第二十三章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理

1、第二十五章腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理藥理教研室劉鳳岐丄思考:ACEI （血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑）的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)?-ACEI抗心衰的作用機(jī)制?奈ACEI抗高血壓的作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及 不良反應(yīng)？第一節(jié).RAS（腎素一血管緊張素系統(tǒng)）renin-angiotensin system是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成, 主要存在體液系統(tǒng)，還存在于心、血管、 腦、腎等組織中，也有RAS,協(xié)調(diào)緩激 肽調(diào)節(jié)局部的生理、病理過(guò)程。腎素一血管緊張素系統(tǒng)(RAS) 腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成， 主要存在體液系統(tǒng)，是重要的體液調(diào)節(jié) 系統(tǒng)；特別是與心血管(循環(huán)系統(tǒng))關(guān) 系密切。j正常心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)；

2、I異常心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)：例1:腎素一血管緊張素系統(tǒng)(RAS), 在高血壓的發(fā)生、發(fā)展，尤其是治療中 起重要作用;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI),其中血管緊張素11( Ang II)是主要的效應(yīng)肽。ACEI抑制血管緊張素1( Ang I )轉(zhuǎn)換為Aug II,抑制緩激肽的降解，產(chǎn)生降壓效應(yīng)。例2占RAS在心臟病的治療、預(yù)后中起重要作用，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）卡托普利、依那普利作用：（1） 擴(kuò)張血管，降低心臟前后負(fù) 希；2） 防止和逆轉(zhuǎn)心衰（CHF）MBI的心室肥厚并降低死亡率。HAS系統(tǒng)血管緊張素原激肽系統(tǒng)激肽原腎素緩激肽ACE糜酶旁路1. 收縮血管+釋放醛固酮：升高血壓2.

3、促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)III血管緊張素u zAT】受體失活A(yù)T?受體 ; 釋放NO,部分對(duì)抗AT】受體作用S 23-1腎素-血管緊張素系統(tǒng)的構(gòu)成及其功能* 血管緊張素II (Ang II ):親作用于AT】受體(血管緊張素II受體亞 型1) , AT】受體被激活時(shí)，對(duì)心房和心室產(chǎn)生正性肌力作用，收縮血管，血壓升高；促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮，鈉、水潴 留，血壓升高；1=還有生長(zhǎng)激素樣作用：促進(jìn)心肌細(xì)胞 增殖肥大，血管增生，心血管重構(gòu)。奈作用于AT?受體(血管緊張素II受體亞 型2) , AT2受體被激活時(shí)，能激活緩激肽B 2受體與一氧化氮(NO ) 合成酶，促進(jìn)NO的合成，舒張血管，降低

4、血壓；參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡，對(duì)抗AT】受體的促心 血管增殖與重構(gòu)作用。第二節(jié).彳須（血管紫想素務(wù)祀礫解制制丿從1981年第一個(gè)口服有效的ACEI-卡托普利臨床應(yīng)用以來(lái),ACEI發(fā)展很快,目前已成為治療高血壓、1心衰等心血疾病的重要藥物之一。丄常用ACEI藥物卡托普利（蔬甲丙脯酸）； captopril*依那普利；*賴諾普利；*苯那普利；條福辛普利。ACEI藥動(dòng)、藥效學(xué)特點(diǎn)_ACEI藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn);1活性藥與前藥：(1)活性藥:不需激活，肝代謝;ACEI有效的活性基團(tuán)有二個(gè)1=|含有蔬基(-SH),卡托普利； I含有竣基(-COOH),賴諾普利;一但結(jié)合，則ACE (血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)活性消失，達(dá)到抑制

5、效果。（2） 前體藥（前藥）:需要激活、需轉(zhuǎn)化，才能起作用;肝代謝;許多ACEI為前藥，如福辛普利等負(fù)有磷 酸酯（-POO-R）,需轉(zhuǎn)化為含磷籬 （- POOH）的福辛普利酸，才能起作用。2消除途徑：大多數(shù)主要經(jīng)腎排泄，少數(shù)經(jīng)肝、腎雙重途徑排泄。3消除半衰期：長(zhǎng)短不一。二.ACEI藥效學(xué)特點(diǎn)：1 聯(lián)合用藥：與小劑量利尿藥合用；Ill2.由于清晨血壓升高與心血管事件發(fā)生有 關(guān)；夜間血壓升高與靶器官損害明顯相 關(guān)，通過(guò)分析藥物的谷效應(yīng)和峰效應(yīng)時(shí) 間，合理選擇服藥時(shí)間，維持血壓的晝 夜節(jié)律性。3.其他特點(diǎn):溫明鬻魏嬲者常伴有的左心室 皤翩聽(tīng)患者的胰島素抵抗其(3)保護(hù)腎臟，抗蛋白尿作用。 豔隔鴛勰、

6、苯那普基本作用與作用機(jī)制:舒張血管，降低外周阻力;抑制整體RAS的Aug II，初期降壓機(jī)制；因Aug II對(duì)腎小球旁細(xì)胞釋放腎素具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)-長(zhǎng)期用藥會(huì)反射性的引起腎素活性增 抑制局部RAS的Aug II，長(zhǎng)期降壓機(jī)制；因ACE I與局部和組織中的ACE的結(jié)合較持久o丄血管緊張素II (Ang II ):奈作用于AT】受體(血管緊張素II受體亞 型1) , AT】受體被激活時(shí)，III對(duì)心房和心室產(chǎn)生正性肌力作用， 收縮血管，血壓升高；!i!促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮，鈉、水潴 留，血壓升高；還有生長(zhǎng)激素樣作用：促進(jìn)心肌細(xì)胞 增殖肥大，血管增生，心血管重構(gòu)。1.血管緊張素II形成減少(Ang

7、II ):腎素一血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在高 血壓發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，其中血 管緊張素II是主要的效應(yīng)肽。ACEI抑制 Ang I轉(zhuǎn)換為f Ang II，使Ang II形成J。Ang II打主要通過(guò)血管擴(kuò)張而降壓(BP J )； 醛固酮(Ald)J，鈉水潴留J , 血容量J, BPJ ； 心室和血管肥厚減輕。Ill丄就罷*呎嗆裁衛(wèi)受體(血管緊張素 鬻:型的作用減弱，AT】受體被激 親RACEII A 三| Aid “血管緊張素原腎素激肽原1激肽原酶血管緊張素I血阜懸犁血管收縮醛固酮分泌III緩激肽 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（激肽暉II）-丿J/、 滅活增加PGs 合成卡托普利血管擴(kuò)張ST駕鈉潴留外

8、周阻力降低血壓升高I心肌肥厚等血壓降低2增加緩激肽活性形成I擴(kuò)血管性前列腺素丿即：減少緩激肽的降解：.由于抑制了ACE (激肽酶II ),緩激 肽被水解滅活減少，減少緩激肽的降解， 使有活性的緩激肽增多：奈活性緩激肽能激活緩激肽B 2受體與一氧 化氮(NO)合酶，促進(jìn)NO的合成舒張血 管，降低血壓；(2) 緩激肽水解滅活減少時(shí)，P G E 2和IIIPG -的形成增加，擴(kuò)張血管作用增強(qiáng)；(3)一氧化氮(NO )與擴(kuò)血管性前列腺素, 參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡，對(duì)抗AT】受體的促心 血管增殖與作用重構(gòu)。能防止或減輕心肌肥厚與血管壁增生、肥厚，此作用與降壓無(wú)關(guān)，小劑量即可發(fā)揮此作用。血管緊張素原腎素血管緊張

9、素I激肽原J激肽原酶 緩激肽r血管緊張素轉(zhuǎn)化酶血管緊專IIIII（激肽暉11）_丿I,、 滅活增加PGs血管收縮醛固酮分泌外周阻力 增加水、鈉潴留血壓升高卡托普利合成 血管擴(kuò)張外周阻力降低血壓降低HAS系統(tǒng)血管緊張素原激肽系統(tǒng)激肽原腎素緩激肽ACE糜酶旁路1. 收縮血管+釋放醛固酮：升高血壓2. 促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)III血管緊張素u zAT】受體失活A(yù)T?受體 ; 釋放NO,部分對(duì)抗AT】受體作用S 23-1腎素-血管緊張素系統(tǒng)的構(gòu)成及其功能Ill3保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、保護(hù)心肌：(1) .減少內(nèi)皮細(xì)胞形成內(nèi)皮素，保護(hù)血 管內(nèi)皮細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈硬化、高血壓等引 起藥血管內(nèi)皮旅希。1=(2)

10、 減輕缺血心肌再灌注損傷，保護(hù)心肌 對(duì)抗自由基的損傷，有抗心肌缺血與保護(hù) 心肌的作用；4. 增加對(duì)胰島素的敏感性；5. 降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性。6.逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)：(1) 緩激肽的降解減少，活性緩激肽能激活緩 激肽B 2受體與一氧化氮(NO )合成的作用增強(qiáng), 促進(jìn)NO的合成，舒張血管，降低血壓；(2) 緩激肽水解滅活減少時(shí)，P G E 2和 PG 12的形成增加，擴(kuò)張血管作用增強(qiáng)：(3) 氧化氮(NO )與擴(kuò)血管性前列腺素，參 與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對(duì)抗AT】受體的促心血管增殖 與作用重構(gòu)。緩激肽的降解減少，促進(jìn)細(xì)胞凋亡,心室和 血管肥厚減輕；二作用特點(diǎn):1 作用特點(diǎn)：強(qiáng)、持久；2.降壓作用與

11、體內(nèi)的鈉鹽平衡有關(guān)，可排出因醛固酮增多而引起的鈉、水潴留，減少血容量,可以增強(qiáng)利尿藥的降壓作用;3 高腎素的患者療效好:腎血管性高血壓，因其腎素水平高,ACEI抑 制特別強(qiáng)；4 降壓時(shí)不伴有反射性心率加快; 無(wú)體位性低血壓,無(wú)鈉、水潴留;5 降壓同時(shí)不影響重要臟器血流，甚至可以 增加；6 不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙，增 強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，降低血脂、血 糖；=i7 可防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者血管壁的增厚 和心肌細(xì)胞增生肥大，發(fā)揮直接及間接心 臟、腦、腎等重要臟器的保護(hù)作用，減 少并發(fā)癥；8 改善高血壓患者的生活質(zhì)量,降低死亡率;9 連續(xù)用藥無(wú)耐受性，停藥后不反跳，療效不下降；10 長(zhǎng)期用

12、藥會(huì)反射性的引起腎素活性增加；11 血鉀增高（醛固酮J，排鉀J）。就床走用:L治療高血壓：(1) 適用于各種類型高血壓，原發(fā)性及腎 性高血壓；(2) 可單獨(dú)作為抗高血壓的一線藥物，也 可以與其他藥物合用，與利尿藥合用對(duì) 95%以上的患者有效；(3) 是伴有糖尿病及胰島素抵抗、左心室肥厚、左心功能障礙及AMI的高血壓患者 的耆選需物；(增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，降低血脂、血糖；)(4) 與利尿藥以及B受體阻斷藥合用，治療 重型或頑固性高血壓效果好；(5) 各藥之間差異主要是結(jié)構(gòu)的差異引起 的。2頑固性心力衰竭與AMI：III血管擴(kuò)張，使心臟前、后負(fù)荷減輕；IIIII抗心肌缺血與保護(hù)心??； 爭(zhēng)翊饕

13、厚明黠蟹 藥物；（4）.降低病死率,一般用藥最少6個(gè)月；3.治療糖尿病性腎病和其他腎病:(1) 可糾正高血壓患者的胰島素抵抗,其他藥物所不具備;(2)有保護(hù)腎臟，減輕蛋白尿作用。(3). ACEI擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈，保存緩激 肽,保護(hù)腎小球;對(duì)雙側(cè)腎血管病變無(wú)效, 對(duì)多囊腎無(wú)效。柔険反惑:1. 首劑低血壓：2多見(jiàn)于一次用藥，劑量過(guò)大;2. 腎功能損害：(1) 在腎動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈硬化病人， 由于雙側(cè)腎血管有病變，腎血液灌注減 少；ACEI擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈，進(jìn)一步降 低了腎灌注壓，加重腎缺血，腎功能下 降；(2) 停藥后?？苫謴?fù);3. 育齡婦女慎用：(1) .因可使胎兒畸形，妊娠高血壓絕對(duì)禁 用，

14、(2) .可從乳汁分泌，哺乳婦女忌用；育齡婦女盡量慎用。4. 高鉀血癥：(1).長(zhǎng)期用藥會(huì)反射性的引起腎素活 性增加；(2).血鉀增高(醛固酮鳥(niǎo)排鉀J)。血管緊張素原血管緊張素I Aug II，但 是，人的心臟與組織中的糜酶旁路也可將4-Ang I f Ang II,/. ACEI的抑制作用不 徹底。HAS系統(tǒng)血管緊張素原激肽系統(tǒng)激肽原腎素緩激肽糜酶旁路ACE血管緊張素u zAT】受體1. 收縮血管+釋放醛固酮：升高血壓2. 促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)III失活A(yù)T?受體 ; 釋放NO,部分對(duì)抗AT】受體作用S 23-1腎素-血管緊張素系統(tǒng)的構(gòu)成及其功能 丄AT】受體:血管緊張素II受體亞型

15、1； *AT受體拮抗藥：在受體水平阻斷RAS； 與ACEI相比較，具有作用專一的特點(diǎn)。丄常用藥物: 奈 氯沙坦losartan ；頡沙坦;伊白沙坦;坎替沙坦。丄血管緊張素II (Aug II):作用于AT】受體(血管緊張素II受體 亞型1) , AT】受體被激活時(shí)，親對(duì)心房和心室產(chǎn)生正性肌力作用，收縮血管，血壓升高；!i!殺促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮，鈉、水潴 留，血壓升高；黑還有生長(zhǎng)激素樣作用：促進(jìn)心肌細(xì)胞 奈增殖肥大，血管增生，心血管重構(gòu)。丄 AT】受體拮抗藥 藥理作用:1. AT】受體被阻滯后,(l).Ang II則T-血壓下降;HAS系統(tǒng)血管緊張素原激肽系統(tǒng)激肽原腎素緩激肽ACE糜酶旁路

16、1. 收縮血管+釋放醛固酮：升高血壓2. 促進(jìn)細(xì)胞增殖肥大：心血管重構(gòu)III血管緊張素u zAT】受體失活A(yù)T?受體 ; 釋放NO,部分對(duì)抗AT】受體作用S 23-1腎素-血管緊張素系統(tǒng)的構(gòu)成及其功能1=3AT】受體被阻滯后，反饋性的使血漿腎素增加， Ang II血濃度增加,AT2受體被激活增加； 注：AT?受體被激活時(shí)，能激活緩激肽B2受體與一氧化氮(NO)合成酶, 促進(jìn)NO的合成，舒張血管，降低血壓；參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡，對(duì)抗AT】受體的促心血管增 殖與重構(gòu)作用。AT?受體被激活增加：Wk(1) .進(jìn)一步激活緩激肽與一氧化氮(NO )途徑， 產(chǎn)生舒張血管、降低血壓；(2) .抑制心血管增殖與重構(gòu)。AT】受體拮抗藥與ACEI比較:1 臨床應(yīng)用相似：治療高血壓、心衰療效相似;2AT】受體拮抗藥不抑制ACE:不產(chǎn)生緩激肽等引起的咳嗽;3.不增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，不降低血脂;4. AT】受體拮抗藥,抑制心血管增殖與重構(gòu)作用 比ACEI弱；AT】受體拮抗藥不抑制ACE,不減少緩激肽的 水解滅潔，而緩激肽水