神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病——多系統(tǒng)萎縮

1、多系統(tǒng)萎縮 Multiple System Atrophy (MSA,歷史背景 Historical background,Dejerine 142:219,由Graham和Oppenheimer(1969)首次提出MSA。 What is needed is a general term to cover this collection of over- lapping progressive presenile multisystem degenerations. As the causes of this group of conditions are still unknown. Su

2、c a general term would merely be a temporary practical convenience. What we wish to avoid is the multiplication of names for “disease entities” which in fact are merely the expressions of neuronal atrophy in a variety of overlapping combinations. We therefore propose to use the term multiple system

3、atrophy to cover the whole group. (J Neurol Neurosurg Psychiatry 1969;32:28,患病率和發(fā)病率 Prevalence & Incidence,缺乏可靠資料，因誤診率高。 Gilman在PD專病門診中的10%-20%。 帕金森病腦庫中的腦MSA占8-12%。(Quinn Rajput et al 1991) 根據(jù)帕金森病年發(fā)病率20/10萬，患病率187/10萬， 推測許多病人未被診斷為MSA。(Kurland 1958,多系統(tǒng)萎縮,特發(fā)性直立性低血壓(Shy-Drager syndrome，SDS) 橄欖橋腦小腦萎縮(ol

4、ivo-ponto-cerebellar atrophy，OPCA) 紋狀體黑質變性(striatonigral degeneration，SND) 由Graham和Oppenheimer(1969)首次提出,多系統(tǒng)萎縮,一組原因未明的神經(jīng)系統(tǒng)多部位進行性萎縮的變性疾病,多系統(tǒng)萎縮的病理,主要累及殼核、尾狀核、外側蒼白球、黑質、藍斑、下橄欖核、小腦、橋腦及脊髓中間外側柱等區(qū)的神經(jīng)元丟失和膠質細胞增生。 組織病理學三大特點：膠質細胞漿內和核內包涵體；神經(jīng)細胞漿內和核內包涵體；神經(jīng)氈絲（NT）。 膠質細胞漿內包涵體是MSA中高度特征性病理改變，是SND、OPCA和SDS共同的特點。包涵體出現(xiàn)在少突

5、膠質細胞漿內，能被對NFT敏感的銀染色法顯示，表現(xiàn)為火焰狀和鐮刀狀，表面上與NFTS相類似。電鏡下，包涵體由隨機排列的微小管，或者微絲構成，同時存在直徑2040nm的顆粒狀物質,神經(jīng)細胞內包涵體存在于橋腦神經(jīng)核、腦蓋、丘腦 下核、弓形核、下腳、杏仁核、海馬、齒狀筋膜、 黑質、前橄欖核和腦干網(wǎng)狀結構。這種包涵體具有 嗜銀性，為園形或微絲狀結構。對遍在蛋白有免疫 反應。電鏡下為網(wǎng)格狀的顆粒相關微絲，直徑18 28nm，與膠質細胞漿內包涵體相似。 在MSA的病變區(qū)，可看到類似于AD中的神經(jīng)氈絲， 這種神經(jīng)軸突的變性與AD中的不同，他們與Tau蛋 白無免疫反應，而對遍在蛋白有免疫反應,多系統(tǒng)萎縮的病理

6、,MSA的病理,胞漿內少突神經(jīng)膠質包涵體,Tau免疫組化,Ubiquitin免疫組化,多系統(tǒng)萎縮,MRI質子密度像示中間縫、橋腦橫向纖維的腦干信 號增加，被蓋部、錐體束和小腦上腳的腦干正常,多系統(tǒng)萎縮臨床特點,隱匿起病，緩慢進展； 癥狀相似但各有側重； 主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙、帕金森綜合征、小腦性共濟失調和錐體系癥狀等； 缺乏有效治療措施； 預后不佳，多數(shù)患者在起病6.29.5年后死亡，死因多為肺部感染、全身衰竭,多系統(tǒng)萎縮三種疾病的臨床特點比較,ICA：idiopathic cerebellar ataxia PAF：pure autonomic failure,MSA的癥狀和體征之間的

7、重疊,MSA與帕金森病的鑒別,MSA較PD進展更快； MSA多為雙側對稱起病，而PD為單側起??； MSA患者左旋多巴治療多無效，PD患者對左旋 多巴反應良好； MSA患者多早期即有括約肌功能障礙，PD患者 多在晚期出現(xiàn),特發(fā)性直立性低血壓（Shy-Drager綜合征,Shy-Drager綜合征,Shy-Drager綜合征(SDS)由Shy & Drager (1960)首先報道。 是一種少見的以進行性自主神經(jīng)功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，常伴錐體外系損害和/或小腦、腦干損害癥狀，亦可伴錐體束征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)多系統(tǒng)變性疾病。 現(xiàn)主張將該病直接定義為Shy-Drager綜合征或神經(jīng)源性直立性低血壓，它屬

8、于MSA型,依據(jù)Shy-Drager綜合征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同癥狀，在臨床上可分為兩種類型： 有共濟失調、錐體束征表現(xiàn)者稱為OPCA型； 有肌強直、步行障礙表現(xiàn)者稱為帕金森型，其早期表現(xiàn)尤其像PD,分 類,目前多數(shù)學者認為本病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)性變性疾病。 發(fā)病可能與DNA修復能力下降有關。 免疫遺傳學研究提示與HLA-AW32有關。 有人提出Shy-Drager綜合征是一種遺傳易感性疾病,病 因,病理改變部位廣泛，表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)多部位廣泛的神經(jīng)細胞變性、脫失和膠質細胞增生。 免疫組化及電鏡觀察在少突膠質細胞和神經(jīng)元的細胞核、胞漿、突觸中存在嗜銀包涵體。包涵體在病變部位都存在，嚴重處尤多,神

9、經(jīng)病理,SDS的脊髓病理,SDS患者，Luxol fast blue 和HE染色示胸髓中間外側 部的容量喪失，神經(jīng)元減少,正常人,大多于中年后發(fā)病，男性多見。 起病隱襲，逐漸進展。 男性病人多以陽痿為首發(fā)癥狀，女性病人多以閉經(jīng)或直立性眩暈或暈厥為首發(fā)癥狀。 病程約為78年，最常見死因是吸入性肺炎和心律失常,臨床表現(xiàn),直立性低血壓 其它自主神經(jīng)癥狀 軀體神經(jīng)癥狀,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),直立性低血壓：血壓臥位正常，站立下降，眩暈， 視物模糊，一過性黑朦，甚至暈厥，可伴抽搐，亦 可發(fā)生猝倒。 發(fā)作時無心率變化，也無昏厥病人所見的先兆癥 狀，如蒼白、出汗、惡心等。歷時數(shù)秒或者1至2分 鐘后恢復。 胸腰段

10、脊髓側角細胞變性所致。由于正常生理調節(jié) 障礙，血漿中腎上腺素或者去甲腎上腺素沒有相應 增加，因而缺乏代償性的心率加速和周圍血管收縮， 導致回心血量減少，心輸出量減少，腦灌注壓不足 而發(fā)生暈厥,其它自主神經(jīng)癥狀： 性功能減退：男性患者幾乎都有、陽痿；女性患 者性感缺失、閉經(jīng)。 括約肌功能障礙：尿頻、尿急、更多為尿失禁； 或排尿費力、淋漓不盡，甚至尿潴留。便秘、腹 瀉。 發(fā)汗異常：起初多汗，以后少汗或無汗。 皮膚溫度異常 Horner征 骶髓側角副交感神經(jīng)變性所致,臨床表現(xiàn),軀體神經(jīng)癥狀： 言語不清、構音障礙、飲水嗆咳 鼾聲、夜間喘鳴 步態(tài)不穩(wěn)、眼球震顫 肢體乏力、腱反射亢進、錐體束征 帕金森癥

11、精神癥狀及癡呆 肌束震顫及肌肉萎縮,臨床表現(xiàn),SDS自主神經(jīng)與非自主神經(jīng)表現(xiàn) 自主神經(jīng)癥狀 非自主神經(jīng)癥狀 體位性低血壓 強直 竇性心率減低 運動遲緩 性功能降低 震顫 神經(jīng)元性膀胱 語言障礙 嚴重的便秘 其它病理反射 無汗 情緒不穩(wěn)定 口腔干燥 Babinski征 瞳孔調節(jié)異常 共濟失調,腦電圖、腦脊液等檢查均無特異性改變。 MRI顯示殼核T2信號強度明顯降低，小腦和腦干萎縮。 腦干誘發(fā)電位（BAEP）顯示-、-波峰間期延長，波幅度下降等。 臥立位血壓測定：直立位收縮壓較臥位下降4.0Kpa（30mmHg）以上，脈壓下降2.67Kpa（20mmHg），而無代償性心率加快有意義。 肌電圖：肛門

12、EMG異常,輔助檢查,T2像(箭頭)示殼核區(qū)信號降低， 右側顳葉萎縮，腦室擴大,發(fā)汗試驗：患者仰臥，皮膚上涂一層含1.5%碘和 10%蓖麻油的淡碘酊液，待干后再涂上一層淀粉， 然后通過環(huán)境加熱、口服乙酰水楊酸或肌注1%的 毛果壇香堿1ml，不變色或變色較小的區(qū)域為交感 神經(jīng)障礙。發(fā)汗試驗明顯異常提示有自主神經(jīng)功 能受損，有診斷參考價值。 冷壓實驗：雙手通常在浸入冷水中一分鐘內即出 現(xiàn)血壓升高，提示交感神經(jīng)系統(tǒng)功能受損,輔助檢查,依據(jù)中老年發(fā)病、隱襲起病、緩慢進展、特征性的直立性低血壓，收縮壓較臥位下降4.0Kpa（30mmHg）以上，伴有自主神經(jīng)障礙（陽萎、兩便障礙、無汗），帕金森癥、錐體束征

13、、小腦功能受損等癥狀，診斷并不困難,診 斷,當出現(xiàn)下列前期癥狀時，也應想到SDS的可能： 反復發(fā)作體位性眩暈和暈厥。 帕金森病患者對左旋多巴制劑反應逐漸變差，而出現(xiàn)小便失禁或尿潴留。 男性出現(xiàn)性功能減退。 夜間睡眠性呼吸障礙；常有噩夢等。 依據(jù)前期癥狀，結合臥立位血壓測定，MRI、發(fā)汗及冷壓試驗等輔助檢查，了解自主神經(jīng)受損的程度，即可作出診斷,OPCA：本病是MSA的一種類型，除有震顫、肌強直等錐體外系癥狀外，部分患者可出現(xiàn)膀胱功能障礙和精神癥狀，但主要表現(xiàn)為下肢無力，蹣跚步態(tài)而致步行障礙為初發(fā)癥狀；臨床檢查有小腦性共濟失調征，病變末期可產(chǎn)生言語不清和吞咽困難。 SND：本病亦是MSA的一種類

14、型，常伴有輕度共濟失調，偶可出現(xiàn)舞蹈運動、扭轉痙攣，錐體束或延髓癥狀等，病情進展較快，通常在起病后的3-7年內死亡，對左旋多巴制劑治療無效，MRI表現(xiàn)為T2殼核加權像高信號,鑒別診斷,鼓勵病人適量活動以促進靜脈回流； 避免使用鎮(zhèn)靜劑、安眠藥和利尿劑； 避免快速、突然的體位改變； 取頭低足高臥位睡眠、穿緊身衫褲和彈力襪； 增加鈉鹽攝入,治 療,控制直立性低血壓 鹽酸去甲麻黃鹼，25mg，每日3-4次，口服；鹽酸哌甲酯（利他林）10-20mg，早、中午各服1次； 9-氟氫可的松，0.1mg，每日2次，口服，有引起臥位高血壓的危險； 米多君（管通）是一種外周-腎上腺素能受體激動劑，起始劑量2.5mg

15、，每4h一次，以后逐漸增至每次5mg，每4h一次，口服，副作用有臥位高血壓、頭皮瘙癢、麻刺感、尿急等。 其他藥物：咖啡因、吲哚美辛、二氫麥角鹼、心得靜，心得安，滅吐靈等,對于伴發(fā)震顫、肌強直等，則需要加用抗帕金森病藥物，但一般補充左旋多巴制劑效果欠佳，另由于多巴胺類藥物對血壓影響較大，故一般采用抗膽堿能藥物。 有共濟失調癥狀者，在控制血壓后可予以體療。 有小便淋漓者可用集尿器、氯酯醒、針灸等。 對便秘者，可予大量纖維素飲食，服用輕瀉藥,紋狀體黑質變性 (striatonigral degeneration，SND,紋狀體黑質變性,由Adams(1961)首先提出 在臨床和病理學上具有小腦性共濟

16、失調、帕金森綜合征和自主神經(jīng)系統(tǒng)損害。 目前尚未發(fā)現(xiàn)該病具有遺傳性，亦缺乏流行病學資料,特征性病理變化是殼核萎縮、顏色變淡，嚴重的病例殼核出現(xiàn)許多篩孔。 蒼白球、黑質和藍斑的變化。 70%以上患者有下橄欖核、腦橋核和小腦的Purkinje細胞等神經(jīng)元減少，腦橋臂萎縮,神經(jīng)病理,SND的病理,HE染色示紋狀體區(qū) 在膠質細胞內含色素包涵體,起病年齡4570歲，平均62歲。 病程38年，少數(shù)對于左旋多巴治療敏感的患者病程可達10年。 起病隱襲，具有PD的某些臨床特點，但是發(fā)展速度較PD快,臨床表現(xiàn),震顫 肌強直和運動遲緩 吞咽和語言障礙 自主神經(jīng)功能障礙 小腦性共濟失調 錐體束征,常規(guī)血、尿、腦脊液

17、檢查 神經(jīng)電生理檢查 影像學： -MRI：T1像顯示殼核(以及整個豆狀核)萎縮，T2加權像顯示殼核信號降低，且降低程度與肌強直程度呈正相關。 -18F-Dopa-PET：除可見豆狀核放射性核素攝取減少外，尾狀核的攝取也可明顯降低，這與PD不同,輔助檢查,57歲健康人,59歲SND患者，T1示雙側殼 核體積縮小，側腦室輕度擴 大，大腦皮質腦回增加，體 積縮小。T2像示雙側殼核、 尾狀核信號降低，沿殼核外 界裂縫樣高密度,SND的影像學,質子像,T2像,63歲SND患者，表現(xiàn)為右側帕金森癥，為疾病早期，影像學 顯示在左側殼核后外側部呈簿帶信號增強(左)和信號降低(右,SND的影像學,57歲SND患

18、者，殼核尤其在后外側部的信號明顯降低,SND的影像學,根據(jù)患者的肌強直，運動遲緩等帕金森綜合征，構音障礙，結合患者對左旋多巴不敏感的特點，可以考慮本病，MRI示殼核明顯萎縮可做出臨床診斷。確診需要病理學檢查。 需與 PD、肝豆狀核變性、OPCA、進行性核上性麻痹、Shy-Drager 綜合征等疾病鑒別,診斷與鑒別診斷,無有效治療方法 主要為左旋多巴類藥物、多巴胺受體激動劑等，療效不佳,治 療,橄欖體橋腦小腦萎縮癥 (olivopontocerebellar atrophy, OPCA,主要累及腦橋、小腦中腳、部分小腦皮質和橄欖核的進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。 與Shy-Drager綜合征(SDS)

19、、紋狀體黑質變性(SND)合稱多系統(tǒng)萎縮(MSA)，其病因和發(fā)病機制至今未明。 屬常染色體顯性或隱性遺傳病，多具有家族遺傳史，但散發(fā)病例亦不少見。 臨床上多以小腦性共濟失調為首發(fā)癥狀,OPCA,Dejerrine(1900)首先描述一組OPCA病例。 Greenfield將其分為遺傳型(Menzel type)和散發(fā)型(Thomas type)兩種類型。 在神經(jīng)病理學分型中，OPCA被歸類于脊髓小腦變性中。 在臨床和遺傳學的分型中，OPCA被歸類于散發(fā)性小腦性共濟失調中,分 型,國內根據(jù)OPCA的神經(jīng)病理學、臨床和遺傳學表現(xiàn)，將其分為下列幾種類型： - Menzel型，常染色體顯性遺傳； -

20、Fickler-Winkler型，常染色體隱性遺傳； - Schut-haymaker型，常染色體顯性遺傳； - 伴有視網(wǎng)膜病變者，常染色體顯性遺傳； - 伴有癡呆、眼肌麻痹、錐體外系體征者，常 染色體顯性遺傳； - 伴有癡呆、眼肌麻痹、錐體外系體征者，常 染色體隱性遺傳和散發(fā)型病例,分 型,基因研究：基因位點有兩個： - SCA-1：位于人6p22-23，D6S274和D6s89之 間，編碼 ataxin-1蛋白，功能不詳。 - SCA-2：位于人12q23-24.1，D12S84-D12S79 之間。 免疫組化：蒲肯野細胞存在脂質過氧化；谷氨酸脫氫酶缺乏。 其他研究：細胞凋亡；神經(jīng)遞質異常

21、；能量代謝障礙,病因及發(fā)病機制,最基本的病理改變?yōu)樵l(fā)性神經(jīng)元變性。 病灶主要位于小腦及Essick胚胎細胞帶分化的區(qū)域，如腦橋、下橄欖、弓形核及橋延核等。 主要表現(xiàn)為神經(jīng)元脫失、神經(jīng)纖維脫髓鞘、神經(jīng)膠質細胞增生,病 理,OPCA的病理,Control,OPCA,OPCA,Control,OPCA的病理,浦肯野和顆粒細胞丟失 伴 Bergmann膠質增生,生物素(Biotin)染色示浦肯野和 顆粒細胞丟失，箭頭示“魚雷,多于成年后發(fā)病，嬰兒型、少年型患者較為少見。 發(fā)病年齡2663歲，平均46.4歲左右，男性多于女性。 FOPCA多以小腦性共濟失調為首發(fā)癥狀，而散發(fā)性OPCA(SOPCA)的首發(fā)癥狀也常為錐體外系癥狀或自主神經(jīng)功能障礙,臨床表現(xiàn),小腦癥狀群：為最常見的起始癥狀。小腦以外的癥狀多在疾病較晚期才出現(xiàn)。 帕金森癥狀群：多在疾病較晚期出現(xiàn)，以肌強直及運動遲緩占優(yōu)勢，少部分患者以此為起始癥狀。 不自主運動 智能障礙 錐體系體征,脊髓及周圍神經(jīng)癥狀