腫瘤遺傳6h選修

1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué),醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)概述,一、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的概念及其研究對(duì)象,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)： 是醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)相結(jié)合的一門學(xué)科,研究的對(duì)象是我們?nèi)祟?，研究人類遺傳性疾病的發(fā)生機(jī)制、傳遞方式，為遺傳病的診斷、預(yù)防、治療提供科學(xué)依據(jù)和手段，從而控制遺傳病的發(fā)生，提高人類健康水平和人口素質(zhì),隨著科學(xué)的發(fā)展和各個(gè)學(xué)科的相互滲透，醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與生物化學(xué)、生理學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)、社會(huì)醫(yī)學(xué)等學(xué)科的關(guān)系越來越緊密，形成了臨床遺傳學(xué),臨床遺傳學(xué)：主要研究各種遺傳病的臨床 診斷、產(chǎn)前診斷、治療、預(yù)防、 遺傳咨詢,人類遺傳學(xué)：是研究人類正常性狀和病理性狀 的遺傳現(xiàn)象及其物質(zhì)基礎(chǔ)的科學(xué),二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的分支學(xué)科,細(xì)胞遺傳學(xué)：是研究

2、人類染色體數(shù)目異常、 結(jié)構(gòu)畸變類型、產(chǎn)生機(jī)理及其與疾病 的關(guān)系,生化遺傳學(xué)：用生物化學(xué)方法，研究遺傳病 中的蛋白質(zhì)或酶的變化以及核酸的相 應(yīng)改變，從而認(rèn)識(shí)分子病和遺傳性代謝 病的機(jī)理,分子遺傳學(xué)：用分子生物學(xué)方法，從基因的 結(jié)構(gòu)、突變、表達(dá)及調(diào)控等方面，研究控制 遺傳病的遺傳物質(zhì)DNA的改變，為遺傳病的基因診斷、產(chǎn)前診斷、基因治療提供方法和手段,群體遺傳學(xué)：研究群體的遺傳結(jié)構(gòu)及其變化規(guī)律。醫(yī)學(xué)群體遺傳學(xué)則是研究人群中遺傳病的發(fā)病率、遺傳方式、基因頻率、基因型頻率、攜帶者頻率及其影響因素等，以便控制遺傳病在群體中的流行,腫瘤遺傳學(xué)：應(yīng)用遺傳學(xué)的基本原理和方法，從不 同角度探討腫瘤與遺傳關(guān)系的一門

3、學(xué)科,免疫遺傳學(xué)：研究免疫現(xiàn)象的遺傳基礎(chǔ)， 從分子水平闡明人類免疫現(xiàn)象的遺傳、變異規(guī)律，了解與遺傳有關(guān)的免疫性疾病,藥物遺傳學(xué)：研究藥物代謝的遺傳差異和不同個(gè)體對(duì)藥物不同反應(yīng)的遺傳基礎(chǔ)，指導(dǎo)臨床醫(yī)生針對(duì)不同的個(gè)體用藥以及為新藥的開發(fā)提供科學(xué)依據(jù),遺傳毒理學(xué)：研究環(huán)境因素對(duì)遺傳物質(zhì)損傷的機(jī)理，從而對(duì)環(huán)境中的三致物質(zhì)進(jìn)行檢測,三、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的地位,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的快速發(fā)展，隨著科學(xué)不斷進(jìn)步，疾病譜發(fā)生了很大變化，遺傳病對(duì)人類的危害越來越明顯，從以下幾點(diǎn)可以看出醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的重要地位,1、遺傳病有上升趨勢,據(jù)統(tǒng)計(jì)我國每年出生2000萬嬰兒，約有30萬40萬為嚴(yán)重遺傳病的患兒；從人群患病率來估計(jì)

4、，單基因病約有3%5%；多基因病15%20%；染色體病約有1%，腫瘤也是一種體細(xì)胞遺傳病，導(dǎo)致死亡中占據(jù)第二位,2、自然流產(chǎn)中有50%是由染色體異常引起,3、智力低下者有1/3以上有染色體和基因異常引起,從人群中未患遺傳病的人來說，也并非與遺傳病無關(guān)，因?yàn)樗麄冇锌赡苁悄撤N隱性遺傳病的攜帶者，據(jù)統(tǒng)計(jì)每個(gè)人約有56個(gè)隱性致病基因，雖然不患病，但要遺傳給后代。 臨床上常見疾?。焊哐獕骸⒐谛牟?、糖尿病、 精神分裂癥等，研究證明都與遺傳因素有關(guān)，列入多基因病,腫瘤遺傳學(xué) Cancer genetice,腫瘤遺傳學(xué)概述,概 念 腫瘤遺傳學(xué)：應(yīng)用遺傳學(xué)的基本原理和方法， 從不同的角度探討腫瘤與遺傳關(guān)系的一門

5、學(xué)科,研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展的遺傳基礎(chǔ)，其中包括染色體的改變、癌基因、抑癌基因的作用、突變與修復(fù)等，闡明腫瘤發(fā)生發(fā)展的遺傳機(jī)理，對(duì)腫瘤進(jìn)行診斷、治療和預(yù)防,腫瘤是一類嚴(yán)重危害人類健康的疾病，大量的證據(jù)表明，腫瘤的發(fā)生與遺傳和環(huán)境有密切的關(guān)系。大部分腫瘤與基因突變相關(guān)；腫瘤易感性與多基因相關(guān)。 腫瘤是一種體細(xì)胞遺傳病，各種環(huán)境因素作用于體細(xì)胞的遺傳物質(zhì)，引起DNA或染色體改變，在此基礎(chǔ)上，一個(gè)體細(xì)胞才能去分化并無限制地增殖而形成腫瘤細(xì)胞，再經(jīng)過促進(jìn)和進(jìn)展等過程，才形成各種惡性腫瘤,每一個(gè)正常細(xì)胞中都存在兩種情況：一是某一特定的染色體抑制細(xì)胞分裂，它的丟失將引起腫瘤細(xì)胞的無限生長；另一種是某一特定的染

6、色體促進(jìn)細(xì)胞的分裂，當(dāng)受到刺激激活時(shí)，細(xì)胞就發(fā)生分裂，由此推斷惡性腫瘤細(xì)胞的快速無限增殖，是由于促進(jìn)分裂的染色體所致。今天大量的科學(xué)證據(jù)表明： 抑制細(xì)胞生長的染色體 抑癌基因 促進(jìn)細(xì)胞生長的染色體 癌基因,幾個(gè)觀點(diǎn) 腫瘤（癌）的發(fā)生與常見的復(fù)雜性疾病 一樣，是遺傳因素（基因）和環(huán)境因素 相互作用的結(jié)果,腫瘤細(xì)胞是由細(xì)胞內(nèi)與生長和增殖相關(guān) 的基因突變所引起。 從細(xì)胞水平上看：是體細(xì)胞遺傳病。 從基因水平上看：是多個(gè)基因的變化， 為基因病,癌是由單個(gè)正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化后無限增殖 的細(xì)胞克隆,癌是基因多次突變（缺失）的積累， 其發(fā)展是一個(gè)多因子介入的多階段過程,細(xì)胞癌變是細(xì)胞去分化的結(jié)果，主要 表現(xiàn)出低分

7、化和高增殖的細(xì)胞特征,第一節(jié)腫瘤發(fā)生中的遺傳因素,一、腫瘤的家族聚集現(xiàn)象,1癌家族 （cancer family）:是指一個(gè)家系中惡性腫瘤的發(fā)病率高（約20），發(fā)病年齡較早，通常按常染色體顯性方式遺傳。即在一個(gè)家系中幾代人有多個(gè)成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性腫瘤,7代人842個(gè)成員95個(gè)患者，共發(fā)113個(gè)癌，發(fā)病年齡早，患者有不同器官的癌，以結(jié)腸癌為主(48人)，此外有子宮內(nèi)膜癌18人 、胃癌、卵巢癌、胰癌、乳腺癌等，男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等，符合常染色體顯性遺傳(AD,2家族性癌 （familial carcinoma,家族性癌: 是指一個(gè)家族內(nèi)多個(gè)成員患同一類 型的腫瘤,如：結(jié)腸癌病人有12%2

8、5%有家族史，因此 結(jié)腸癌可認(rèn)為是家族性癌。 許多常見的腫瘤（如乳腺癌、胃癌、肺癌等）一般為散發(fā)，但患者的一級(jí)親屬的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于人群3-5倍，屬于多基因遺傳的腫瘤,二、同卵雙生子發(fā)病一致率研究,77對(duì)白血病患者雙生子調(diào)查： 同卵雙生者發(fā)病的一致率高,遺傳因素,20對(duì)同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查： 患者均患同一部位的同樣腫瘤,遺傳因素,雙生子調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，同卵雙生發(fā)病的一致率非 常高，主要是他們的遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)相同，遺傳的表型也基本相同,三、腫瘤發(fā)生的種族差異,移居到美國的華人鼻咽癌的發(fā)病率美國白人 高34倍。 黑人很少患 皮膚癌、 睪丸癌 日本婦女患乳腺癌白人，松果體瘤其它民族10多倍,種族是在地理、文

9、化和遺傳背景等方面相對(duì)隔離的人群。 不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯的差異 例如：鼻咽癌 中國人 馬來人 印度人 發(fā)病率 13.3 3 0.4,腫瘤發(fā)生的種族差異，主要是由于遺傳基礎(chǔ)不同造成的。同樣說明腫瘤發(fā)生與遺傳因素有關(guān),第二節(jié) 遺傳性惡性腫瘤和癌前病變,一些少見的腫瘤是由單個(gè)基因突變引起的，屬于遺傳性惡性腫瘤，其遺傳方式為AD。有的單基因病和綜合征中，有不同程度患惡性腫瘤傾向，稱為遺傳性癌前病變。 如：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤）、家族性結(jié)腸息肉等,為眼球視網(wǎng)膜的惡性腫瘤，發(fā)生率1/200001/10000，多見于4歲前發(fā)病，癥狀早期為眼底灰白腫塊，

10、無自覺癥狀，很難發(fā)現(xiàn)，待腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時(shí)，才被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”，惡性程度高，可隨血液循環(huán)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，也能直接侵入顱內(nèi),一、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 （RB,一部分視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者有13號(hào)染色體長臂缺失 核型為 46，XX（XY）del（13）（q14）這種病例常伴有畸形：大嘴大耳、寬鼻梁、智力低下等,遺傳型：約占40%，具有雙側(cè)發(fā)病，早發(fā)性 （1.5歲前發(fā)?。?有家族史，符合AD方式。 非遺傳型：約占60%，多為單側(cè)發(fā)病，晚發(fā)性 （2歲以后發(fā)?。瑹o家族史，散發(fā)的,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,發(fā)病機(jī)理：“二次突變學(xué)說,認(rèn)為視母細(xì)胞瘤的發(fā)生需經(jīng)二次以上突變,生殖 細(xì)胞,分子水平研究表明：視母C

11、瘤基因(RB)是一種 抑癌基因。 正常人 RBRB純合子 生殖細(xì)胞突變后形成雜合子RBrb ，由于rb為隱性，雜合子RBrb仍具抑癌功能，所以是攜帶者； 再發(fā)生一次突變 形成純合子rbrb或半合子rb，才失去抑癌功能而致惡性轉(zhuǎn)化。 抑癌機(jī)理，主要是它去磷酸化后，與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(E2F)結(jié)合而抑制細(xì)胞周期由G1S期的進(jìn)展，從而抑制細(xì)胞增殖,雜合性丟失,當(dāng)?shù)任换蛱幱陔s合時(shí)，會(huì)出現(xiàn)丟失或突變另一個(gè)基因的趨勢，稱為雜合性丟失（LOH,抑癌機(jī)理，主要是它去磷酸化后，與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(E2F)結(jié)合而抑制細(xì)胞周期由G1S期的進(jìn)展，從而抑制細(xì)胞增殖,視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(RB)雜合性丟失機(jī)制,二、腎母細(xì)胞瘤（WT,

12、腎母細(xì)胞瘤是一種嬰幼兒腎的惡性腫瘤，發(fā)病率為1/10000，3/4的腫瘤在4歲前發(fā)病?？煞譃檫z傳型和非遺傳型。 遺傳型：多為雙則發(fā)病，發(fā)病年齡早， 符合AD方式，約占38% 非遺傳型：多為單則發(fā)病，發(fā)病年齡晚， 約占62,臨床表現(xiàn)：患者腹部有無癥狀的腫塊，腫塊光滑、質(zhì)堅(jiān)硬，常伴有無虹膜癥、半側(cè)肥大、假兩性畸形以及智力低下等。 一些無虹膜癥患者，發(fā)現(xiàn)11號(hào)染色體短臂中間缺失，核型 46，XX（XY）del（11）（ p12 p13）。 研究表明，在11p13上有抑癌基因，它的缺失與腎母細(xì)胞瘤的發(fā)生有關(guān),三、神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB,神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種兒童中常見的惡性胚胎腫瘤，起源于神經(jīng)嵴。發(fā)病率約為1

13、/10000，遺傳方式為AD。分為遺傳型和非遺傳型，遺傳型占20%，發(fā)病年齡早，有多發(fā)性特點(diǎn)，有的伴有神經(jīng)纖維瘤、甲狀腺髓樣瘤、節(jié)神經(jīng)瘤等。 致病基因定位在 1p36.1p36.2,一些單基因遺傳病和綜合征中，有不同程度的患惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變，其遺傳方式大部分為AD。 （一） 家族性結(jié)腸息肉（FPC） 家族性結(jié)腸息肉癥，人群發(fā)病率為1/10000，表現(xiàn)為青少年時(shí)結(jié)腸和直腸已有多發(fā)性息肉，盡管無癥狀，但35歲左右惡變?yōu)榻Y(jié)腸癌。90未經(jīng)治療的患者將死于結(jié)腸癌?；蚨ㄎ挥?q21，是一種抑癌基因,四、癌前病變的腫瘤,家族性結(jié)腸息肉癥系譜,結(jié)腸內(nèi)壁上有大小不等的息肉，多在30歲前無癥狀，但有發(fā)

14、展為結(jié)腸癌的趨勢，其癥狀是便血帶有粘液，腸梗阻等,遺傳方式： 常染色體顯性遺傳（AD,二）神經(jīng)纖維瘤（NF,遺傳方式：常染色體顯性遺傳（AD）， 臨床表現(xiàn)：患者的皮膚有牛奶咖啡斑和纖維樣 皮膚瘤，有6個(gè)以上直徑超過1.5cm 的牛奶咖啡斑可診斷為該病。 在兒童期時(shí)皮膚可出現(xiàn)神經(jīng)纖維瘤，主要分布于軀干，大小不一，質(zhì)軟，數(shù)多。成年患者的虹膜上可出現(xiàn)小結(jié)節(jié)。3%15%可惡變成纖維肉瘤、鱗癌等。 基因定位于17q11.2 它是一種抑癌基因,三）基底細(xì)胞痣綜合征（BCNS,遺傳方式：常染色體顯性遺傳（AD）， 臨床表現(xiàn)：患者的面部、手臂和軀干部有 多個(gè)基底細(xì)胞痣，青春期增多， 可發(fā)生惡變， 40歲時(shí)大部

15、分惡變 為基底細(xì)胞癌。 基因定位于9q22.3 q31 以上三種單基因病均為癌前病變的腫瘤,第三節(jié) 腫瘤的遺傳易感性,一些惡性腫瘤的發(fā)生有一定的遺傳易感性，在此基礎(chǔ)上接受了外界環(huán)境因素的作用，即可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 腫瘤遺傳易感性：指在一定內(nèi)、外環(huán)境因素 影響下，由于遺傳基礎(chǔ)決定的個(gè)體易 患某種惡性腫瘤的傾向性。 既包括染色體水平改變，也有基因水平的改變,一、染色體的脆性部位與腫瘤 人類染色體上還有一些易發(fā)生斷裂的部位，稱為可遺傳的脆性部位。 其中一些與瘤細(xì)胞染色體異常的斷裂點(diǎn)一致或相鄰，另一些與已知癌基因的部位一致或相鄰,如：葉酸敏感的脆性部位(2q11、2q13、6p23、 8q22、 9p

16、21、 Xq27)， 腫瘤的關(guān)系：一些惡性腫瘤染色體畸變斷裂點(diǎn)與脆性位點(diǎn)一致，為染色體重排提供了條件,二、染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤 一些疾病由于DNA修復(fù)缺陷而致染色體不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排，稱染色體不穩(wěn)定綜合征，在此基礎(chǔ)上易患白血病或其它惡性腫瘤,主要包括,Bloom綜合征（布盧姆綜合征） Fanconi貧血（先天性全血細(xì)胞減少癥） 毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào) 著色性干皮病,一)Bloom綜合征 遺傳方式：常染色體隱性遺傳（AR） 多見于東歐猶太人，患者身材矮小、面部蝶形紅斑皮疹，免疫力下降，常伴白血病。 在患者外周血淋巴細(xì)胞培養(yǎng)中，姐妹染色單體交換（SCE）高于正常人10倍，主要是DNA聚

17、合酶，連接酶活性，DNA 修復(fù)酶系有缺陷。 基因已定位于15q26.1,遺傳方式：常染色體隱性遺傳（AR） 是一種兒童骨髓疾病，全血細(xì)胞，伴侏儒，小眼球，心、腎畸形，皮膚有牛奶咖啡斑或色素沉著，易患白血病，比一般人高20倍，可發(fā)生鱗狀上皮癌。其染色體自發(fā)斷裂率高，缺少外切核酸酶。 基因定位在 20q13,二)Fanconi貧血,三)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào) 遺傳方式：常染色體隱性遺傳（AR） 多在兒童期發(fā)病，1歲左右學(xué)走路時(shí)出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)，46歲時(shí)，面部，頸部毛細(xì)血管擴(kuò)張，動(dòng)眼N障礙，眼球不能隨意轉(zhuǎn)動(dòng)，免疫功能缺陷， 患者拌有白血病，特別是T淋巴細(xì)胞白血病和乳腺癌。 致病基因定位在 11q22q2

18、3,四)著色性干皮病 遺傳方式：常染色體隱性遺傳（AR） 患者皮膚對(duì)紫外線敏感，受到陽光照射的部位，色素沉著、紅斑、水泡、結(jié)疤皮膚癌。常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤而死亡,原因：患者體內(nèi)DNA修復(fù)系統(tǒng)缺陷，缺少核酸內(nèi)切酶，不能切除被紫外線誘發(fā)的嘧啶二聚體，由基因突變引起,三、免疫缺陷與腫瘤 腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多步過程，免疫缺陷能使突變細(xì)胞得以逃脫免疫監(jiān)視，而發(fā)展成為腫瘤。許多免疫缺陷患者都有易患腫瘤的傾向，例如無丙球蛋白血癥；免疫缺陷癥等，患者淋巴細(xì)胞減少，無漿細(xì)胞，不能形成抗體，常常被病菌感染早期死亡，幸存者易患白血病和淋巴系統(tǒng)腫瘤等,四、染色體病與腫瘤 臨床資料表明，染色體病患者易患腫瘤，例如： 2

19、1三體綜合征（先天愚型） 易患白血??； 18三體綜合征 易患腎母細(xì)胞瘤； Turner綜合征（性腺發(fā)育不全） 易患卵巢癌； Klinefelter綜合征（先天性睪丸發(fā)育不全） 易患男性乳腺癌,綜上所述， 染色體脆性部位； 染色體不穩(wěn)定綜合征；免疫缺陷病；染色體病它們與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，在決定腫瘤的易感性上起重要作用，即說明易感基因的存在，腫瘤具有遺傳易感性,第四節(jié) 染色體異常與腫瘤,1941年，Boveri提出了腫瘤的染色體理論，證明腫瘤細(xì)胞來源于正常細(xì)胞，染色體畸變是引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的主要原因,一、腫瘤的染色體異常 多數(shù)腫瘤都有染色體異常。同一腫瘤的各細(xì)胞中，染色體有相同的特點(diǎn)，這表明它們來源

20、于一個(gè)共同的突變細(xì)胞，經(jīng)分裂形成克隆。由于內(nèi)外環(huán)境的影響，同一腫瘤細(xì)胞有不同的核型,不同核型的細(xì)胞生存和增殖能力不同，有的細(xì)胞在選擇中被淘汰，有的則形成增殖優(yōu)勢。 在腫瘤細(xì)胞群體中，占主導(dǎo)地位的細(xì)胞群 （克隆）,就構(gòu)成其干系。 干系的染色體數(shù)目稱為眾數(shù)。 干系以外占非主導(dǎo)地位的細(xì)胞群，稱為旁系。 由于條件改變，干系可以轉(zhuǎn)變?yōu)榕韵?，旁系也能成為干系。有的腫瘤沒有明顯的干系，有的則可以有兩個(gè)或兩個(gè)以上的干系,腫瘤染色體異常,染色體數(shù)目異常 染色體結(jié)構(gòu)異常,一）染色體數(shù)目異常,超二倍體 亞二倍體 亞三倍體 亞四倍體,多為非整倍體,也有整倍體的改變：三倍體、四倍體、六倍體、八倍體等 稱為多倍體,高異倍

21、體,二）腫瘤的染色體結(jié)構(gòu)異常,大多數(shù)腫瘤細(xì)胞染色體數(shù)目異常的同時(shí)，還有結(jié)構(gòu)異常。異常類型表現(xiàn)出“無規(guī)律性”。 結(jié)構(gòu)異常包括缺失、倒位、重復(fù)、易位、環(huán)狀染色體、雙著絲粒染色體、等臂染色體等。 腫瘤細(xì)胞中形成的特定結(jié)構(gòu)異常的染色體,能穩(wěn)定遺傳，稱為標(biāo)記染色體,非特異標(biāo)記 特異標(biāo)記,見于少數(shù)腫瘤細(xì)胞，對(duì)整個(gè)腫瘤來 說不具有代表性。 :指經(jīng)常出現(xiàn)在某一類腫瘤細(xì)胞內(nèi)，對(duì)該腫瘤具有代表性,1、特異性的標(biāo)記染色體 （1） Ph1染色體（費(fèi)城1號(hào)染色體）由于首先在美國費(fèi)城（Philadelphia）發(fā)現(xiàn)，故命名為Ph染色體. 95%慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)細(xì)胞中存在Ph染色體。為9號(hào)染色體與22號(hào)染色體易

22、位后重組的22號(hào)染色體,易位形式的核型： 46，XX(XY),-22,+t(9;22) (9pter9q34:22q1122qter; 22pter22q11:9q349qter,9號(hào) 22號(hào),9q34斷點(diǎn),22q11斷點(diǎn),Ph1染色體首次證明了一種染色體結(jié)構(gòu)畸變與一種特異性腫瘤的恒定關(guān)系。Ph染色體是慢性粒細(xì)胞白血病典型的特異性標(biāo)記染色體。 Ph染色體可以出現(xiàn)在臨床癥狀之前，所以，它在早期臨床診斷上有一定的意義，約有95%的慢粒白血病中可檢測出Ph染色體，有時(shí)在臨床治療中作為一個(gè)指標(biāo)，Ph染色體出現(xiàn)率說明病情好轉(zhuǎn)。 注意：白血病人的染色體數(shù)目是正常的,2）14q+染色體 14q+染色體是Bu

23、rkitt淋巴瘤（常見于非洲兒童的惡性淋巴瘤）所特有的結(jié)構(gòu)異常染色體。由于易位 t（8；14）（q24；q32） 即8號(hào)染色體長臂在q24處斷裂，斷片易位到14號(hào)染色體長臂q32處，形成8q-和14q+二條染色體。 14q+成為該病的標(biāo)記染色體,3）實(shí)體瘤的染色體缺失 肺癌（包括小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌） 有3號(hào)染色體短臂的缺失， del（3）（p14 p23） 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（ 13q- ） 有13號(hào)染色體長臂的缺失，del（13）（q14 ） 腎母細(xì)胞瘤（11p-） 有11號(hào)染色體短臂的缺失， del（11）（ p13 p14,2、非特異性的標(biāo)記染色體,指出現(xiàn)在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)的標(biāo)記染色體

24、，它們并不為某種腫瘤所特有。常見的有雙微體、巨A染色體、巨大近端著絲粒染色體、環(huán)形染色體等,1）雙微體 （雙微小染色體） 多見于神經(jīng)源腫瘤和小兒腫瘤，如：神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、橫紋肌瘤、胚胎性肉瘤等。雙微體 是腫瘤細(xì)胞中成對(duì)出現(xiàn)的兩個(gè)直徑約0.5m的球狀染色體。在一個(gè)腫瘤細(xì)胞中雙微體數(shù)目1對(duì)到50對(duì)不等,2）巨A染色體 巨A染色體又稱巨大亞中央著絲粒標(biāo)記染色體，是A組（13號(hào)）的染色體易位而成。在精原細(xì)胞瘤、乳腺癌、鼻咽癌等腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)這種標(biāo)記染色體,3）巨大近端著絲粒染色體 比正常細(xì)胞中大近端著絲粒染色體（13、14、15號(hào)）還要大。已在多種腫瘤中發(fā)現(xiàn)，如胃癌、結(jié)腸癌、鼻咽癌、肺癌、喉

25、癌、宮頸癌、卵巢癌、精原細(xì)胞癌、淋巴肉瘤、黑色素瘤等,三) 腫瘤染色體的脆性位點(diǎn),脆性部位在人類染色體上還有一些易發(fā)生斷裂的部位，稱為可遺傳的脆性部位。其中一些與腫瘤細(xì)胞染色體異常的斷裂點(diǎn)一致或相鄰，另一些與已知癌基因的部位一致或相鄰。當(dāng)脆性部位斷裂后，可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生,注意： 大多數(shù)染色體異常不屬于某種腫瘤所特有。 某種染色體異?？沙霈F(xiàn)在不同腫瘤中。 大多數(shù)實(shí)體瘤中很少有恒定的標(biāo)記染色體。 染色體異常不是腫瘤發(fā)生的始動(dòng)因素，而是致癌因子作用的結(jié)果，癌變過程的重要環(huán)節(jié)。它將導(dǎo)致不同事件的發(fā)生，包括基因激活、失活、轉(zhuǎn)錄異常、擴(kuò)增等，繼而導(dǎo)致細(xì)胞的癌變,第五節(jié) 癌基因與腫瘤抑制基因,基因的改變是腫

26、瘤發(fā)生的分子基礎(chǔ)，與腫瘤發(fā) 生相關(guān)的基因可分為兩大類,癌基因 抑癌基因,這兩類基因的作用正好相反。它們的異常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的異常生長和增殖，或去除正常的生長抑制，結(jié)果都會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生,一、癌基因,癌基因是正常人體和動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)以及致癌病毒內(nèi)所固有的能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列(DNA片段)。在個(gè)體發(fā)育的早期與細(xì)胞的生長分化等功能有關(guān)，但在發(fā)育的后期癌基因處于封閉狀態(tài)，即不表達(dá)或低表達(dá)。其本身無致癌作用。一旦被激活，它們會(huì)異常表達(dá)，合成與癌細(xì)胞有關(guān)的蛋白，使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為惡性細(xì)胞,病毒癌基因（v-onc） 細(xì)胞癌基因（c-onc）或原癌基因,癌基因分兩類,一）病毒癌基因（v-onc） 是位于逆轉(zhuǎn)錄病

27、毒基因組內(nèi)的一段核苷酸序列。逆轉(zhuǎn)錄病毒是一類具有逆轉(zhuǎn)錄酶的RNA病毒，能誘發(fā)動(dòng)物產(chǎn)生腫瘤，稱為RNA腫瘤病毒。 最早發(fā)現(xiàn)是1910年，Rous將雞肉瘤的無細(xì)胞抽提液接種到健康的雞身上，誘發(fā)產(chǎn)生了肉瘤，從而發(fā)現(xiàn)了Rous肉瘤病毒,根據(jù)來源不同病毒癌基因分為4類 腺病毒癌基因 多瘤病毒癌基因 皰疹瘤病毒癌基因 逆轉(zhuǎn)錄病毒癌基因,病毒癌基因誘發(fā)細(xì)胞惡變方式 (3種) 癌基因直接誘發(fā)產(chǎn)生腫瘤 整合誘發(fā)細(xì)胞癌基因表達(dá) 誘發(fā)正常細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化后，本身在細(xì)胞內(nèi)消失,二）細(xì)胞癌基因（c-onc）或原癌基因 細(xì)胞癌基因：是存在于人和動(dòng)物細(xì)胞基 因組中的正常基因，有與病毒癌基 因同源的DNA序列，激活后可引起細(xì) 胞

28、癌變,細(xì)胞癌基因是存在于人類細(xì)胞中的正?；颍谡Ｇ闆r下，并不引起細(xì)胞癌變。而且細(xì)胞癌基因在一定時(shí)間、一定組織中的定量表達(dá)，是維持細(xì)胞的正常生理功能、調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化所必需的。當(dāng)機(jī)體生長發(fā)育過程完成后，細(xì)胞癌基因則處于關(guān)閉（封閉）狀態(tài)，即不表達(dá)或低表達(dá)。只有在致癌因子的作用下使癌基因被激活，在錯(cuò)誤的時(shí)間、地點(diǎn)進(jìn)行異常表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞癌變,細(xì)胞內(nèi)的原癌基因高度保守，從酵母到人都存在，這些基因與細(xì)胞生長，增殖，分化有關(guān)，并受到精細(xì)和嚴(yán)格的控制,1、細(xì)胞癌基因的功能和分類,按細(xì)胞癌基因的產(chǎn)物及功能不同分為4大類： （1）蛋白激酶類 （2）信號(hào)傳遞蛋白類 （G蛋白類） （3）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子類（核蛋白

29、類） （4）生長因子類,細(xì)胞癌基因與細(xì)胞的生長、增殖等功能有關(guān)。它們編碼生長因子、生長因子受體和蛋白激酶而在生長信號(hào)的傳遞和細(xì)胞分裂中發(fā)揮作用；或者編碼DNA結(jié)合蛋白而參與基因的表達(dá)或復(fù)制的調(diào)控,正常情況下細(xì)胞癌基因在人體中不表達(dá)或僅有低度表達(dá)，處于封閉狀態(tài)，但在胚胎發(fā)育或細(xì)胞分裂的一定階段十分重要，具有一定的生理功能。當(dāng)其受到致癌因子作用時(shí)，可以通過多種方式被激活，使癌基因表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,2、細(xì)胞癌基因的激活,細(xì)胞癌基因的激活方式,點(diǎn)突變 啟動(dòng)子插入 基因擴(kuò)增 染色體斷裂與重排,1）點(diǎn)突變激活： 細(xì)胞內(nèi)的原癌基因可以因點(diǎn)突變而成為癌基因，產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物；也可由于點(diǎn)突變使基因失

30、去正常的調(diào)控而過度表達(dá)。因此，突變激活又稱為激活的質(zhì)變模式,例如：膀胱癌，癌基因ras12位密碼子GGCGTC， 甘氨酸纈氨酸，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征?，F(xiàn)今已在膀胱癌、結(jié)腸癌等許多腫瘤發(fā)現(xiàn)了ras基因，后者編碼一種膜蛋白，稱為p21蛋白,2）啟動(dòng)子插入,細(xì)胞癌基因附近一旦被插入一個(gè)強(qiáng)大的啟動(dòng)子，也可被激活。 例如：逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組的兩端含有長末端重復(fù)序列，內(nèi)含較強(qiáng)的啟動(dòng)子。一旦插入到細(xì)胞癌基因附近或內(nèi)部，使癌基因激活，而過度表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞癌變,3）癌基因擴(kuò)增,細(xì)胞癌基因通過復(fù)制可使其拷貝數(shù)大量增加，稱基因擴(kuò)增。為此癌基因編碼的蛋白過度表達(dá)，從而激活并導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,在腫瘤細(xì)胞尤其是胚

31、胎神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞中，有時(shí)見到的雙微體和染色體上的均染區(qū),就是原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn),在人類腫瘤中，約有95%的病例，細(xì)胞中有雙微體，它是一對(duì)環(huán)狀不含著絲粒染色體片段,染色體斷裂與重排導(dǎo)致癌基因的重排或融合，產(chǎn)生異常的蛋白而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。 例如：慢性粒細(xì)胞白血病，95%有染色體易位t（9；22）（q34；q11），形成了一種結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因。它編碼的蛋白能促成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。 有時(shí)染色體斷裂與重排，使癌基因激活和抑癌基因失活，導(dǎo)致細(xì)胞癌變,4）染色體斷裂與重排形成融合基因,二、腫瘤抑制基因（抑癌基因或抗癌基因,腫瘤抑制基因：是一類存在于正常細(xì)胞中，能抑制腫瘤形成的基因,它的功能是抑

32、制細(xì)胞的生長、增殖和癌基因的激活；促進(jìn)細(xì)胞的分化；誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡,癌基因和抑癌基因的突變（癌基因?yàn)榧せ睿灰职┗驗(yàn)槭Щ睿┒加锌赡軐?dǎo)致腫瘤發(fā)生,第1個(gè)發(fā)現(xiàn)的腫瘤抑制基因是Rb基因，位于13q14，通過視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)。 最有名氣的腫瘤抑制基因是P53基因，與許多腫瘤的發(fā)生相關(guān)。 1、Rb基因 Rb基因名稱來自（Retinoblastoma）視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 Rb基因位于13q14 全長約200kb,有27個(gè)外顯子，編碼928個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量為110kD。 Rb蛋白功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞增殖,30%的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤中涉及Rb基因的缺失。也發(fā)現(xiàn)Rb基因的剪接錯(cuò)誤、點(diǎn)突變及啟動(dòng)

33、子的缺失。 Rb基因的缺失或功能喪失不僅見于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，而且還見于骨肉瘤、小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等腫瘤中,人的P53基因定位于17p13.1，含11個(gè)外顯子，轉(zhuǎn)錄2.5kb的mRNA，編碼393個(gè)氨基酸組成蛋白（細(xì)胞周期蛋白），分子量為53kD。 P53基因的突變與50%的腫瘤發(fā)生相關(guān)，常發(fā)生在結(jié)腸癌、乳腺癌、肝癌、肺癌等多種腫瘤中。 P53基因是一種腫瘤抑制基因,2、P53基因,P53蛋白的4個(gè)功能區(qū)： (1)N-端（氨基端）調(diào)控活性區(qū)行使功能的區(qū)域，可激活轉(zhuǎn)錄，介導(dǎo)蛋白質(zhì)相互作用的區(qū)域，由73個(gè)氨基酸構(gòu)成。 (2)序列特異性結(jié)合區(qū)核心區(qū)，具有特異性結(jié)合DNA的功能，此區(qū)域含有大量的突變熱點(diǎn)

34、。 (3)寡聚區(qū)介導(dǎo)P53蛋白自身形成4聚體。 (4)C-端（羧基端）與DNA非特異性結(jié)合區(qū),P53基因的作用 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞分裂，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和分化，保護(hù)基因組的完整性，抑制腫瘤細(xì)胞生長。 P53為核內(nèi)磷酸化蛋白，作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控其它蛋白的活性，達(dá)到調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。P53蛋白的失活導(dǎo)致細(xì)胞周期的紊亂，失去抑癌作用而使細(xì)胞癌變,編碼G蛋白（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),抑癌基因在正常情況下能抑制腫瘤的發(fā)生，有抑癌作用，當(dāng)發(fā)生異常后而失活，則變?yōu)橹掳┗颉?抑癌基因的失活方式：缺失、點(diǎn)突變、 DNA 甲基化 DNA 甲基化：指在甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，將甲基轉(zhuǎn)移到DNA的胞嘧啶第5位碳原子的過程。 DNA 高度甲基化后可使抑癌基因失活,總之，癌基因與抑癌基因都是在腫瘤的發(fā)生機(jī)理過程中發(fā)現(xiàn)的，它們分別承擔(dān)著細(xì)胞生長的正負(fù)調(diào)控，維持細(xì)胞正常的重要因素，是正常細(xì)胞基因組的固有成分。沒有它們的存在，細(xì)胞將無法進(jìn)行正常的生命活動(dòng)，當(dāng)它們發(fā)生異常，即癌基因的激活與抑癌基因的失活，才具有致癌性，導(dǎo)致細(xì)胞癌變,第六節(jié) 腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)說,一、單克隆起源學(xué)說： 腫瘤細(xì)胞群體來自單一細(xì)