基于PPARs靶標改善胰島素抵抗的中藥活性成分研究進展

1、基于PPARs靶標改善胰島素抵抗的中藥活性成分研究進展過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）是一類與糖脂代謝、胰島素敏感性有關(guān)的核轉(zhuǎn)錄因子，激活PPARs靶標可以治療由胰島素抵抗引起的2型糖尿病、肥胖、高血壓等代謝性疾病。中藥治療胰島素抵抗具有多層次且持久溫和的優(yōu)點，近年來有文獻報道，多種中藥活性成分被證明能夠通過激活PPARs靶點改善胰島素抵抗，引起國內(nèi)外廣泛關(guān)注。該文概述了胰島素抵抗與PPARs的病理機制，總結(jié)了以PPARs為靶標改善胰島素抵抗的中藥活性成分，為開發(fā)中藥新藥提供一定參考。PPARs靶標；中藥；活性成分；胰島素抵抗；糖脂代謝；2型糖尿病胰島素抵抗是2型糖尿病的一個早期主要病

2、理特征，還會導致肥胖、脂質(zhì)代謝異常、高血壓、動脈粥樣硬化、多囊卵巢綜合征等代謝性疾病【1】。研究發(fā)現(xiàn)，核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）可作為藥物靶標改善胰島素抵抗，調(diào)節(jié)糖脂代謝。目前，基于PPARs結(jié)構(gòu)設(shè)計治療胰島素抵抗的西藥主要是噻唑烷二酮類，該類藥物中羅格列酮和吡格列酮已上市，可有效降低血漿中甘油三酯的水平和胰島素抵抗，但可能引起肥胖、水腫，少量肝毒性等不良反應。近年來，研究發(fā)現(xiàn)很多中藥活性成分可以激活PPARs靶點，這對開發(fā)治療胰島素抵抗的中藥新藥具有重要價值。1胰島素抵抗胰島素抵抗（insulinresistance，IR）是指正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學效應的

3、現(xiàn)象，由環(huán)境因素、遺傳因素、混合性因素幾大類引起【4】。胰島素的靶器官主要有脂肪細胞、肌肉細胞和肝臟細胞。脂肪細胞是胰島素作用的重要靶點和糖脂代謝的主要場所，一旦脂肪細胞出現(xiàn)胰島素抵抗，葡萄糖攝取就會減少，血漿中甘油三酯（TG）增加，游離脂肪酸（FFA）明顯升高。脂肪細胞還能分泌多種與胰島素抵抗密切相關(guān)的細胞因子，某些脂肪細胞因子及過度分泌的FFA會對胰島β細胞產(chǎn)生毒性，加重糖脂代謝的紊亂【5】。2PPARs及配體介紹核轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisomeproliferators-activatedreceptors，PPARs）屬于核受體超家族的成員。PPAR

4、s包括3種亞型，PPARα，PPARβ（或稱PPARδ）以及PPARγ，這3種亞型在結(jié)構(gòu)及功能上均有差異【6】。PPARα主要表達于脂肪酸分解代謝速度較快的棕色脂肪細胞中，其次表達于肝、腎、心臟、骨骼肌細胞中，PPARα可以通過多種途徑調(diào)節(jié)膽固醇和游離脂肪酸【7】。PPARβ的表達較為廣泛，在脂肪酸的分解代謝、能量代謝及膽固醇逆向轉(zhuǎn)運中起一定作用，但缺乏強有力和選擇性的配體。PPARγ根據(jù)其mRNA啟動子和拼接方式不同可分為PPARγ1，PPARγ2，PPARγ3，P

5、PARγ44個亞型，主要表達于脂肪組織中，其次表達于腎、脾、肝臟、小腸、骨骼肌和巨噬細胞中，已被證明對調(diào)節(jié)糖脂代謝有著重要的作用。PPARs存在天然配體和人工合成配體2類，天然配體如脂肪酸、亞油酸、亞麻酸、花生四烯酸、前列腺素等，人工合成配體如噻唑烷二酮類降糖藥物和貝特類降脂藥物，有些中藥活性成分也可作為PPARs的配體。PPARs與配體結(jié)合后被激活，再與維甲酸（RXR）受體形成異源二聚體，激活細胞轉(zhuǎn)錄機制，導致下游基因表達發(fā)生變化，從而調(diào)控一系列代謝過程，如糖脂代謝，抗炎作用，脂肪形成及胰島素敏感性等。3PPARs與胰島素抵抗的關(guān)系PPARs可以被看作胰島素抵抗的重要治療靶點，其

6、激動劑可通過多種途徑改善胰島素的敏感性。其中PPARγ與胰島素抵抗機制的相關(guān)文獻報道較多，第1種可能的機制，藥理性激活脂肪組織中PPARγ水平，提高細胞儲脂功能，增加脂肪組織中TG含量，降低血液、肝臟、肌肉中FFA和TG的含量，從而降低肝臟和肌肉的脂毒性作用，增加胰島素敏感性。第2種可能的機制，PPARγ激動劑通過調(diào)節(jié)脂肪細胞分泌的細胞因子改善胰島素敏感性，這些因子包括腫瘤壞死因子-α（tumorneerososfactoralpha，TNF-α）、瘦素（leptin）、脂聯(lián)素（adiponectin）、抵抗素（resistin）等，

7、它們經(jīng)血液循環(huán)到達其他組織，對糖脂代謝系統(tǒng)產(chǎn)生影響，比如PPARγ通過抑制JAK-STAT途徑減少瘦素合成，從而阻斷瘦素對胰島素分泌的抑制作用。第3種可能的機制，PPARγ通過直接激活胰島素信號轉(zhuǎn)導通路PI-3K/PKB（磷脂酰肌醇激酶-3激酶/蛋白激酶B）途徑，增加外周組織GLUT-4的基因表達，從而促進對葡萄糖的轉(zhuǎn)運和攝取，減輕胰島素抵抗。4中藥活性成分激活PPARs的現(xiàn)狀目前，已發(fā)現(xiàn)紅景天提取物、銀杏葉提取物、余甘子提取物等對大鼠的胰島素抵抗具有顯著的改善作用，可以明顯降低高脂飲食誘導的高脂胰島素抵抗大鼠血清中TG，TC及FFA濃度，降低FINS水平，調(diào)節(jié)FPG平

8、衡，增加GIR，上調(diào)PPARγ的mRNA表達，從而提高胰島素敏感性。此外，人參皂苷能夠上調(diào)糖尿病患者細胞內(nèi)PPARγ的表達水平，激活促進肝臟組織PI3K磷酸化及肌肉組織GLUT-4的表達，從而產(chǎn)生對糖脂代謝有益的調(diào)節(jié)。小檗堿能夠促進葡萄糖攝取，抑制脂肪細胞分化和相關(guān)基因PPARγ和CAAT/EBPα的mRNA表達水平，其改善胰島素抵抗的作用機制不同于PPARγ激動劑羅格列酮，在促進細胞葡萄糖攝取的同時不會導致脂質(zhì)的聚積。熊果酸具有PPARα/γ雙重激動作用，可以通過激動PPARα/γ從而

9、抑制調(diào)節(jié)肝內(nèi)糖異生的重要限速酶PEPCK的表達，具有在增強胰島素敏感性同時不增加體重的優(yōu)勢。本文將近年來基于PPARs靶標改善胰島素抵抗的中藥活性成分總結(jié)見表1。5小結(jié)中藥治療由胰島素抵抗產(chǎn)生的2型糖尿病等代謝性疾病，具有雙向調(diào)節(jié)、多層次、多靶點、毒副作用少的優(yōu)勢，從根本上改善胰島素抵抗，具有西藥無法比擬的獨特優(yōu)點。PPARs作為治療此類疾病的關(guān)鍵靶標，正受到科研工作者的極大關(guān)注。目前，已發(fā)現(xiàn)多種激活PPARs靶點的中藥活性成分，如葛根素、人參皂苷、黃芪多糖、小檗堿、白藜蘆醇等，但大部分研究處于初步探索階段，仍存在一些不足，如中藥活性成分數(shù)量多且結(jié)構(gòu)復雜，其改善胰島素抵抗的作用機制不夠確切，相

10、關(guān)臨床研究較少。隨著胰島素抵抗及PPARs研究的不斷深入，從天然產(chǎn)物中尋找并開發(fā)新型的PPARs天然激活劑，對更加安全有效地治療2型糖尿病、改善脂肪代謝紊亂等相關(guān)疾病具有重要的意義?！?】AzimS，BakerWL，WhiteWB.Evaluatingcardiovascularsafetyofnoveltherapeuticagentsforthetreatmentoftype2diabetesmellitus.CurrCardiolRep，2014，16（11）：541.【2】SoccioRE，ChenER，LazarMA.Thiazolidinedionesandthepromiseof

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