 1-3h托吡酯

2、 2h左乙拉西坦 0.6-1.3h非氨酯 1-4h加巴噴丁 2-4h奧卡西平 4-5h噻加賓 1h,抗癲癇藥半衰期,5半衰期 穩(wěn)態(tài)血濃度,抗癲癇藥目標(biāo)(有效)血濃度,一、癲癇藥物治療的指征,癲癇的患病率為78左右，一般人群中3.5一生中有一次驚厥發(fā)作。 驚厥發(fā)作癲癇 癲癇是反復(fù)固定形式發(fā)作的腦病。如可以確診為癲癇，應(yīng)早期治療。,首次癲癇發(fā)作的治療,積極治療病因 盡一切可能去除誘因,復(fù)發(fā)的危險,英國前瞻性研究564例首次發(fā)作后復(fù)發(fā)率,復(fù)發(fā)的可能隨觀察時間延長而增加。觀察至182周，78復(fù)發(fā)；6個月無發(fā)作為44，12個月無發(fā)作為32；18個月無發(fā)作為17。,病因不同復(fù)發(fā)的可能性不同,首次非熱性發(fā)作

3、后5080有第二次或更多次發(fā)作,開始用藥前應(yīng)向病人及其家屬說明：,1. 抗癲癇藥物治療僅抑制發(fā)作而非治“本”。 2. 開始用藥不可能使發(fā)作立即消失，需要有調(diào)整劑量或改換其他藥物的時間。 3. 至少應(yīng)有5倍平均發(fā)作間隔的時間才能判定效果。 4. 同時應(yīng)用其他藥物時即使是非抗癲癇藥也應(yīng)注意其相互影響。 5.應(yīng)強調(diào)與誘發(fā)發(fā)作有關(guān)的因素：應(yīng)避免飲酒，應(yīng)睡眠充足，不可過度激動。 6. 應(yīng)遵從醫(yī)囑按時服藥，如果希望變動藥物劑量或品種應(yīng)與醫(yī)生討論。,二 選擇抗癲癇藥應(yīng)考慮的因素,頻度 療效 不良反應(yīng)（特異性/過敏，急性與劑量相關(guān)，慢性對組織器官、代謝、認(rèn)知不良反應(yīng)，致畸性） 藥代動力學(xué)特性 藥物間相互作用

4、易于應(yīng)用 患者的情況 價格,理想AED的性質(zhì),傳統(tǒng)一線抗癲癇藥,苯巴比妥 Phenobarbital PB （魯米那Luminal） 撲咪酮 Primidne PRM (去氧苯巴比妥Desoxyphenobarbital 麥蘇林) 苯妥英 Phenytoin PHT (大侖丁Dilantin) 酰胺咪嗪 Carbamazepine CBZ (痛可定Tegretal、痛痙寧、卡馬西平) 乙琥胺 Ethosuximide (柴倫丁 Zarontin) 苯二氮卓類 氯硝西泮 Clonazepam CZP 丙戊酸 Valproic VPA 鈉鹽（抗癲靈Depakine）、鎂鹽 . 丙頡草酰胺 Valp

5、ramide(癲健安),抗癲癇藥的選擇,*按字母順序排列，JME：青少年肌陣攣癲癇，LGS：LENNOX-GASTAUT綜合征，WEST：嬰兒痙攣，ACTH：促腎上腺皮質(zhì)激素，AZM：乙酰唑胺，CBZ：卡馬西平，CLB：氯巴占，CZP：氯硝西泮，ESM：乙琥胺，F(xiàn)BM：非胺酯，GBP：加巴噴丁，LTG：拉莫三嗪，PB：苯巴比妥，PHT：苯妥英，PRM：撲米酮，TGB：噻加賓，TPM：托比酯，VGB：氨己烯酸，VPA：丙戊酸。,三 單藥治療及合理的多藥治療,首先應(yīng)單藥治療 不良反應(yīng)少 無藥物間相互作用 依從性好 費用少 療效優(yōu)于不合理多藥治療,從小量開始逐漸增加至最大容許劑量或出現(xiàn)不良反應(yīng),減少

6、不良反應(yīng) 達(dá)到個體最佳劑量,成年人抗癲癇藥的起始劑量、增加方法及維持量,*視合并的藥物而定 與肝酶誘導(dǎo)劑合用200700，單用200600,合理的多藥治療,不同機理藥物 藥物動力學(xué)優(yōu)勢互補（CBZ可以提高氯巴占濃度，VPA可提高CBZ10,11-環(huán)氧化合物濃度） 相互抵消不良反應(yīng)（VPA使體重增加，TPM使體重下降） 藥效學(xué)的相互作用,四 單次發(fā)作的治療,人口中3.5%一生中有一次驚厥發(fā)作，癲癇的患病率為78 單次發(fā)作后2年復(fù)發(fā)率為25%-52%，中位數(shù)為38% 腦電圖異常者復(fù)發(fā)率為正常者的1.5-3倍,單次非誘發(fā)性發(fā)作后復(fù)發(fā)的危險,注： ：無關(guān)，+/：相關(guān)性尚待研究， +：相關(guān)性弱，+ +：

7、相關(guān)性強或肯定。引自 Hause,單次發(fā)作后何種情況下應(yīng)用抗癲癇藥,肯定治療 有結(jié)構(gòu)病變 腦腫瘤：如腦膜瘤、膠質(zhì)瘤等 動靜脈畸形 感染：如腦膿腫、單純皰疹腦炎 無結(jié)構(gòu)性病變 兄弟（而非父母）有癲癇史 腦電圖有明確癲癇樣發(fā)放 過去曾有原因的發(fā)作（如發(fā)作于其他疾病中或兒童熱性驚厥） 首次即為癲癇持續(xù)狀態(tài) 可考慮治療 無以上危險因素，為無誘因的發(fā)作 年齡15-60歲 從事危險工作（如高空作業(yè)、重型機械、水上作業(yè)等） 無干擾藥物代謝的疾病,考慮不治療（雖然可以短期治療） 年齡60歲 腦電圖正常 誘發(fā)性發(fā)作 睡眠中或覺醒前發(fā)作 妊娠 有血液、肝、腎疾病 酒精戒斷 藥物成癮 急性疾病中發(fā)作（如高熱、脫水、

8、低血糖） 沖擊后發(fā)作（頭部受打擊后即刻單次發(fā)作） 兒童良性癲癇,綜合自Leppik及Beghi,整理課件,單次發(fā)作后何種情況下應(yīng)用抗癲癇藥,考慮不治療（雖然可以短期治療） 年齡60歲 腦電圖正常 誘發(fā)性發(fā)作 睡眠中或覺醒前發(fā)作 妊娠 有血液、肝、腎疾病 酒精戒斷 藥物成癮 急性疾病中發(fā)作（如高熱、脫水、低血糖） 沖擊后發(fā)作（頭部受打擊后即刻單次發(fā)作） 兒童良性癲癇,五 抗癲癇藥治療的維持、換用及終止,5 平均發(fā)作間隔 判斷是否有效 如發(fā)作控制至少維持原劑量3-5年 換其他抗癲癇藥 先加新藥，原藥不動 兩者合用一段時間 逐漸停用原用藥,迅速換藥,準(zhǔn)備手術(shù)病人術(shù)前定位 出現(xiàn)急性不良反應(yīng)或中毒 發(fā)作

9、明顯增多，迅速換藥使發(fā)作得到控制,停藥,發(fā)作控制3-5年 停藥后復(fù)發(fā)率20%-40% 影響復(fù)發(fā)的因素 起病年齡：嬰幼兒復(fù)發(fā)率高，兒童期低，青少年起病復(fù)發(fā)率為兒童的1.8倍 腦電圖：異常者易復(fù)發(fā) 有癲癇持續(xù)狀態(tài) 發(fā)作頻繁 復(fù)發(fā)率高 活動癲癇時間長 多藥治療,六 抗癲癇藥物治療中的監(jiān)測,肝功能 全血象 腦電圖 每6-12月一次,至少每三個月一次,抗癲癇藥血濃度監(jiān)測,并非所有的病人均應(yīng)定期監(jiān)測藥物血濃度。下列情況為監(jiān)測血濃度的指征： 在治療開始后估計應(yīng)到達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃度時測血濃度作為基礎(chǔ) 確定依從性 確定劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，應(yīng)測峰濃度 加用或停用多藥治療中可能有相互作用的藥物時 未控制或發(fā)作增多的病人

10、病人有可能存在使藥物血濃度改變的情況時，如低蛋白血癥、妊娠、尿毒癥、肝功能衰竭、胃腸道疾病等,藥物血濃度高于有效濃度的上限，最常見的原因為服藥過量。,低于下限時可能有以下原因： 劑量不適當(dāng)，偏小 依從性差 峰谷濃度差別大 遺傳性高代謝率，苯妥英，卡馬西平，丙戊酸，苯巴比妥及乙琥胺均有報告 同時服肝酶誘導(dǎo)劑，包括酒精 吸收不良，如合并胃腸疾病，服用抗酸劑,理論上游離濃度與療效相關(guān)，但測定游離濃度需用特殊方法如微過濾法（ultrafiltration）及平衡透析法（equilibrium dialysis）。難以廣泛用于臨床。下列情況測藥物游離濃度最理想：,低蛋白血癥 老年人 妊娠期 尿毒癥 多藥

11、合用而在蛋白結(jié)合位點上有競爭性結(jié)合時,七 兒童癲癇的治療,新生兒 蛋白結(jié)合率低，未結(jié)合部分升高 兒童 清除率高 不良反應(yīng)高于成人,八 老年人癲癇的治療,肝臟代謝率下降 腎臟清除率低,半衰期延長,九 妊娠期癲癇的治療,25%的癲癇病人是生育年齡的婦女 0.3%-0.4%的兒童生自癲癇的母親 妊婦而有癲癇者13%發(fā)作始于妊娠期 8%46% 發(fā)作增加 4%24% 發(fā)作減少,妊娠時抗癲癇藥的藥代動力學(xué),妊期AEDs血濃度下降 胃張力低及運動減少，排空延遲，還有惡心，嘔吐。AEDs吸收下降，尤其在妊期前三個月，生物利用度下降 妊期血漿容積增加50%，心搏出量增加30%，血管內(nèi)及細(xì)胞外液體增加，AEDs血

12、濃度下降 妊期白蛋白濃度下降，AEDs蛋白結(jié)合率下降 妊期游離酸濃度增高，AEDs在蛋白結(jié)合部位游離 妊期血漿清除率及腎清除率增高 妊期肝臟活性增加,妊娠期如必需用抗癲癇藥應(yīng)遵循以下原則,根據(jù)發(fā)作類型或綜合征正確選用合適的一種抗癇藥 應(yīng)用小劑量，較低濃度的單藥治療。目的是控制強直陣攣發(fā)作。其他類型發(fā)作不必強求控制發(fā)作 避免多藥治療，尤其是丙戊酸與苯巴比妥或卡馬西平合用 如家族史有神經(jīng)管畸形者，應(yīng)避免應(yīng)用丙戊酸，并定期監(jiān)測藥物濃度 如必需用丙戊酸，應(yīng)該用緩釋片，避免峰濃度過高 同時服用葉酸（0.5-0.8mg/日）及多種維生素,總之，妊娠期對發(fā)作有影響，多為發(fā)作次數(shù)增多。因此有人主張妊娠期藥物劑量增加1/3。但是，妊娠期服用抗癲癇藥可以影響胎兒發(fā)育，增加圍產(chǎn)期合并癥。