《不寧腿綜合征》PPT課件.ppt

1、,不寧腿綜合征,當(dāng)這些人躺在床上準(zhǔn)備睡眠的時(shí)候，上下肢的肌腱跳躍 抽動(dòng)，肢體的每一部分都不安的抖動(dòng)，就像他們處在巨大的 痛苦之中一樣。 Thomas Willis，The London Practice of Physick(1685),病例分析,49床，女，61歲，因眩暈和頭痛入院，同時(shí)描述四肢無(wú)力10余天，伴雙側(cè)膝關(guān)節(jié)難以描述性質(zhì)的陣發(fā)性類(lèi)似“酸脹”感，休息時(shí)和夜間明顯，間斷出現(xiàn)小腿和踝關(guān)節(jié)“抽筋”感，患者描述“不知道把雙腿放在哪兒好”。在活動(dòng)或捶打下肢后減輕，夜間多次發(fā)作，夜間睡眠嚴(yán)重受到影響。骨科、內(nèi)科和神經(jīng)科查體無(wú)異常。常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查正常。 初步診斷：不寧腿綜合征？ 予以左旋多巴+芐

2、絲肼62.5mg bid，結(jié)合口服補(bǔ)鐵和葉酸口服。當(dāng)晚患者下肢異常感覺(jué)和睡眠明顯改善。2日后考慮為原發(fā)性不寧腿綜合征，繼續(xù)左旋多巴+芐絲肼62.5mg qn（睡前1h）結(jié)合口服補(bǔ)鐵。患者病情明顯改善后出院。,主要內(nèi)容,1、概述 2、流行病學(xué) 3、病因 4、發(fā)病機(jī)智 5、臨床表現(xiàn) 6、相關(guān)檢查 7、診斷標(biāo)準(zhǔn) 8、治療,概述,1、1672 年，英國(guó)醫(yī)生Thomas Willis 首次描述了不安腿綜合征(Restless legs Syndrome RLS)。 2、1945年，瑞典Ekbom報(bào)道了不寧腿綜合征，該病又稱(chēng)為Ekbom綜合征。 3、臨床表現(xiàn)：通常為夜間睡眠時(shí)，雙下肢出現(xiàn)極度的不適感，迫使

3、患者不停地移動(dòng)下肢或下地行走，導(dǎo)致患者嚴(yán)重的睡眠障礙。該病雖然對(duì)生命沒(méi)有危害，但卻嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。,流行病學(xué),1、歐洲和北美采用國(guó)際不寧腿綜合征研究組的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，一般人群RLS患病率為7.211.5%。日本采用自制問(wèn)卷方式調(diào)查，患病率5%。我國(guó)尚無(wú)RLS患病率資料。 2、任何年齡均可發(fā)病，中老年常見(jiàn)，患病率隨年齡增高趨勢(shì)，嚴(yán)重病例多見(jiàn)于老年人，男女患者比例約1：2。該病是一種較常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，如多發(fā)性硬化、帕金森病或者阿爾茨海默病。 3、不寧腿綜合征在臨床中認(rèn)識(shí)不足，被長(zhǎng)期漏診、誤診，被歸因?yàn)槭摺?yīng)激、肌肉痛性痙攣、關(guān)節(jié)炎及老年心理障礙

4、等原因。,病因,RLS可能是潛在的遺傳因素和（或）環(huán)境因素作用的復(fù)雜疾病。 RLS分為遺傳性、特發(fā)性和癥狀性。 1、大多數(shù)為特發(fā)性或病因不明。 2、50%以上RLS患者有家族史，呈常染色體顯性遺傳，可疑基因?yàn)?2q、14q和19q，與CAG三核苷酸重復(fù)序列有關(guān)。兒童期發(fā)病者多有家族史。,病因,3、癥狀性RLS （1）可能與鐵缺乏有關(guān)，如見(jiàn)于缺鐵性貧血、妊娠期和尿毒癥。 （2）多發(fā)性神經(jīng)病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊髓病變、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退癥、帕金森病、2型糖尿病和多發(fā)性硬化等合并RLS常見(jiàn)，其間是否存在病理生理聯(lián)系尚不清。 （3）抗精神病藥物（酚噻嗪、鋰劑、三環(huán)類(lèi)）、多巴胺受體阻滯劑、咖啡因等也可

5、引起RLS。,發(fā)病機(jī)制,1、間腦一脊髓多巴胺(DA)神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)備鐵異常。 2、脊髓反射弧功能異常。 3、脊髓上位神經(jīng)中樞抑制功能障礙。 4、中樞神經(jīng)阿片系統(tǒng)異常。 5、下肢局部循環(huán)障礙,發(fā)病機(jī)制,1間腦一脊髓多巴胺(DA)神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)備鐵異常 （1） RLS患者DA能神經(jīng)元的損害不在黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)，而可能發(fā)于其他部位的DA能系統(tǒng)。 （2）間腦A11和第3腦室旁A14區(qū)域的DA能神經(jīng)元的軸突沿脊髓同側(cè)下行，發(fā)出側(cè)突與脊髓各級(jí)感受傷害性刺激的感覺(jué)神經(jīng)元及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元相聯(lián)系。上述多巴胺能神經(jīng)元可調(diào)節(jié)脊髓交感神經(jīng)元及感受傷害性刺激的感覺(jué)神經(jīng)元的活動(dòng)。 （3）RLS患者的間腦A11和第3腦室旁A1

6、4區(qū)域的DA能神經(jīng)元受累。,發(fā)病機(jī)制,1間腦一脊髓多巴胺(DA)神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)備鐵異常 （4）RLS患者間腦A11區(qū)和第三腦室A14區(qū)鐵含量、DA受體和DA 轉(zhuǎn)運(yùn)體明顯減少。表明間腦一脊髓DA能神經(jīng)元轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)備鐵的能力異常是發(fā)病的主要原因。 （5）鐵是多巴胺合成限速酶酪氨酸羥化酶的輔基和多巴胺D2受體輔助因子，鐵攝取障礙可影響多巴胺系統(tǒng)功能。因此，用左旋多巴和多巴胺受體激動(dòng)劑可以明顯地緩解癥狀。相反地，多巴胺受體拮抗劑、抗精神病藥物可誘發(fā)RLS。,發(fā)病機(jī)制,2、脊髓反射弧功能異常 （1）RLS本身并非運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，而是由于雙側(cè)下肢深部的不適感所導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)增多。從病理生理學(xué)方面推斷，其病變部位

7、可能與脊髓反射弧功能異常有關(guān)。 （2）脊髓后角淺層D3受體參與感覺(jué)及感受傷害性刺激的傳遞作用；中央部D3受體可能參與感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)的整合。 （3）RLS患者存在脊髓D3受體功能減退。故可解釋多巴胺受體激動(dòng)藥尤其是與D3受體優(yōu)先結(jié)合的激動(dòng)藥普拉克索療效顯著。,發(fā)病機(jī)制,3、脊髓上位神經(jīng)中樞抑制功能障礙 （1）局灶性脊髓傳遞通路異常及脊髓異常病變可能使脊髓上位神經(jīng)元對(duì)脊髓發(fā)放抑制沖動(dòng)的作用缺失，導(dǎo)致脊髓屈肌反射敏感性增高，引起RLS或周期性肢體運(yùn)動(dòng)。 （2）皮質(zhì)下功能活動(dòng)異常(如間腦脊髓多巴胺通路多巴胺減少)改變了正常運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)通路的活動(dòng)，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制沖動(dòng)減少，下位神經(jīng)元敏感性增高，從而引發(fā)了

8、RLS。,發(fā)病機(jī)制,中樞神經(jīng)阿片系統(tǒng)異常 （1）PET 技術(shù)發(fā)現(xiàn)RLS患者癥狀越嚴(yán)重，腦內(nèi)內(nèi)源性阿片釋放越多。 （2）服用外源性阿片類(lèi)藥物競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性阿片與其受體結(jié)合，可緩解患者的感覺(jué)異常癥狀。這種觀點(diǎn)可以解釋阿片類(lèi)藥物對(duì)本病治療有效，但不能解釋該病的其他特點(diǎn)，因此推測(cè)內(nèi)源性阿片類(lèi)物質(zhì)可能在本病發(fā)病的某個(gè)環(huán)節(jié)起作用。,發(fā)病機(jī)制,5、下肢局部循環(huán)障礙 （1）對(duì)RLS患者進(jìn)行腓腸肌活檢，發(fā)現(xiàn)67.6%的患者有血管炎性改變，內(nèi)皮細(xì)胞腫脹或內(nèi)膜增厚，甚至血管閉塞壞死，周?chē)仔约?xì)胞浸潤(rùn)和肌束間結(jié)締組織增生。 （2）體外反搏增強(qiáng)法改善全身的血液循環(huán)對(duì)RLS有效。肢體血液循環(huán)障礙可能是導(dǎo)致RLS感覺(jué)癥狀的原因

9、。,臨床表現(xiàn),下肢,異常感覺(jué)和強(qiáng)迫動(dòng)作,睡眠障礙,睡眠中周期性腿動(dòng),臨床表現(xiàn),部位：發(fā)生于下肢的一種自發(fā)的、難以忍受的、痛苦的異常感覺(jué)，以腓腸肌最常見(jiàn)，大腿、足部或上肢偶爾也可以出現(xiàn)，通常為對(duì)稱(chēng)性。 異常感覺(jué)：下肢深部或骨頭內(nèi)撕裂、蠕動(dòng)、刺痛、燒灼、瘙癢感。持續(xù)數(shù)秒或1分鐘，反復(fù)發(fā)生。患者往往形容“沒(méi)有一個(gè)舒適的地方可以放好雙腿”。有一種急迫的強(qiáng)烈要運(yùn)動(dòng)的感覺(jué)。 強(qiáng)迫性動(dòng)作：患者被迫踢腿、活動(dòng)關(guān)節(jié)或者按摩腿部，并導(dǎo)致過(guò)度活動(dòng)。休息時(shí)出現(xiàn)癥狀，活動(dòng)可以部分或者完全緩解癥狀。一夜數(shù)次發(fā)生，具有典型的晝夜規(guī)律，多出現(xiàn)在晚上和上半夜，發(fā)作高峰在午夜與凌晨3點(diǎn)之間。 失眠是其必然的結(jié)果，對(duì)患者精神狀態(tài)、

10、認(rèn)知功能及生活質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。,臨床表現(xiàn),睡眠中周期性肢動(dòng)(PLM)：大多數(shù)患者伴發(fā)，發(fā)生在快速動(dòng)眼相睡眠期的單側(cè)或雙側(cè)下肢周期性反復(fù)出現(xiàn)刻板樣不自主運(yùn)動(dòng)，形式多樣。典型為大趾節(jié)律性背伸及踝部背曲，偶有髖膝屈曲，類(lèi)似巴彬斯基征，可將患者驚醒。周期性肢動(dòng)指數(shù)增高可支持RLS。 本病呈慢性病程，可長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，病程中波動(dòng)明顯，多為良性過(guò)程。特發(fā)性RLS隨年齡增長(zhǎng)病情可加重或出現(xiàn)緩解后復(fù)發(fā)。,相關(guān)檢查,神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常，偶可發(fā)現(xiàn)糖尿病性或尿毒癥性周?chē)窠?jīng)病變等。 此病無(wú)特異性實(shí)驗(yàn)室檢查，可明確繼發(fā)性RLS病因。血常規(guī)、血清鐵、血清鐵蛋白、葉酸、維生素B12可了解是否存在缺鐵性貧血或巨幼紅細(xì)胞性貧血

11、；肌酐可了解是否存在腎功衰竭；甲狀腺功能檢查了解是否甲狀腺功能異常 多導(dǎo)睡眠圖：可記錄反映睡眠中下肢異常運(yùn)動(dòng)的肌電位變化，并可能出現(xiàn)睡眠潛伏期延長(zhǎng)、夜間覺(jué)醒次數(shù)增多和睡眠率下降等特征。 暗示性制動(dòng)試驗(yàn)：要求患者清醒睜眼在傾斜45度的床上雙腿伸直。RLS患者1h內(nèi)雙側(cè)脛前肌淺表肌電圖可記錄到醒時(shí)周期性肢體運(yùn)動(dòng)，同時(shí)使用100mm水平直觀模擬標(biāo)尺評(píng)價(jià)腿部不適感。,相關(guān)檢查,多導(dǎo)睡眠圖,診斷標(biāo)準(zhǔn),國(guó)際不寧腿綜合征工作組診斷標(biāo)準(zhǔn)（2003） 1、RLS的基本診斷標(biāo)準(zhǔn) 2、支持性臨床特點(diǎn)（協(xié)助診斷疑似病例） 3、相關(guān)的臨床特點(diǎn),診斷標(biāo)準(zhǔn),1 RLS的基本診斷標(biāo)準(zhǔn) （1）活動(dòng)雙腿的強(qiáng)烈愿望，通常伴有腿部不

12、適感或不愉快感引起（有時(shí)存在強(qiáng)烈的活動(dòng)欲望而不伴不適感，有時(shí)除雙腿也可累及上肢及身體其他部位）。 （2）在休息或不活動(dòng)如臥位或直位時(shí)有強(qiáng)烈活動(dòng)欲或不適感出現(xiàn)或加重。 （3）活動(dòng)如行走或伸展，至少在活動(dòng)繼續(xù)時(shí)可部分或完全緩解強(qiáng)烈的活動(dòng)欲或不適感。 （4）強(qiáng)烈的活動(dòng)欲或不適感在晚上或夜間較白天加重，或僅發(fā)生在晚上或夜間（當(dāng)癥狀非常嚴(yán)重時(shí)夜間加重可不被察覺(jué)，但以前必須出現(xiàn)過(guò)）。,診斷標(biāo)準(zhǔn),2、支持性臨床特點(diǎn)（協(xié)助診斷疑似病例） （1）家族史：RLS患者一級(jí)親屬患病率是正常人群的35倍。 （2）多巴胺能治療有效：應(yīng)用與帕金森病治療劑量相比極小量的左旋多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑治療RLS，幾乎所有患者在早期

13、有效。 （3）周期性肢動(dòng)：至少85%的RLS患者出現(xiàn)睡眠中周期性肢動(dòng)，但周期性肢動(dòng)也經(jīng)常見(jiàn)于其他疾病和老年人。,診斷標(biāo)準(zhǔn),3相關(guān)的臨床特點(diǎn) （1）自然臨床過(guò)程：本病的臨床過(guò)程變化較大。發(fā)病年齡50歲，起病常較隱匿。50歲后起病，癥狀常較突然且嚴(yán)重。一些患者病程為間斷性，可自發(fā)緩解。 （2）睡眠障礙：RLS睡眠障礙發(fā)病率較高，制定治療方案時(shí)需特殊考慮，常為就診主要原因。 （3）醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)/體格檢查通常正常，對(duì)診斷無(wú)幫助，除非RLS合并其他疾病或繼發(fā)性RLS。應(yīng)特別檢查鐵的情況，因?yàn)殍F儲(chǔ)備減少（血清鐵蛋白50ug/L）是可處理的重要潛在危險(xiǎn)因素。還應(yīng)檢查是否存在周?chē)窠?jīng)病和神經(jīng)根病，這些疾病可能與R

14、LS有關(guān)，盡管還不確定，可能需要不同治療。臨床疑似病例行多導(dǎo)睡眠圖和暗示性制動(dòng)試驗(yàn)。,診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重程度分級(jí),治療,一般性治療 避免睡前服用咖啡、酒精和難消化食物，睡眠要規(guī)律，減少夜晚活動(dòng)。按摩、熱水或冷水浴可減輕癥狀。下肢肌肉電刺激可改善睡眠質(zhì)量。 癥狀性RLS病因治療 如血清鐵蛋白50.2g/L或鐵飽和度16%可診斷鐵缺乏，給予硫酸亞鐵和維生素c 口服，直到血清鐵蛋白升至50.2g/L或鐵飽和度20%時(shí)停止補(bǔ)鐵。補(bǔ)充VB12和葉酸治療巨幼細(xì)胞性貧血。治療甲狀腺功能異常等。,治療,原發(fā)性RLS分級(jí)治療 RLS是一種常見(jiàn)的可治療的慢性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，并非所有的患者均需要藥物治療，因此評(píng)價(jià)癥狀

15、并量化其嚴(yán)重程度非常重要。 輕度患者可根據(jù)需要在特殊場(chǎng)合用藥（如航空旅行、觀賞歌劇等）。 中至重度患者需要規(guī)律用藥。治療方案?jìng)€(gè)體化，根據(jù)患者的主要癥狀、嚴(yán)重性和耐受性而不同。 經(jīng)驗(yàn)提示嚴(yán)重的RLS一旦用藥即需終生治療，對(duì)嚴(yán)重的難治性患者可考慮聯(lián)合用藥。,治療,藥物治療,1、 DA 能藥物 DA 能藥物療效可達(dá)7O 8O% ，被公認(rèn)為一線(xiàn)藥物 ?？捎行У刂委熞归g不適癥狀，并改善特發(fā)性和尿毒癥RLS患者的主觀和客觀睡眠質(zhì)量。 左旋多巴開(kāi)始時(shí)睡前12小時(shí)服5O100 mg，以后每隔35天增加5O100 mg，一般每日用100500 mg即可有效，必要時(shí)每日可用至1 0001500 mg，現(xiàn)已少用。

16、復(fù)方左旋多巴(左旋多巴+卞絲肼、左旋多巴+卡比多巴)，12.550mg睡前1小時(shí)服用，以后逐漸調(diào)定劑量。 癥狀反跳：左旋多巴半衰期短，適用于輕度和間斷發(fā)作的患者。多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)顯示其藥效可維持4h，患者常于后半夜因藥效消失而覺(jué)醒，故須重復(fù)給藥。因此約25%的服用者晨間癥狀反跳。,藥物治療,癥狀反跳治療 復(fù)方左旋多巴緩釋劑(息寧)可彌補(bǔ)這一缺陷，更適用于需日間多次服藥的重度不寧腿綜合征患者。復(fù)方左旋多巴緩釋劑不能在入睡前達(dá)到有效峰值血藥濃度，故夜間不能單獨(dú)應(yīng)用，可與非緩釋劑合用，效果更佳。如加用125mg息寧控釋片(卡左雙多巴控釋片)或加用COMT抑制劑(如恩他卡朋200mg)，可在一定程度上避

17、免癥狀反跳。 癥狀加重治療 約5O85%的患者出現(xiàn)癥狀加重，表現(xiàn)為休息后更快發(fā)病，服藥后癥狀緩解時(shí)間縮短，癥狀波及手臂甚至軀干等。通常患者癥狀越嚴(yán)重，服藥劑量越大越易出現(xiàn)癥狀加重。 可減少左旋多巴劑量或換用其他藥物。,藥物治療,DA受體激動(dòng)劑 DA受體激動(dòng)劑產(chǎn)生癥狀加重或反跳的可能性很小，可單獨(dú)作為一線(xiàn)藥物應(yīng)用，也可與左旋多巴合用治療癥狀加重或反跳的患者，因此逐漸代替左旋多巴成為治療RLS的主要用藥。也應(yīng)小劑量開(kāi)始，逐漸調(diào)整劑量；多巴胺受體激動(dòng)劑應(yīng)在睡前2h服藥。 溴隱亭是D2受體激動(dòng)劑，從睡前1.25mg開(kāi)始，每數(shù)天增加1.25mg，直至取得療效或出現(xiàn)不良反應(yīng)，但可能會(huì)引起晨間癥狀反跳和癥狀

18、加重，不是治療RLS的首選DA受體激動(dòng)劑。 培高利特是半合成麥角類(lèi)D1和D2受體激動(dòng)劑，對(duì)原發(fā)性和尿毒癥RLS有效，但可能會(huì)導(dǎo)致肺纖維化和心臟瓣膜病等嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制了該藥物的使用。 吡貝地爾是D2和D3受體激動(dòng)劑，每晚睡前服50 mg，可明顯降低RLS嚴(yán)重程度評(píng)分 。羅匹尼羅、普拉克索也可選用。,藥物治療,2、鐵劑 口服鐵劑能明顯改善一些RLS患者的癥狀，高劑量靜脈鐵(1g)治療可以使多數(shù)RLS病情完全緩解，即便這些患者治療前鐵狀態(tài)正常，療效可持續(xù)半年 。 3、阿片受體激動(dòng)劑 如可待因(153Omg，每日4次)、曲馬朵(50 mg，每日4次)。 經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為這類(lèi)藥物限于中到重度RLS，尤其是出

19、現(xiàn)加重現(xiàn)象、對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑反應(yīng)欠佳(這種情況很少發(fā)生)或不能耐受、以疼痛為突出癥狀的患者此時(shí)為首選藥物。但該類(lèi)藥有成癮危險(xiǎn)，故選用時(shí)應(yīng)持謹(jǐn)慎態(tài)度。,藥物治療,4、氯硝西泮 可用于輕度、間歇癥狀、年輕患者或重癥RLS的補(bǔ)充治療，特別是對(duì)存在睡眠障礙而其他藥物療效又不好的患有益。以睡前服0.25mg開(kāi)始，每周增加0.25mg至每日最大量34mg，不良反應(yīng)有白天嗜睡、迷惑、姿勢(shì)不穩(wěn)等。由于氯硝西泮的療效不肯定 ，且長(zhǎng)期應(yīng)用后易出現(xiàn)藥物依賴(lài)，故不作為一線(xiàn)用藥。 5、抗驚厥藥 適于年輕初患病及重癥，特別是以感覺(jué)癥狀為主的患者。既往首選卡馬西平，但由于該藥可產(chǎn)生骨髓抑制等不良反應(yīng)，近年來(lái)有被加巴噴丁取代的趨勢(shì)。 卡馬西平第1周睡前服100mg，每周增加100mg，直至每晚服300mg，以此劑量維持23周，待癥狀明顯緩解后逐漸減量至100