CVA診斷與治療的若干探討

1、CVA診斷與治療的若干探討,一、咳嗽變異型哮喘（CVA）的概念,1972年Glauser最早提出CVA的概念，此后又有其他名稱(chēng)如咳嗽型哮喘（Cough-type asthma）,隱匿型哮喘（Hidden asthma）。 目前尚無(wú)公認(rèn)的CVA定義。 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為CVA可能是典型哮喘的前期表現(xiàn)，是支氣管哮喘的一種特殊類(lèi)型。 慢性持續(xù)性干咳常是本病的唯一臨床特征,CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn),中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組于2003年修訂兒童支氣管哮喘防治常規(guī)，提出CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)： （1）持續(xù)咳嗽1月，常在夜間和（或）清晨發(fā)作，運(yùn)動(dòng)、遇冷空氣或嗅到特殊氣味后加重，痰少，臨床上無(wú)感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效

2、； 中華兒科雜志2004，2：100,CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn),2）支氣管舒張劑診斷性治療可使咳嗽發(fā)作緩解（基本診斷條件）； （3）有個(gè)人或家族過(guò)敏史、家族哮喘病史，過(guò)敏原（變應(yīng)原）檢測(cè)陽(yáng)性可作輔助診斷； （4）排除其他原因引起的慢性咳嗽 中華兒科雜志2004，2：100,慢性咳嗽的概念,目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 持續(xù)或反復(fù)咳嗽超過(guò)3-4周； 咳嗽是現(xiàn)有的唯一癥狀； 無(wú)痰或有痰，無(wú)咯血； 胸部X線檢查正常。 2004年歐洲呼吸病學(xué)會(huì)Morice提出慢性咳嗽定義為咳嗽持續(xù)超過(guò)8周,慢性咳嗽的病因Common Causes of ChronicCough,Postnasal drip Syndrome(PNDS)

3、 Asthma - Cough Variant Asthma(CVA) Gastroesophageal reflux (GER) Eosinoph Bronchitfis（EB） Transient airway hyperresponsiveness Medication-related - ACEI Smoking and other environmental irritants,86 例慢性咳嗽病因分布,鐘南山 中華結(jié)核和呼吸雜志 2003，11：675,1,2,3,4,5,6,小兒慢性咳嗽病因,嬰幼兒期 主要是呼吸道感染后的慢性咳嗽，最后考慮不典型哮喘（包括CVA） 學(xué)齡前期和學(xué)齡

4、期 首先考慮鼻炎、鼻竇炎（包括過(guò)敏性鼻炎）致鼻后滴注綜合癥（PNDs）， 其次是咳嗽變異性哮喘和哮喘病 陸權(quán) 中國(guó)實(shí)用兒科雜志 2004， 12：709,小兒慢性咳嗽268例分析,咳嗽時(shí)間1月2.5年 肺炎支原體感染 124例 占46.3% 咳嗽變異性哮喘 88例 占32.8% 反復(fù)呼吸道感染 36例 占13.4% 其他：肺結(jié)核，先天心-肺淤血 百日咳、支氣管異物等 西安市兒童醫(yī)院 水彩惠 2000,咳嗽變異性哮喘=過(guò)敏性咳嗽？CVAAC,以往我們常常將CVA和過(guò)敏性咳嗽（Atopic Cough, AC）相混淆，認(rèn)為AC即為CVA。近年有作者撰文闡述二者之間的異同，證明二者實(shí)為兩種不同的獨(dú)立

5、性疾病。 AC最早由Fujimura于1992年首先描述，在日本小兒慢性咳嗽病因中較為多見(jiàn)。 2004年第九屆全國(guó)兒科呼吸學(xué)術(shù)會(huì)議論文集p36,CVA與AC的區(qū)別,AC、CVA和Asthma,咳嗽敏感性、支氣管張力、支氣管反應(yīng)性三者獨(dú)立存在。 咳嗽和支氣管痙攣屬于兩個(gè)不同的神經(jīng)控制。 AC、CVA和Asthma三者都對(duì)激素治療有效。三者關(guān)系需進(jìn)一步研究,CVA的發(fā)病機(jī)制及病理生理表現(xiàn),CVA的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與典型哮喘相似： 1 是一種由多種炎癥細(xì)胞（如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等）和細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)參與的氣道慢性炎癥； 2 型變態(tài)反應(yīng)參與其發(fā)病過(guò)程，但程度較典型哮喘輕,CVA

6、的發(fā)病機(jī)制及病理生理表現(xiàn),3 神經(jīng)源性氣道炎癥參與發(fā)病； 4 具有氣道重塑特征，但氣道上皮下層增厚程度低于典型哮喘。 CVA的重要特征是氣道高反應(yīng)性及可變性氣流阻塞,典型哮喘與CVA的區(qū)別,為何CVA僅有咳嗽而無(wú)喘息,三種理論解釋 1 CVA的咳嗽受體敏感性增高，且比哮喘 具有更高的致喘閾值； 2 CVA的氣道高反應(yīng)性程度較哮喘輕； 3 CVA咳嗽反射與支氣管收縮反射是兩種 不同的反射類(lèi)型，咳嗽受體主要分布在大氣道，受炎癥介質(zhì)刺激時(shí)，主要表現(xiàn)是咳嗽；小氣道缺乏咳嗽受體，炎癥介質(zhì)刺激支氣管收縮，喘息往往是主要癥狀,CVA是否與感染有關(guān),CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)感染征象，或經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間抗生素治療無(wú)效。 *

7、文獻(xiàn)：“上呼吸道感染可使咳嗽加重”?！坝行┗颊呖赡芾^發(fā)于病毒或支原體感染之后”。 -陳莉文：CVA32例臨床分析，起病以上呼吸道感染誘發(fā)的占62.5%。 -應(yīng)仲飛：肺炎支原體感染誘發(fā)咳嗽變異性哮喘26例臨床分析,本院門(mén)診慢性咳嗽30例分析,年齡 9個(gè)月13歲 病程 3周2年,MP-IgM,過(guò)敏個(gè)人史、家族史,過(guò)敏史 （,MP-IgM （,7例 23,23例 77,19例 63,11例 37,60,慢性咳嗽與肺炎支原體（MP,MP通過(guò)P1蛋白等特殊結(jié)構(gòu)，使其尖端吸附于纖毛上皮細(xì)胞的受體，分泌毒性物質(zhì)，損害上皮細(xì)胞，使纖毛功能障礙，黏膜清除功能異常，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，導(dǎo)致慢性咳嗽。咳嗽時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)數(shù)周至數(shù)

8、月。年長(zhǎng)兒應(yīng)多考慮本病,MP的致病機(jī)制,已有很多研究表明，MP除對(duì)組織器官的直接損害外，免疫反應(yīng)也是一個(gè)很重要的機(jī)制之一。MP作為一種特異性抗原，可誘發(fā)機(jī)體速發(fā)相或/和遲發(fā)相反應(yīng)，從而造成氣道的變態(tài)反應(yīng)性炎癥。所以某些病例盡管及時(shí)使用了敏感的抗生素，但臨床病情仍然遷延不愈,MP與氣道高反應(yīng)性,臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明MP肺炎可誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，引起哮喘或毛細(xì)支氣管樣的臨床表現(xiàn)，單用抗生素效果不佳或常常反復(fù),注 意 MP誘發(fā)的CVA與單純MP 感染有所不同，單用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素?zé)o效，加用抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑、腎上腺皮質(zhì)激素或白三烯受體拮抗劑治療有效（基于其發(fā)病機(jī)理,CVA有關(guān)的誤診問(wèn)題,CVA常被誤

9、診為支氣管炎、反復(fù)呼吸道感染。尚清等分析31例CVA從發(fā)病至確診，誤診時(shí)間最長(zhǎng)4年，最短8個(gè)月，誤診率達(dá)94%（29/31）。 誤診原因 1 詢(xún)問(wèn)病史不詳 未詢(xún)問(wèn)咳嗽發(fā)作時(shí)間（夜間及晨起），及誘發(fā)因素（運(yùn)動(dòng)、入空調(diào)室、吹冷風(fēng)、聞香煙、油煙等,CVA有關(guān)的誤診問(wèn)題,2 未詢(xún)問(wèn)個(gè)人及家族過(guò)敏史 包括過(guò)去是否有喘？是否有過(guò)敏性鼻炎？（晨起無(wú)故打噴嚏多個(gè)，喜歡揉眼睛、鼻子入空調(diào)室鼻塞等）是否有藥物或食物過(guò)敏？是否有嬰兒濕疹、蕁麻疹、皮膚瘙癢？（注意患兒皮膚是否有皮疹，雙下肢蚊咬后較多色素沉著斑） 3 未作CVA相關(guān)的輔助檢查,CVA相關(guān)的輔助檢查,1. CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)中提出：過(guò)敏原（變應(yīng) 原）檢測(cè)陽(yáng)性

10、可作輔助診斷。 方法: (1)血清總IgE（包括特異性IgE及非特異 性IgE） 其影響因素非常多，但對(duì)嬰幼兒，年 齡越小，變態(tài)反應(yīng)疾病的可能愈大。 (2)血清特異性IgE 方法：紙片法、試管法、CAP法 種類(lèi)：?jiǎn)蝺r(jià)、多價(jià)、Phadiatop,CVA相關(guān)的輔助檢查過(guò)敏的過(guò)篩試驗(yàn),1) 檢測(cè)血 總IgE Phadiatop: 吸入物過(guò)敏原過(guò)篩 fx5E: 食物過(guò)敏原過(guò)篩 （包括牛奶、雞蛋、大豆、花生、小麥和魚(yú)） 瑞典法瑪西亞公司的Uni CAP100系統(tǒng),CVA相關(guān)的輔助檢查過(guò)敏的過(guò)篩試驗(yàn),2)應(yīng)用美國(guó)ASI公司的過(guò)敏原試劑檢測(cè) IVT 713 吸入過(guò)敏原（混合分組）20種 IVT 706 食物

11、過(guò)敏原 18種 (3)皮膚試驗(yàn)（體內(nèi)試驗(yàn)） 包括皮內(nèi)試驗(yàn)及點(diǎn)刺試驗(yàn)（兒科多做點(diǎn)刺試驗(yàn)，但年齡太小者不合作,難實(shí)行,CVA相關(guān)的輔助檢查 2. 肺功能檢測(cè)（6歲以上,1)支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性可作輔助診斷,但需用較復(fù)雜的儀器和純度較高的組胺激發(fā)劑,且高敏患兒會(huì)誘發(fā)嚴(yán)重喘息甚至有生命危險(xiǎn).少做. (2)支氣管舒張?jiān)囼?yàn) *用支氣管擴(kuò)張劑（2受體激動(dòng)劑氣霧劑或溶液吸入；或1%。腎上腺素0.01ml/kg皮下注射）后15min,如果FEV1或PEFR上升15%，對(duì)診斷有意義。但也可以正常。 *PEF晝夜變異率監(jiān)測(cè) 若增加大于20%以上反映有可變性氣道阻塞,CVA相關(guān)的輔助檢查3. 誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析,Fujim

12、ura報(bào)導(dǎo)66.7%CVA患者誘導(dǎo)痰中檢測(cè)出嗜酸粒細(xì)胞，而典型哮喘全部可檢出。 熊珍誼報(bào)道24%CVA痰中嗜酸粒細(xì)胞陽(yáng)性，而感染所致慢性咳嗽?xún)赫T導(dǎo)痰中以中性粒細(xì)胞為主，嗜酸粒細(xì)胞大多低于1% 4. 血常規(guī) 了解周?chē)人崃＜?xì)胞是否增加 X線胸片 常規(guī)查，以排除氣道異物或畸形等,5. 與慢性咳嗽相關(guān)疾病的鑒別,1) 肺炎支原體（MP）抗體單份血清MP-IgM=1:160，或雙份血清抗體滴度4倍升高； 肺炎衣原體（CP）抗體CP-IgG=1:512，同時(shí)呼吸道標(biāo)本PCR檢出MP或CP。 (2) 其他 與GER、PNDs、EB鑒別 查24h食道PH值監(jiān)測(cè)、鼻竇片、鼻咽喉鏡及誘導(dǎo)痰細(xì)胞分析。 *小兒與

13、先天性或獲得性免疫缺陷所致反復(fù)呼吸道感染 鑒別，應(yīng)查： 血IgG、IgA、IgM、 CD3、CD4、CD8 等 *為排除肺結(jié)核 需作PPD試驗(yàn),CVA的治療方法,是否支氣管舒張劑都可以使CVA的咳嗽發(fā)作緩解？（我國(guó)CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)稱(chēng)此為“基本診斷條件”） 治療原則：與哮喘基本相同 （因CVA與典型哮喘具有相同的氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性和可變性氣流阻塞,藥 物,1. 白三烯受體拮抗劑(1-3個(gè)月) 2. 糖皮質(zhì)激素 吸入型激素采用輕、中度持續(xù)哮喘所需劑量。療程可適當(dāng)縮短（半年以上）。為了起效快，早期可先口服小劑量強(qiáng)的松3-7天，癥狀控制后改吸入； 3. 支氣管舒張劑 2受體激動(dòng)劑、茶堿類(lèi)、抗膽堿

14、能類(lèi)； 4. 抗過(guò)敏藥 肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑、如酮替芬、撲爾敏等； 5. 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素 （必要時(shí),J Asthma, 2002,39(4):291-297,這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照交叉臨床試驗(yàn)，治療對(duì)象為應(yīng)用吸入2受體激動(dòng)劑或吸入糖皮質(zhì)激素效果不理想的CVA患者，經(jīng)過(guò)14天口服扎魯司特治療后，幾乎全部病例咳嗽受體敏感性均被明顯抑制,陳少東等研究CVA患兒尿中白三烯E4測(cè)定的臨床意義,各組尿LTE4比較（x+-s,福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2003， 13（2）：9,陳少東等研究CVA患兒尿中白三烯E4測(cè)定的臨床意義,結(jié)果：發(fā)作期的哮喘兒及CVA患兒尿LTE4水平顯著高于正常組；而發(fā)作期的哮喘兒尿L

15、TE4水平顯著高于CVA患兒。 說(shuō)明：CVA患兒存在白三烯參與的慢性氣道炎癥，但其炎癥程度較典型哮喘輕,福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 2003， 13（2）：9,典型病例介紹,姓名：劉俊康 男，3歲2個(gè)月 20/5 咳嗽2個(gè)月 患兒感冒發(fā)熱及吹風(fēng)后咳嗽明顯，一個(gè)月前曾發(fā)熱38.5C，兩天后門(mén)診聽(tīng)診肺部少許干羅音。一周前晚上外出吹風(fēng)后咳12小時(shí)。 個(gè)人過(guò)敏史：有蕁麻疹史，時(shí)有皮膚癢。無(wú)哮喘史。 家族過(guò)敏史：母、姨、外婆對(duì)蝦蟹過(guò)敏，無(wú)哮喘者。 外祖父有肺結(jié)核，已愈10年。 PE：體重13KG，咽稍紅，心肺正常。 IMP：CVA,Rx：PPD5u皮試 驗(yàn)血MP-IgM 驗(yàn)血總IgE、Phadiatop、fx5E 順爾寧4mg QN7 酮替芬0.5mg Bid7 Meptin 12.5ug Q12h7,27/5 晨5-6點(diǎn)鐘時(shí)咳，雙手背出皮疹5天，有癢感。 PE：咽稍紅，雙手背及軀干有淡紅色細(xì)小皮 疹。心肺（-） PPD試驗(yàn)（-） MP-IgM 1:640 總IgE熒光值2934 246KU/L Phadiatop 陽(yáng)性 fx5E 陽(yáng)性