藥理學(xué)PPT課件-糖尿病用藥-胰島素及口服降血糖藥

1、胰島素及口服降血糖藥,INSULIN AND ORAL HYPOGLYCEMIC AGENTS,糖尿病,由于胰島素分泌絕對(duì)或相對(duì)不足，引起糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂，特別以糖代謝紊亂為特征的代謝性內(nèi)分泌疾病。 隨病情的發(fā)展并發(fā)一系列心、腎、眼底的微血管病變和神經(jīng)病變、感染、結(jié)核及動(dòng)脈粥樣硬化等多種合并癥，影響病人生活質(zhì)量。 臨床特征 糖耐量降低，血糖過高，糖尿等,胰島素 口服降血糖藥,第一節(jié) 胰 島 素,胰島素 insulin 胰島是胰腺腺泡之間存在的細(xì)胞團(tuán)，占胰腺總體積 的1% 2%。 胰島素由胰島細(xì)胞分泌的一種蛋白激素，51個(gè)氨基酸組成。A鏈21 個(gè)，B鏈30個(gè)，由二硫鍵相連。為酸性蛋白質(zhì)。

2、人胰島素的分子量為5808Da,有A、B鏈 由二硫鍵以共價(jià)鍵相連,Frederick Banting (1891-1941,加拿大科學(xué)家 -胰島素之父 年月日生 1921年與Best首次分離出胰島素； 1923年與麥克勞德合作獲Nobel 醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),1955年Sanger發(fā)現(xiàn)了胰島素的一級(jí)結(jié)構(gòu)而又一次獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。1969年Hodgkins利用X-射線衍射測(cè)定了胰島素的三維立體結(jié)構(gòu)再一次獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。 1965年我國(guó)科學(xué)家首次合成了具有生物活性的結(jié)晶牛胰島素,藥用胰島素多由豬、牛胰島提取。 也可通過DNA重組技術(shù)利用大腸桿菌獲得,一）注射用胰島素,一、體內(nèi)過程,1、吸收 po無(wú)效，需

3、注射給藥，皮下注射吸收快 速效制劑可靜滴給藥,2、分布 廣，血漿蛋白結(jié)合率低,3、代謝 快，t1/210min， 但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)。 主要經(jīng)肝腎滅活，肝：谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶、 蛋白水解酶。腎：腎胰島素酶,延長(zhǎng)時(shí)間：中效長(zhǎng)效制劑,酸性+精pr/珠prPI到7.3，Zn穩(wěn)定,以堿性蛋白質(zhì)與之結(jié)合,使等電點(diǎn)接近體液,再加入微量鋅,使之穩(wěn)定。這樣在注射部位形成沉淀,緩慢釋放,吸收,作用時(shí)間延長(zhǎng)。,胰島素制劑的分類,根據(jù)起效快慢、活性達(dá)峰時(shí)間、作用持續(xù)長(zhǎng)短將目前應(yīng)用的胰島素制劑分為四種,中效胰島素,長(zhǎng)效胰島素,速效胰島素,單組分胰島素,1.速效胰島素 包括： 正規(guī)胰島素（regular insulin,R

4、I） 賴脯胰島素（ lispro,IL） 特點(diǎn)： 溶解度高； 皮注射起效迅速，作用時(shí)間短(維持68小時(shí))； 可靜脈注射，適用于重癥糖尿病初治及有 酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者,2.中效胰島素 低精蛋白鋅胰島素(neutral protamine Hagedron, NPH) 珠蛋白鋅胰島素( globin zinc insulin,GZI) 3.長(zhǎng)效胰島素 精蛋白鋅胰島素( protamine zinc insulin,PZI) glargine胰島素 4.單組分胰島素（monocomponent insulin,McI） 高純度胰島素（純度99,單組分胰島素,二、藥理作用,1、糖代謝 促進(jìn)全身組

5、織對(duì)葡萄糖的攝取和利用， 抑制糖異生，使血糖降低,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn),葡萄糖氧化、酵解,糖原合成、貯存,糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹?糖原分解和異生,血糖來(lái)源,去路,血糖,食物 氧化分解 肝糖原 糖原合成 糖異生 轉(zhuǎn)變成脂肪、氨基酸,血糖 80120 mg,消除,2、脂肪代謝 促進(jìn)脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪合成； 抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸和酮 體的生成,脂肪,脂肪酶,脂肪酸,肝中,參與氧化,酮體(乙酰乙酸、羥丁酸、丙酮,糖尿病人因Ins缺乏,酮癥酸中毒（酮血酮尿癥,藥用胰島素,3、蛋白質(zhì)代謝 促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加蛋白質(zhì) 合成，抑制蛋白質(zhì)分解,4、促進(jìn)生長(zhǎng)，加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力， 減少腎血流-在伴發(fā)相應(yīng)疾病時(shí)

6、應(yīng)注意,5、對(duì)K+的影響 促進(jìn) K+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),故有降血K+作用,三、作用機(jī)制,機(jī)制,Ins與亞單位結(jié)合，啟動(dòng)磷酸化去磷酸化的連鎖反應(yīng),可使葡萄糖載體蛋白質(zhì)重新分布到胞膜 ，加速葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn),通過與靶細(xì)胞膜上的胰島素受體結(jié)合發(fā)揮作用,胰島素受體（InsR） ：由2個(gè)-亞單位及2個(gè)-亞單位組成。-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位，-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶（ TPK,胰島素+InsR的亞基 亞基自身磷酸化 激活亞基的TPK 胞內(nèi)活性蛋白磷酸化反應(yīng) 降血糖等生物效應(yīng),Ins誘導(dǎo)第二信使的形成,細(xì)胞外,細(xì)胞內(nèi),IRS-1,IRS-1,酪氨酸激酶活性域 (內(nèi)含酪氨酸蛋白激酶tyros

7、ine protein kinase,TPK,ATP,Tyr,Tyr,P,生物效應(yīng),ADP,P,胰島素結(jié)合位點(diǎn),胰島素,胰島素受體結(jié)構(gòu)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖,P,P,P,四、臨床應(yīng)用,1、糖尿病 治療胰島素缺乏的各型糖尿病,重癥糖尿病（胰島素依賴性 IDDM, 型,非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM, 型） 經(jīng)飲食控制或口服降血糖藥未能控制者,發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病 酮癥酸中毒、高滲性昏迷,合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊 娠、分娩、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病,糖尿病類型,型(insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)：自身免疫性疾病 細(xì)胞破壞，胰島素

8、分泌缺乏。須用胰島素治療，口服降糖藥無(wú)效； 型(non-insulin-dependent diabetes mellitus, NIDDM)：細(xì)胞功能低下，胰島素相對(duì)缺乏、胰島素抵抗(INR)。大多可用飲食控制和口服降糖藥，若效果不好需用胰島素治療,精神病 大劑量,極化液：10%GS500ml+8uIns+1.5gkcl,2、其他 高鉀血癥 由于胰島素及葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樘窃瓡r(shí)，可將 K+帶入細(xì)胞，將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴，治療高血鉀癥 糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀 極化液（葡萄糖、胰島素、氯化鉀）促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，用于心梗早期，防治心律失常，減少死亡率,五、不良反應(yīng),1、低血糖癥 最嚴(yán)重，最常見 胰

9、島素過量所致，出現(xiàn)饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等，嚴(yán)重者昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。 預(yù)防：教會(huì)病人熟知反應(yīng)，以便及早發(fā)現(xiàn)；輕者攝食或飲用糖水，嚴(yán)重者應(yīng)立即靜脈注射50%葡萄糖。必須在糖尿病患者中鑒別低血糖昏迷和酮癥酸中毒性昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷,2、過敏反應(yīng) 牛胰島素發(fā)生率較高 原因：異體蛋白進(jìn)入人體所致 來(lái)自動(dòng)物與人的胰島素結(jié)構(gòu)差異 制劑純度低，雜質(zhì)所致 處理：換用其他來(lái)源的胰島素，尤其是人胰島素或高 純度胰島素,3、胰島素抵抗 （1）急性抵抗 原因: 并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)， 血中抗胰島素物質(zhì)增多或酮癥酸中毒時(shí)葡萄糖吸收 和利用障礙，使機(jī)體暫時(shí)對(duì)胰島素的

10、需要量增加所致。 治療: 消除誘因并在短時(shí)間內(nèi)加大增加胰島素用量,2）慢性抵抗 指每日需用200U以上胰島素并且無(wú)并發(fā)癥者。 原因：a.體內(nèi)產(chǎn)生了抗胰島素受體的抗體 b.胰島素受體的數(shù)目減少 c.靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常 治療：對(duì)于a可采用免疫抑制劑； 對(duì)于b和c 可換用其他物種胰島素或改用高純度胰島 素，并適當(dāng)調(diào)整劑量,4、局部反應(yīng) 皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮等 應(yīng)有計(jì)劃地更換注射部位,5、其他 體重增加 注射后引起腹部肥胖，以老年糖尿病患者多見，為高胰島素血癥的表現(xiàn)，可換用高純度的胰島素或加用口服降糖藥，以減少胰島素用量。 屈光不正 用藥后血糖迅速下降，滲透壓改變，晶狀

11、體內(nèi)水分外溢而出現(xiàn)屈光度下降，視物模糊。 胰島素水腫 用藥后部分患者出現(xiàn)顏面及四肢水腫，是由于用胰島素控制血糖后，體內(nèi)發(fā)生水鈉潴留,二）基因重組人胰島素 通過生物工程，在基因重組的生物體內(nèi)合成的； 作用機(jī)制、應(yīng)用等于注射用胰島素相同； 沒用異體抗原性，使用更加安全； 口服胰島素（己基胰島素單一聚合物） 胰島素吸入劑：Exubera,第二節(jié) 口服降糖藥,磺酰脲類 雙胍類 胰島素增敏藥 其他類,一、磺酰脲類,甲苯磺丁脲（tolbutamide,D860，甲糖寧)、 氯磺丙脲（chlorpropamide,格列本脲（glibenclamide，優(yōu)降糖)、 格列吡嗪（glipizide）、 格列美脲（

12、glimepiride,格列齊特（gliclazipe，達(dá)美康,共同的結(jié)構(gòu)：苯磺酰脲,一代,二代,三代,1、藥理作用及機(jī)制,降血糖：正常人和胰島功能尚存的糖尿病人有效,機(jī)制： 作用于胰島細(xì)胞膜磺酰脲受體，刺激胰島細(xì)胞釋放胰島素,RIK(ATP)電壓依賴性Ca2+ Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)Ins釋放,RIK(ATP)電壓依賴性Ca2+ Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)Ins釋放,磺酰脲類作用機(jī)制,SU + SU-R 阻滯ATP敏感的鉀通道 鉀離子外流減少 細(xì)胞膜去極化 電壓依賴性鈣通道開放 鈣離子內(nèi)流 觸發(fā)胞吐作用與Ins釋放,降低血清糖原水平；抑制胰島細(xì)胞分泌 胰高血糖素,作用于靶器官，提高靶細(xì)胞對(duì)胰島素

13、的敏 感性,增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目與親和力,磺酰脲類降糖機(jī)制,對(duì)水排泄的影響 格列本脲、氯磺丙脲具有抗利尿作用 這是促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)其作用的結(jié)果,對(duì)凝血功能的影響 第三代磺酰脲類具有使血小板黏附力減弱，纖溶酶原合成增加,2、臨床應(yīng)用,糖尿病 用于胰島功能尚存的NIDDM 且單用飲食控制無(wú)效者,尿崩癥 僅氯磺丙脲,3、不良反應(yīng),皮膚過敏，胃腸道反應(yīng)（常見） 肝損害（氯磺丙脲多見） 造血系統(tǒng)損害：粒C減少 大劑量氯磺丙脲CNS癥狀 持久性的低血糖癥：較嚴(yán)重,氯磺丙脲較易引起不良反應(yīng)； 尤老人及肝、腎功能不良者易發(fā)生,二、雙胍類,甲福明（metformin,二甲雙胍，降糖片,苯乙福明（ph

14、enformine,苯乙雙胍，降糖靈,基本結(jié)構(gòu)：雙胍,1、藥理作用及機(jī)制,對(duì)正常人幾乎無(wú)降血糖作用，對(duì)糖尿病人可降低血糖,可能機(jī)制：促進(jìn)脂肪組織對(duì)G的攝取和利用,增加組織中G的無(wú)氧酵解,妨礙G在腸道吸收及糖原異生,抑制胰高血糖素的釋放,3、不良反應(yīng) 發(fā)生率高、少用 消化道癥狀 低血糖反應(yīng) 酮尿或乳酸血癥（可危及生命） 由于增加糖的無(wú)氧酵解，使乳酸產(chǎn)生增多,2、應(yīng)用 輕癥，尤用于肥胖者，單用飲食控制無(wú)效者,三、胰島素增敏劑,胰島素抵抗及胰島細(xì)胞功能受損是目前臨床糖尿病治療所面臨的兩大難題。 胰島素抵抗有獲得性和遺傳性兩種。 1型糖尿病人僅有獲得性胰島素抵抗，在控制血糖后胰島素抵抗可消失； 2型糖

15、尿病人的胰島素抵抗是遺傳性的，需給予提高機(jī)體胰島素敏感性的藥物進(jìn)行治療。 胰島素增敏劑包括：噻唑烷二酮類、 3腎上腺素受體激動(dòng)劑、脂肪酸代謝干擾劑等,一）噻唑烷二酮類化合物 (thiazolidinediones，TZD) （也稱格列酮類化合物,羅格列酮（rosiglitazone)、環(huán)格列酮（ciglitazone),吡格列酮（pioglitazone)、恩格列酮（englitazone,為含有2，4-二酮 噻唑烷結(jié)構(gòu)的化合物,曲格列酮（troglitazone,新型治療糖尿病藥物， 目前為研究熱點(diǎn)。顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂， 對(duì)型糖尿病及其心血管并發(fā)癥效果好,包括,增加肌肉和脂肪組

16、織對(duì)Ins的敏感性而發(fā)揮降血糖功能,藥理作用及機(jī)制,1、改善胰島素抵抗、降低高血糖,2、改善脂肪代謝紊亂,3、改善高血壓,4、對(duì) 型糖尿病血管并發(fā)癥的防治 抗動(dòng)脈粥樣硬化 明顯減輕腎小球的病理改變，延緩蛋白尿的發(fā)生,5、改善胰島細(xì)胞功能,臨床應(yīng)用 主要用于產(chǎn)生胰島素抵抗的糖尿病病人和型糖尿病,不良反應(yīng),較安全，低血糖發(fā)生率低 嗜睡、肌肉骨骼疼痛、頭痛、消化道癥狀等 曲格列酮有肝毒性,二）其他胰島素增敏劑,1、脂肪酸代謝干擾劑,抑制脂肪酸氧化代謝的藥物 游離脂肪酸：可造成葡萄糖氧化減弱、糖原異生增加；可通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)而抑制外周組織對(duì)葡萄糖的利用促使糖尿病患者血糖升高，加劇胰島素抵抗。 代

17、表藥：依托莫司（etomoxir) 通過抑制肉堿脂酰轉(zhuǎn)移酶1而明顯減少2型糖尿病患者的脂肪酸氧化，增加葡萄糖的利用，降低血糖；并有一定程度的降血脂和抗酮血癥作用。 對(duì)1、2型糖尿病均有效,2、 3腎上腺素受體激動(dòng)劑,3 R主要存在于脂肪細(xì)胞上，激動(dòng)后可刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素，增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，調(diào)節(jié)葡萄糖分解和代謝。 激動(dòng)劑分為苯乙醇胺類和苯氧丙醇胺 主要化合物有：BTA-243,trecadrine,BRL26830A, SR586511A,Ro40-2418等,BTA-243,是目前選擇性最強(qiáng)的3 R激動(dòng)劑； 明顯減少體內(nèi)白色脂肪組織，顯著降低肥胖動(dòng)物的體重和脂肪含量；提高機(jī)體葡萄糖

18、耐受量；降低血清胰島素水平；增加脂肪組織的胰島素受體數(shù)量；改善高血糖及高胰島素血癥。 臨床用于治療2型糖尿病和肥胖癥,四、-葡萄糖苷酶抑制藥,阿卡波糖（acarbose )、伏格列波糖（voglibose )、米格列醇（miglitol,碳水化合物,多糖酶、雙糖酶,腸道,寡糖、雙糖,葡萄糖苷酶,小腸上皮刷狀緣,葡萄糖、單糖,四、其他類,用于輕癥糖尿病，尤其適用于肥胖及單用飲食控制無(wú)效者?？蓡斡没蚝嫌?。 單用或與其他降糖藥合用，可降低病人的餐后血糖,瑞格列奈,促胰島素分泌劑，可模仿胰島素的生理性分泌,餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑,主要適用于型糖尿病患者，老年糖尿病患者、糖尿病腎病者及磺酰脲類過敏者可用,五、促

19、胰島素分泌藥,代表藥：瑞格列奈(repaglinide) 、那格列奈(nateglinide,六、醛糖還原酶抑制劑,葡萄糖,山梨醇,D-果糖,醛糖還原酶是聚醇代謝通路的關(guān)鍵限速酶,在易感組織堆積形成高滲造成病變,認(rèn)為糖尿病的多種并發(fā)癥與長(zhǎng)期醛糖還原酶活性增高有關(guān),醛糖還原酶抑制劑可有效改善機(jī)體聚醇代謝通路異常，從而預(yù)防和延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。 特點(diǎn)：無(wú)降糖作用，但可防止并發(fā)癥,代表藥：依帕司他(epalrestat,該藥口服2050mg/kg可改善糖尿病病人尾部神經(jīng)和坐骨神經(jīng)的傳導(dǎo)速度，并可抑制坐骨神經(jīng)中神經(jīng)纖維密度的下降。 可有效預(yù)防并改善糖尿病并發(fā)的末梢神經(jīng)障礙、振動(dòng)感覺異常等癥狀,1、

20、Ins降解抑制劑,氯喹及羥基氯喹，可改善糖尿病患者的血糖、血脂和胰島素水平，短期服用可見效 主要通過抑制胰島素酶活性及抑制胰島素細(xì)胞外途徑的降解，而改善胰島素抵抗，降低高血糖及高胰島素血癥,2、釩,釩酸鹽、釩氧化物、有機(jī)釩等,降血糖，降血脂。 、型糖尿病患者均適用，對(duì)高血壓也有一定療效,七、其他,第三節(jié) 其他新型降血糖藥,一、以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點(diǎn)的藥物,胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)由腸道L細(xì)胞分泌， 其主要藥理作用為： 作用于胰島B細(xì)胞，使Ins的合成和分泌增加； 增加胰島B細(xì)胞數(shù)量； 抑制胰島A細(xì)胞分泌胰高血糖素； 促進(jìn)胰島D細(xì)胞分泌生長(zhǎng)抑素而參與抑制胰高血糖素的分泌； 抑制食欲與攝食； 延緩胃內(nèi)容物排空,GLP-1在體內(nèi)可迅速被二肽基肽酶(DPP-)降解而失活，t1/22min,自學(xué),依克那肽,2006年上市，為長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑 能在不引起低血糖和增加體重風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)上治療2型糖 尿病 適應(yīng)癥：采用二甲雙胍、磺酰脲類或兩種藥物聯(lián)合治療達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的患者。 主要為注射用藥，通常在早餐和晚餐前給藥，b.i.d,用于臨床的