藥劑學-第22章生物技術(shù)藥物制劑

1、第十九章 生物技術(shù)藥物制劑 一、概念與名詞解釋1生物技術(shù)藥物2生物活性檢測3蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象4BCA測定法二、判斷題(正確的劃A，錯誤的打B) 1生物技術(shù)藥物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不易變質(zhì)。( ) 2生物技術(shù)藥物對酶比較敏感，而且不易穿透胃黏膜，故一般只能注射給藥。( ) 3蛋白質(zhì)的肽鏈結(jié)構(gòu)包括氨基酸組成、氨基酸排列順序、肽鏈數(shù)目、末端組成、二硫鍵的位置及其空間結(jié)構(gòu)。( ) 4蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級結(jié)構(gòu)，其中一、二級結(jié)構(gòu)為初級結(jié)構(gòu)，三、四級結(jié)構(gòu)為高級結(jié)構(gòu)。( ) 5形成穩(wěn)定的蛋白質(zhì)分子構(gòu)象的作用力有氫鍵、疏水作用力、離子鍵、范德華力、二硫鍵與配位鍵。( ) 6維持蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)中僅螺旋和B折疊的

2、作用力是疏水鍵。( ) 7圓二光譜可用于測定蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)。( ) 8超臨界溶液快速膨脹技術(shù)(RESS)系將藥物與高分子材料溶解于有機溶劑中，將此溶液與液態(tài)二氧化碳混合，載有藥物的高分子材料則析出形成微球。( ) 9超臨界氣體反溶劑技術(shù)(GAS)系將藥物與高分子材料溶解于有機溶劑中，將此溶液與液態(tài)二氧化碳混合，載有藥物的高分子材料則析出形成微球。( ) 10鼻黏膜給藥常會產(chǎn)生肝臟首過效應。( ) 11兩個氨基酸縮合成的肽稱為二肽，由三個以上氨基酸組成的肽稱多肽。( )三、填空題1現(xiàn)代生物技術(shù)主要包括 、 、 與 。2生物技術(shù)藥物主要有 、 和 類藥物。3蛋白質(zhì)分子旋光性通常是 ，蛋白質(zhì)變性，

3、螺旋結(jié)構(gòu)松開，則其 增大。 4由于共價鍵引起的蛋白質(zhì)不穩(wěn)定性主要包括 、 、 和 。 5蛋白質(zhì)類藥物評價分析方法主要包括 、 、 、和 。6液體劑型中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定劑有 、 、 和 等類型。 7蛋白質(zhì)類藥物凍干過程中常加入某些凍干保護劑，如 、 、 、 等，以改善產(chǎn)品的外觀和穩(wěn)定性。 8PLGA叫作 ，其結(jié)構(gòu)中改變 與 的比例或分子量，可得到不同時間生物可降解性質(zhì)的材料。 9蛋白質(zhì)和多肽類藥物的非注射給藥方式主要包括 、 、 、 等給藥。四、單項選擇題1以下哪一種不是常用的蛋白類藥物的穩(wěn)定劑 A吐溫80 B蔗糖 C阿拉伯膠 D聚乙二醇2蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)是指蛋白質(zhì)的 A一、二、三、四級結(jié)構(gòu) B

4、二、三、四級結(jié)構(gòu) C三、四級結(jié)構(gòu) D四級結(jié)構(gòu) 3用于測定蛋白質(zhì)二級結(jié)構(gòu)變化的光譜是 A紫外光譜 B紅外光譜 C熒光光譜 D圓二光譜4所謂蛋白質(zhì)的初級結(jié)構(gòu)是指蛋白質(zhì)的 A一級結(jié)構(gòu) B二級結(jié)構(gòu) C三級結(jié)構(gòu) D四級結(jié)構(gòu)5人生長激素注射用冷凍干燥產(chǎn)品中加入甘露醇是作 A保濕劑 B穩(wěn)定劑 C填充劑 D助溶劑 6組織溶纖酶原激活素在最穩(wěn)pH條件下，加入帶正電的精氨酸以增加蛋白質(zhì)的 A保濕性 B穩(wěn)定性 C溶解性 D。安全性7蛋白質(zhì)類控釋微球制劑可采用下列哪種方法制備 A研磨法 B注入法 C熔融法 D復乳液中干燥法8常會產(chǎn)生肝臟首過效應的給藥系統(tǒng)是 A鼻腔給藥 B口服給藥 C透皮給藥 D口腔黏膜給藥9某些藥物

5、制成栓劑直腸給藥療效優(yōu)于口服給藥，這是因為 A藥物口服不吸收 B避免了溶出過程 C藥物吸收后在進人體循環(huán)前有部分藥物不經(jīng)過肝臟 D栓劑中輔料不干擾直腸吸收10以下哪一種方法最適于制備水溶性或大分子生物活性藥物的脂質(zhì)體 A超聲分散法 B薄膜分散法 C注入法 D逆相蒸發(fā)法11根據(jù)生物技術(shù)藥物結(jié)構(gòu)性質(zhì)，目前主要的給藥途徑是 A鼻腔給藥 B口服給藥 C注射給藥 D經(jīng)皮給藥12關(guān)于冷凍干燥正確的工藝流程為 A測共熔點預凍升華干燥 B測共熔點預凍干燥升華 C預凍測共熔點升華干燥 D預凍測共熔點干燥升華13藥物制成無菌粉末的目的是 A.防止藥物揮發(fā) B方便運輸貯存 C方便生產(chǎn) D提高藥物穩(wěn)定性14硝酸甘油宜

6、制成15輔酶A宜制成16氯霉素宜制成17紅霉素宜制成1417備選答案： A舌下片 B粉針 C腸溶衣片 D糖衣片18對于易溶于水，在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，可制成哪種類型注射劑 A注射用無菌粉末 B溶液型注射劑， C混懸型注射劑 D乳劑型注射劑，19圓二色譜可以測定蛋白質(zhì)的 A一級結(jié)構(gòu) B二級結(jié)構(gòu) C三級結(jié)構(gòu) D四級結(jié)構(gòu)五、問答題1液體制劑中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法有哪些?2為什么說鼻腔給藥是蛋白質(zhì)、多肽類藥物比較有前景的給藥途徑?3簡要說明多肽類、蛋白質(zhì)藥物直腸給藥系統(tǒng)有什么優(yōu)勢?4高分子聚合物中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定的一般規(guī)律是什么?5影響聚合物PLGA中蛋白質(zhì)藥物釋放行為的因素有哪些?6生物技術(shù)藥

7、物制劑的穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括哪些方面?六、處方分析與制備1名稱 處方 胃蛋白酶 25g 稀鹽酸 10ml 單糖漿 100ml 橙皮酊 10ml 5尼泊金 3ml 蒸餾水加至 1000ml2名稱 處方 輔酶A 56.1單位 甘露醇 10mg 水解蛋白 5mg 葡萄糖酸鈣 1mg 半胱氨酸 0.5mg 七、處方設(shè)計與制備 胰島素是糖尿病人需終身使用的降血糖藥物，其注射劑療效明確，但使用不方便。請你根據(jù)藥劑學原理和胰島素自身特點，從改變給藥途徑或劑型人手，設(shè)計一種新制劑，在保證療效的基礎(chǔ)上，解決注射劑給藥不便的缺點。 參考答案 一、概念與名詞解釋 1生物技術(shù)藥物：系指采用現(xiàn)代生物技術(shù)，借助某些微生物、

8、植物或動物來生產(chǎn)所需的藥品。 2生物活性檢測：系指利用體內(nèi)模型或體外組織或活性蛋白多肽的特異性生物學反應，通過劑量(或濃度)效應曲線進行的定量方法。 3蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象又叫空間結(jié)構(gòu)、高級結(jié)構(gòu)、立體結(jié)構(gòu)、三維構(gòu)象等，它是指蛋白質(zhì)分子中所有原子在三維空間中的排布。 4BCA法和Micro BCA法是利用蛋白質(zhì)與工作試劑反應后在562nm處測定吸光度的方法。 二、判斷題 1B 2A 3B 4B 5A 6B 7A 8B 9A 10B 11B三、填空題1基因工程、細胞工程、酶工程2多肽、蛋白質(zhì)、核酸3右旋、左旋性4蛋白質(zhì)的水解、蛋白質(zhì)的氧化、外消旋作用、二硫鍵斷裂及其交換5液相色譜法、光譜法、電泳法、生

9、物活性測定與免疫測定6緩沖液、表面活性劑、糖和多元醇、鹽類7甘露醇、山梨醇、蔗糖、右旋糖酐8聚丙交酯一乙交酯、丙交酯、乙交酯9鼻腔給藥、口腔黏膜給藥、直腸給藥、肺部給藥 ，四、單項選擇題 1C 2B 3D 4A 5B 6C 7D 8B 9C 10D 11C 12A 13D 14A 15B 16D 17C 18A 19B 五、問答題1在液體劑型中蛋白質(zhì)類藥物的穩(wěn)定化方法可分為兩類，一是改造蛋白質(zhì)類藥物的結(jié)構(gòu)，如改變蛋白質(zhì)一級序列，改變?nèi)〈磻倌軋F和化學修飾的方法，以提高蛋白質(zhì)空間伸展自由能，改變與溶劑接觸的性質(zhì)，從而提高藥物穩(wěn)定性；-是在液體制劑中加入適宜的穩(wěn)定劑，提高蛋白質(zhì)類藥物穩(wěn)定的附加劑

10、主要有：緩沖液、表面活性劑、糖和多元醇、鹽類、聚乙二醇、大分子化合物、組氨酸、甘氨酸、谷氨酸和賴氨酸的鹽酸鹽、金屬離子等。2鼻腔給藥是蛋白質(zhì)、多肽類藥物在非注射劑型中最有希望的給藥途徑之一，這是由于：鼻黏膜下具有豐富的動靜脈、毛細血管、淋巴管的分布；鼻黏膜表面具有大量的微小絨毛增加藥物吸收面積；鼻黏膜中消化酶相對較少；藥物可直接進入血循環(huán)，無肝臟首過效應。 3作為多肽、蛋白質(zhì)類藥物給藥系統(tǒng)，直腸給藥具有：直腸內(nèi)水解酶活性比胃腸道低，藥物相對穩(wěn)定；直腸內(nèi)pH接近中性，所以藥物破壞較少；直腸給藥基本可避免肝臟首過效應，直接進入全身血液循環(huán)；不受胃排空及食物韻影響。因此，直腸給藥系統(tǒng)作為多肽類、蛋白

11、質(zhì)藥物給藥系統(tǒng)具有明顯優(yōu)勢。4高分子聚合物中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定的一般規(guī)律包括： (1)藥物的不穩(wěn)定通常發(fā)生在制備、儲存和釋放過程中。而當用非水法制備時，釋放過程中的穩(wěn)定性尤其重要。 (2)造成蛋白質(zhì)藥物不穩(wěn)定的機理有：蛋白分子的伸展；水溶性或水不溶性聚集；水解；脫氨和氧化。 (3)在控緩釋制劑制備過程中加入穩(wěn)定劑BSA或海藻糖等保護劑可有效地降低蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性。 5影響聚合物PLGA中蛋白質(zhì)藥物釋放行為的因素有： (1)聚合物的影響 1)聚合物的組成對釋放的影響； 2)聚合物分子量對釋放的影響； 3)聚合物結(jié)構(gòu)對釋放的影響； 4)聚合物與藥物的相互作用對釋放的影響。 (2)藥物對釋放的影響 1

12、)載藥量對釋放的影響； 2)藥物穩(wěn)定性對釋放的影響； 3)制備工藝對釋放的影響； 4)附加劑對釋放的影響。 6生物技術(shù)藥物制劑的穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括： (1)物理穩(wěn)定性 1)藥物的溶解度 2)釋放速率以及藥典規(guī)定的制劑常規(guī)指標測定 (2)化學穩(wěn)定性 1)藥物的聚集穩(wěn)定性2)降解穩(wěn)定性 (3)生物活性測定 六、處方分析與制備 1名稱 胃蛋白酶合劑 處方 胃蛋白酶 25 g 主藥 稀鹽酸 10ml 蛋白酶激活劑 單糖漿 100ml 矯味劑 橙皮酊 10ml 矯味劑5尼泊金 3ml 防腐劑蒸餾水加至 1 000ml 溶劑2名稱 輔酶A凍干注射粉針 處方 輔酶A 561單位 主藥 甘露醇 10mg 凍干保護劑 水解蛋白 5mg 凍干保護劑葡萄糖酸鈣 1mg 穩(wěn)定劑半胱氨酸 0.5mg 穩(wěn)定劑 七、處方設(shè)計與制備 胰島素是糖尿病人需終身使用的降血糖藥物，由于該藥物為多肽類藥物，一方面穩(wěn)定性較差，易受酸堿、生物酶等破壞，另一方面黏膜滲透性較差，因此，臨床上只能注射給藥，這給患者造成痛苦和不方便。鼻黏膜上有很多絨毛，可以顯著增加藥物吸收的有效表面積；鼻黏膜血管豐富、膜壁薄、細胞間隙大，同時易于黏附藥液和藥物顆粒，因此，有利于藥物的吸收，對于胰島素這樣劑量小，而活性大并且易受胃腸道蛋白水解酶破壞的多肽類藥物，鼻腔給藥是一種很有發(fā)展前途的給藥途徑