esbls的耐藥機(jī)制及抗菌藥物應(yīng)用原則ppt課件.ppt

1、ESBLs的耐藥機(jī)制及抗菌藥物應(yīng)用原則,2,病 例,男性，41歲，以系“發(fā)熱、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困難2天”入院。,神志清，R 40-50bpm。氧飽83%，HR130-150次/分，竇速，BP60/30mmhg。 血常規(guī)：WBC 2.03*109/l，N % 82%。HB 140g/l，PLT 126*109/l。PCT 200ng/l 生化：肌酐399.8，血鉀3.32，血鈉123，AST 90u/l。血?dú)?乳酸4.6，氧分壓46mmHg，PCO2 27mmHg。,4,治療勝算概率,病情的分層? 起始正確? 把握使用時(shí)間?,5,臨床抗感染治療,經(jīng)驗(yàn)性治療（初始治療） 針對(duì)性治療（抗病

2、原微生物治療 ）,6,初始適當(dāng)治療應(yīng)考慮的原則,ICU患者的特殊狀況 區(qū)域微生物學(xué)和細(xì)菌耐藥情況 藥物代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué) 聯(lián)合治療的必要性,7,抗菌藥物,抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用是過去50年來細(xì)菌感染的發(fā)病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但隨之而來的一個(gè)潛在問題就是抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，尤其是濫用，使得細(xì)菌耐藥性迅速增加。,8,抗菌藥物的PK/PD參數(shù)與給藥方案優(yōu)化,藥代學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD),時(shí)間依賴殺菌 濃度依賴殺菌 抗生素后效應(yīng),細(xì)菌數(shù)量 死亡率 癥狀和體征的識(shí)別,抗菌藥物在體內(nèi)的作用主要決定于藥代動(dòng)力學(xué)和 MIC.,時(shí)間,濃度,Total,Free,MIC,Dudley MN,

3、Griffith D. Animal models of infection. In: Nightingale CH, Murakawa T, Ambrose PG, eds. Antimicrobial Pharmacodynamics in Theory and Practice. 1st ed. New York, NY: Marcel Dekker; 2001.,藥動(dòng)學(xué),藥效學(xué),起效,劑量,抗菌藥物在體內(nèi)起效的過程,溶解 吸收 分布 代謝 排泄,10,藥代學(xué)特點(diǎn),藥代學(xué)：血藥濃度經(jīng)時(shí)變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律(ADME)； 關(guān)鍵：是否達(dá)到有效濃度和足夠時(shí)間感染部位,時(shí)間-血漿濃度變化曲線,11,藥

4、物分布的參數(shù),表觀分布容積（Vd）：是指靜脈注射一定量藥物（D）待分布平衡后，按測(cè)得的血藥濃度（Co）計(jì)算該藥所占的血漿容積。 分配系數(shù)（K）：組織和血漿中的K值越大，表示藥物在組織中分布越多。 血漿蛋白結(jié)合率。,12,藥物分布的特點(diǎn),藥物的水溶性或脂溶性高低與血漿或組織蛋白結(jié)合程度對(duì)藥物Vd會(huì)產(chǎn)生顯著影響。藥物脂溶性愈低，蛋白結(jié)合率愈高，易保留于血漿，Vd相對(duì)較小，如磺胺類，青霉素類，頭孢菌素類等。反之，Vd較大，如氟喹諾酮類，大環(huán)內(nèi)酯類等，體內(nèi)分布廣泛。,13,蛋白結(jié)合率與藥物的毒性,當(dāng)抗菌藥物血濃度過高時(shí)，血漿白蛋白的結(jié)合呈飽和狀態(tài)，其蛋白結(jié)合率會(huì)降低。 兩種藥物可能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合同一蛋白而

5、發(fā)生置換現(xiàn)象而另一種藥物濃度增加而導(dǎo)致毒性反應(yīng)。 血清白蛋白過低(22.5g)時(shí)，抗菌藥物的蛋白結(jié)合率也會(huì)降低。,14,藥效學(xué)特點(diǎn),盡管藥物動(dòng)力學(xué)可以準(zhǔn)確地解釋藥物濃度和時(shí)間的關(guān)系，但卻不能解釋改變藥物濃度對(duì)病原菌的影響。這個(gè)缺點(diǎn)被80年代發(fā)展起來的藥效學(xué)所克服，藥效學(xué)是研究藥物、宿主和抗菌作用之間的一門科學(xué)。 藥物濃度與效應(yīng)之間的關(guān)系(療效/副作用）； 關(guān)鍵： 是否達(dá)到有效殺菌，不產(chǎn)生耐藥。,15,評(píng)價(jià)抗菌藥物療效的主要指標(biāo),評(píng)價(jià)抗菌藥物療效時(shí)，主要的評(píng)價(jià)指標(biāo)是： 臨床療效，即臨床治療愈率或有效率 病原菌的清除 目前認(rèn)為病原菌的清除更為重要，其與抗菌藥物對(duì)病原菌的最低抑菌濃度（MIC）和給藥

6、方案有關(guān),16,抗菌藥物PK/PD綜合參數(shù),血藥濃度-時(shí)間曲下面積（AUC）； 藥物的達(dá)峰濃度（Cmax）； AUIC：指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值； TMIC； AUCMIC； 抗生素后效應(yīng) （PAE）。,抗菌藥物,18,20,21,PK/PD原則 根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類,第一大類：時(shí)間依賴型 一旦濃度達(dá)到一個(gè)閾值，即使再增加濃度，殺菌速度和程度也保持相對(duì)穩(wěn)定。 殺菌活性的飽和狀態(tài)在藥物濃度超過MIC4-5倍處 此類代表藥物：內(nèi)酰胺類 、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和萬(wàn)古霉素。,22,與時(shí)間依賴型有關(guān)的PK/PD參數(shù),與時(shí)間依賴型藥物殺菌活力有關(guān)的PK/PD參數(shù)是TMIC，即血藥濃度達(dá)

7、到或超過MIC持續(xù)的時(shí)間占2次給藥間期的百分比。,23,PK/PD原則 根據(jù)殺菌活性對(duì)抗菌藥物進(jìn)行分類,第二大類：濃度依賴型 藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，殺菌速度和程度也增大，并且持續(xù)的抗菌效應(yīng)（PAE）傾向于延長(zhǎng)，而這個(gè)延長(zhǎng)的傾向也與其濃度相關(guān)。 此類代表藥物：氨基苷類、氟喹諾酮類和甲硝唑等,24,24-hr AUC/MIC is correlated with outcome of infection, the magnitude required for success and MIC at which this occurs becomes the PD brea

8、kpoint,Antibiotic concentration,MIC,Time,PK/PD原則 濃度依賴型的抗生素PK/PD重要參數(shù),25,根據(jù)PK/PD原則制定給藥方案,已知藥物的PD參數(shù)和藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值,26,PK/PD參數(shù)對(duì)給藥方案的臨床指導(dǎo)意義,提高抗菌活性 降低耐藥性發(fā)生 降低藥物的毒性,27,耐藥菌的出現(xiàn),MRS 耐苯唑西林，對(duì)Vaco敏感性降低 PRP 耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌 VRE 耐萬(wàn)古霉素的腸球菌 VRSA 耐萬(wàn)古霉素的金葡菌 ESBL 產(chǎn)生超廣譜-Lac酶的KPN和Eco AmpC 持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的陰溝、腸桿菌和弗 勞地枸櫞酸桿菌等 Multi-res

9、 多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動(dòng)桿菌,Spn=肺炎鏈球菌, Eco=大腸埃希菌, Kox=產(chǎn)酸克雷伯菌, Kpn=肺炎克雷伯菌,Sau=金黃色葡萄球菌, Pae=銅綠假單胞菌, Bca=卡他布蘭漢菌, Ecl=陰溝腸桿菌,Fin=產(chǎn)吲哚金黃桿菌, Ps-=其他假單胞菌屬, Aba=鮑曼不動(dòng)桿菌, Pma=嗜麥芽窄食單胞菌,細(xì)菌對(duì)抗生素耐藥的類別,固有耐藥 （intrinsic resistance） 由染色體基因決定，代代相傳的天然耐藥 如：腸道陰性桿菌對(duì)青霉素耐藥 鏈球菌屬對(duì)慶大霉素耐藥 嗜麥芽假單胞菌對(duì)碳青霉烯類耐藥 肺炎克雷白桿菌對(duì)氨芐青霉素耐藥 獲得耐藥（acquired resistan

10、ce） 通過質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)發(fā)生變異獲得耐藥,31,32,-內(nèi)酰胺酶分類,一、當(dāng)今對(duì)相關(guān)流行病學(xué)的認(rèn)識(shí),我國(guó) G- 菌檢出率呈逐年上升趨勢(shì),革蘭陰性菌中腸桿菌科細(xì)菌 50%-60%,CHINET 2010-2012,腸桿菌中產(chǎn) ESBLs 菌株檢出率呈高水平穩(wěn)定,2005-2012年CHINET耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示腸桿菌中產(chǎn)ESBLs菌株的檢出率高,產(chǎn)ESBL菌檢出率(%),1、汪復(fù),等.中國(guó)感染與化療雜志.2006;6(5):289-295. 2、汪復(fù).中國(guó)感染與化療雜志.2008年;8(1):1-9. 3、汪復(fù) 等.中國(guó)感染與化療雜志.2008;8(5):325-333. 4、汪復(fù)等.中國(guó)

11、感染與化療雜志.2009;9(5):321-330. 5、汪復(fù)等.中國(guó)感染與化療雜志.1010;10(5):325-334. 6、朱德妹,等.中國(guó)感染與化療雜志.2011;11(5):321-330. 7、胡付品,等.中國(guó)感染與化療雜志.2012;12(5):321-330. 8、汪復(fù) 等.中國(guó)感染與化療雜志.2013;13(5):321-330.,我國(guó) ESBL 流行情況 在當(dāng)今處于東南亞“領(lǐng)頭羊”地位,Huang C, et al. Int J Antimicrob Agents 2012;40 (suppl 1):S4,當(dāng)今社區(qū) ESBLs 發(fā)生率顯著增高,P0.001,北京協(xié)和醫(yī)院楊啟

12、文教授資料,大腸桿菌,產(chǎn) ESBL 腸桿菌感染增加患者病死率,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的院內(nèi)死亡率是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的2倍,院內(nèi)死亡率,N=99,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,年齡60歲以上 女性 糖尿病 反復(fù)的尿路感染 衛(wèi)生保健相關(guān)感染 之前抗菌藥物的應(yīng)用 特別的抗菌藥物：氨基青霉素、 頭孢菌素、氟喹諾酮類 侵襲性泌尿道操作,ARCH INTERN MED/VOL 168 (NO. 17), SEP 22, 2008,社區(qū)獲得性產(chǎn) ESBLs 大腸埃希菌感染危險(xiǎn)因素,注重危險(xiǎn)因素評(píng)估,醫(yī)院獲得性產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染危險(xiǎn)因素,尿路/血

13、管置管 使用抗菌藥物 曾住院 2或3種抗菌藥物聯(lián)用 糖尿病 氣管插管 腫瘤 腎功能衰竭 免疫缺陷 曾入住ICU,Emerg Health Threats J. 2012;5. doi: 10.3402/ehtj.v5i0.11589.,注重危險(xiǎn)因素評(píng)估,應(yīng)該注意到，產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌可以在治療過程中發(fā)展而來。對(duì)最初分離敏感的細(xì)菌，經(jīng)天 3代頭孢菌素的治療后，有可能發(fā)展為耐藥，因此對(duì)重復(fù)分離菌株應(yīng)重復(fù)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)。,危險(xiǎn)因素評(píng)估（新增）,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,二、當(dāng)今對(duì) ESBLs 臨床有效抗生素的認(rèn)識(shí),Pitout JDD. Dru

14、gs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯類,酶抑制劑復(fù)合劑,頭孢他啶、頭孢吡肟,頭霉素類,氟喹諾酮類,氨基糖苷類,頭孢他啶,頭孢噻肟,頭孢吡肟,氨曲南,阿莫西林/克拉維酸,哌拉西林/他唑巴坦,阿米卡星,碳青霉烯,敏感率(%),Mehrgan H et al. J Infect Dev Ctries 2010; 4(3):132-138.,產(chǎn) ESBLs 菌株碳青霉烯類敏感率最高,對(duì)產(chǎn) ESBL 大腸埃希菌的體外抗菌活性比較,Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2012; 11: 29,Ann Clin Microbiol Antimicrob. 20

15、12; 11: 29,對(duì)產(chǎn) ESBL 肺炎克雷伯桿菌體外抗菌活性比較,51,2013 年我院大腸埃希菌耐藥情況,碳青霉烯 BL/BLIs,3、4代頭孢 頭霉素類 氨基糖苷類 氟喹諾酮類,可取得一定療效，但一般不作為首選,碳青霉烯類藥物有效治療產(chǎn) ESBL 腸桿菌感染,碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達(dá) 80-100%,臨床有效率,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,碳青霉烯類對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌敏感性很高，臨床療效顯著， 在嚴(yán)重感染或其他抗菌藥物治療療效不佳時(shí)，可選擇碳青霉烯類抗菌藥物。 大多臨床醫(yī)生傾向于運(yùn)用碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類

16、治療 產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染，但迄今尚無確切臨床研究證明。,我國(guó)產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí),Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,產(chǎn) ESBL 腸桿菌對(duì)-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑 中介或耐藥率高,接種物效應(yīng)即在高接種菌量時(shí)藥物對(duì)細(xì)菌的MIC值比標(biāo)準(zhǔn)接種菌量時(shí)明顯升高的現(xiàn)象,產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高 即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對(duì)-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳 雖然部分小樣本研究顯示，

17、-內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療，但研究者認(rèn)為其臨床療效還待大型研究進(jìn)一步證實(shí),Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,BL/BLIs 對(duì)產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌的作用,發(fā)揮抗菌作用的是母體頭孢菌素 酶抑制劑只是保護(hù)母體（的抗菌作用） 除舒巴坦對(duì)不同桿菌的抗菌活性外 母體和酶抑制劑應(yīng)具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)特性 母體需要合適的絕對(duì)量，酶抑制劑需要有有效保護(hù)母 體的匹配量,碳青霉烯 vs BL/BLIs的死亡率（目標(biāo)治療）,Vardakas K, et al. J Antimicrob Chemother 2012;67:279

18、3,酶抑制劑的酶誘導(dǎo)劑作用,重癥感染菌量大時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)酶概率大,-內(nèi)酰胺酶抑制劑抑酶譜,克拉維酸,舒巴坦,他唑巴坦,V:不確定,Prez-Llarena FJ et al. Current Medicinal Chemistry, 2009;16:3740-3765.,內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方藥物可首選用于產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌所致的輕度至中度感染，但由于對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌感染 的臨床療效不夠理想，故對(duì)產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌嚴(yán)重感染的 患 者，不宜作為首選藥物。 在已上市的內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方中，以頭孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦的抗菌作用較強(qiáng)。 當(dāng)細(xì)菌產(chǎn)生大量 內(nèi)酰胺酶時(shí)，內(nèi)酰胺

19、類/內(nèi)酰胺酶抑制 劑復(fù)方的抗菌活性也會(huì)降低。,我國(guó)產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí),Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,酶抑制劑復(fù)合制劑的地位,輕中度感染：可選擇頭孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他唑巴坦 需加大劑量使用：頭孢哌酮/舒巴坦2g/3g，q8h； 哌拉西林/他唑巴坦4.5g，q6h 其他-內(nèi)酰胺/-內(nèi)酰胺酶復(fù)合制劑不推薦使用,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement 2013: S83,其他抗菌藥物 氨基糖苷類可作為產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用

20、藥 之一。 喹諾酮類可用于治療產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌引起的輕、中度尿路感染。 頭霉素類抗菌活性并不很強(qiáng)，可以作為產(chǎn) ESBLs 細(xì)菌的 次選藥物，需要注意到是，頭霉素類易誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生誘導(dǎo)（AmpC酶），從而出現(xiàn)耐藥。 青霉素類和頭孢菌素均耐藥，即使體外試驗(yàn)對(duì)某些青霉素 類、頭孢菌素敏感，臨床上也應(yīng)視為耐藥，原則上不選用。,我國(guó)產(chǎn)超廣譜 -內(nèi)酰胺酶細(xì)菌感染防治專家共識(shí),Chin J Exp Clin InfectDis (Electronic Edition) , May 2010, Vol 4, No. 2,院內(nèi)獲得性肺炎的常用抗生素,AJIC, Vol. 36 No. 4 Supplement

21、 2013: S83,膿毒癥指南病情嚴(yán)重程度分級(jí),sepsis： 感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現(xiàn) severe sepsis： sepsis + 繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注 septic shock： severe sepsis + 液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓,Crit Care Med, 2013; 41(2): 580-637,三、當(dāng)今對(duì)重癥感染與碳青霉烯的認(rèn)識(shí),A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.,產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科細(xì)菌重癥感染顯著增加死亡,

22、死亡風(fēng)險(xiǎn)因素(RR),一項(xiàng)對(duì)納入16項(xiàng)相關(guān)的研究，對(duì)產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌菌血癥等重癥感染患者的死亡率和延遲治療方案對(duì)臨床治療結(jié)果的影響的薈萃分析,風(fēng)險(xiǎn)(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001),當(dāng)今對(duì)感染性疾病抗生素選擇的臨床思考,碳 青 霉 烯 類 抗 生 素 是 最 佳 選 擇,碳青霉烯類是硫霉素基礎(chǔ)上研發(fā)的新型 內(nèi)酰胺類抗生素 具有廣譜、強(qiáng)效、對(duì)絕大多數(shù)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 藥敏可靠，接種物效應(yīng)小，臨床療效好 是治療危重感染、混合感染、耐藥菌感染和初始抗生素治 療失敗患者的常用抗菌藥物之一 耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低 不同碳青霉烯類對(duì)不同類型的 PBP 有不同的親和力 耐碳青霉烯類菌株的出現(xiàn)、增多和播散在當(dāng)今是新的挑戰(zhàn),不同抗生素對(duì)產(chǎn) ESBLs 腸桿菌科重癥感染患者死亡率,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,起始充分治療顯著降低 產(chǎn) ESBL 腸桿菌重癥感染患者的病死率,起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者其14天病死率下降 80%,14天病死率,數(shù)據(jù)來自Paterson DL等2004年發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究；起始充分治療即起始使用的抗菌藥物對(duì)病原體敏感,下降80%,