抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應(yīng)用ppt精選課件

.,抗凝藥物在腎臟疾病中的合理應(yīng)用,南京軍區(qū)福州總醫(yī)院腎臟科,.,正常生理狀態(tài)下的凝血/抗凝-纖溶,.,生理情況,凝血,抗凝/纖溶,.,凝血血管壁血小板（ADP、5-HT、PF3、TXA2等，特別ADP使血小板產(chǎn)生不可逆聚集）抗凝/纖溶最重要：AT-III（占5070%）：凝血酶、XIIa、Ixa、Xa和激肽釋放酶蛋白C：依賴vitK，V、VIII，Xa與PF3結(jié)合；增加t-PA纖溶：t-PA/u-PAPAI其他纖溶酶的抑制物：a2-纖溶酶抑制劑，a2-巨球蛋白，a1-抗胰蛋白酶,凝血/抗凝-纖溶,.,激肽釋放酶前激肽釋放酶膠原暴露XIIXIIaXIXIaIXIXaCa+VIIIPF3凝血酶原凝血酶纖維蛋白原肽A肽B,內(nèi)源性途徑,HMWK,X,Xa,Ca+PF3,VIIaCa+,+,組織因子,血管損傷,外源性途徑,血小板,血管損傷,血小板聚集,血小板栓子,XIII,+,XIIIa,纖維蛋白,Ca+,穩(wěn)定的纖維蛋白,凝血塊,正常血液凝固模式,V,.,凝血酶原,凝血酶,纖維蛋白原,纖維蛋白,纖溶酶,纖溶酶原,纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）,XIIat-PA尿激酶,PAI,a2-PIa2-Ma2-AT,凝血、纖溶平衡示意圖,.,局部的纖溶與ECM降解,目前已認識到纖溶系統(tǒng)不僅起著維持血液中凝血與纖溶平衡的作用，而且參與了細胞外基質(zhì)的降解PA激活的纖溶酶不僅可直接降解纖維蛋白及其它ECM成分，且為基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteases,MMPs）的激活劑,活化MMPs,.,腎臟疾病下（病理狀態(tài)）凝血/抗凝-纖溶的變化,.,腎小球疾病的凝血及纖溶障礙機理,原位IC或CIC補體激活，組織損傷內(nèi)皮細胞內(nèi)源性與外源性凝血系統(tǒng)血小板聚集和活化腎小球內(nèi)微血栓形成腎臟損傷,.,激素治療對凝血/纖溶的影響,刺激血小板增生增加凝血因子活性通過封閉單核、巨噬細胞，阻止清除活化的凝血因子降低肝素的釋放血漿a2-PI水平升高,.,腎病綜合征高凝狀態(tài),膜通透性增加腎小球濾過大量蛋白低蛋白血癥血容量下降尿中丟失增加，肝臟合成增加，導(dǎo)致血小板聚集血液濃縮導(dǎo)致抗凝因子及凝血因子、纖溶酶抑制纖溶酶原減少因子及脂蛋白增加高凝狀態(tài)肝血流量下降皮質(zhì)激素治療免疫損傷應(yīng)用利尿劑，血液濃縮,.,腎臟局部纖溶低下,腎臟PA活性下調(diào)和/或PAI-1上調(diào)參與多種腎病的進展，包括血栓性微血管病腎損害狼瘡性腎炎新月體腎炎放射性腎炎系膜增生性腎炎,.,腎臟局部纖溶低下,IgAN伴腎功能異常者尿纖溶酶原激活物（PA）活性低下IgAN血漿中t-PA活性及尿PA活性明顯低于正常、PAI-1活性無明顯變化，尿PA活性降低IgAN早期腎組織t-PA抗原表達上調(diào)，晚期下調(diào)。腎組織u-PA抗原表達及尿PA活性均明顯下降,.,凝血/抗凝-纖溶失衡后果,.,纖維蛋白在腎臟沉積血管內(nèi)血栓血管外沉積新月體巨噬細胞在新月體形成中起重要作用產(chǎn)生組織促凝劑-外源性系統(tǒng)-纖維蛋白-刺激腎小囊上皮細胞增生,凝血后果,.,凝血后果,全身和/或腎臟局部的高凝狀態(tài)：腎靜脈血栓/外周血管血栓腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積和/或微血栓形成,.,腎臟局部有血小板、凝血酶原活化、FRA沉積導(dǎo)致腎損傷的機制,.,凝血酶和纖維蛋白均能通過多種機制導(dǎo)制腎小球系膜細胞及內(nèi)皮細胞的損傷活化的血小板PDGF、TGF-bMsC增殖/ECM合成凝血酶MsCPDGF、TGF-b、IACM-1、IL-8增殖/ECMFRA和微血栓腎臟微循環(huán)障礙FRA內(nèi)皮細胞損傷ICAM-1上調(diào)等,.,抗凝治療的理論依據(jù),.,抗凝治療的理論依據(jù),腎病綜合征合并血栓栓塞并發(fā)癥雖然沒有全身的血栓前狀態(tài)，但腎小球局部有纖維蛋白相關(guān)抗原，尤其交聯(lián)纖維蛋白、D-二聚體的沉積，提示腎小球局部存在高凝狀態(tài)腎炎患者腎小球內(nèi)纖維蛋白相關(guān)抗原沉積與蛋白尿及腎功能減退顯著相關(guān),.,抗凝治療的理論依據(jù),無論抗凝藥還是纖溶劑使腎小球FRA減少均能明顯減少蛋白尿、改善腎功能、延緩腎小球硬化的進展抗凝治療具有抗凝以外的多方面的作用調(diào)節(jié)細胞增殖、抑制炎癥反應(yīng)、舒張血管、抗補體、抗血小板活化、促進纖溶和細胞外基質(zhì)降解、抑制細胞外基質(zhì)的合成與組裝,.,應(yīng)用抗凝及纖溶劑的臨床指征,.,臨床指征,腎靜脈血栓及外周靜脈血栓（股、肱）四肢麻木及疼痛，可排除其他原因乳糜腹水舌下靜脈瘀血征明顯腎病綜合征伴嚴重高脂血癥，利尿反應(yīng)差四肢干燥而腹水為突出表現(xiàn),.,實驗室指標,血小板升高、血色素升高Fib升高PT/APTT縮短血FDP值正常，尿FDP升高血液流變學(xué)證據(jù)血漿VIII相關(guān)抗原升高血t-PA下降，PAI-1升高,.,病理指標,微血栓毛細血管內(nèi)瘀血新月體FRA腎小球內(nèi)VIII相關(guān)抗原存在腎組織t-PA/u-PA表達下降,共同指征,.,病理指標,病理類型,膜性腎病膜增生性腎炎新月體腎炎增生性腎炎IgAN（Lee分級III以上）HUS血栓性血小板減少性紫癜,.,其他指標,長期使用大劑量激素者有腦血栓及腦梗塞病史者有血小板活化的證據(jù)：-血小板球蛋白（-TG）血小板顆粒膜蛋白-140（GMP-140）血液凈化中抗凝,.,常用抗凝劑/纖溶劑,.,常用抗凝劑/纖溶劑,抗凝藥：肝素鈉、肝素鈣、低分子肝素、華法林血小板解聚藥：潘生丁、阿司匹林、鹽酸噻氯匹定、硫酸氯吡格雷（泰嘉）、培達等纖溶藥物：尿激酶、鏈激酶、t-PA、蝮蛇抗栓酶、去纖酶等中藥：保腎康、丹參、水蛭等其他：前列地爾、燈盞細辛等,.,抗凝藥的機制及應(yīng)用,普通肝素能夠催化抗凝血酶（AT-），滅活凝血酶（a）以及凝血因子a、a、a、a，從面發(fā)揮抗凝和抗栓作用。不同分子量肝素組分催化AT-來活a以及a的強度是不同的。高分子量肝素主要催化a的滅活，LMWH主要催化a的滅活。如果定義普通肝素的抗a/a比率為1：1，則LMWH的抗a/a比率為1：21：4。,肝素與低分子肝素,.,中和內(nèi)皮細胞的電荷抑制脂多糖、干擾素-誘導(dǎo)的單核細胞組織因子、PA1-2表達等普通肝素和LMWH均可以直接抑制血小板粘附，促進組織因子途徑抑制物（TFPI）釋放有促纖溶的作用，本身具有促進纖維蛋白溶解的作用阻斷凝血酶和纖維蛋白直接介導(dǎo)的細胞增殖和活化,肝素及低分子肝素不依賴于AT-的抗凝和抗栓作用,.,肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用,抗炎作用：防止多形核白細胞（PMNs）和淋巴細胞移出血管至炎癥外抗補體活性降低炎細胞的活性，比如能與單核細胞結(jié)合，誘導(dǎo)細胞表型轉(zhuǎn)化、降低單核細胞介導(dǎo)的細胞促凝活性能抑制PMNs產(chǎn)生超氧陰離子，抑制中性粒細胞酶阻抑肥大細胞、巨噬細胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子抑制系膜細胞分泌白細胞介素-6（IL-6）抑制內(nèi)皮細胞表達單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）,.,肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用,調(diào)節(jié)細增殖作用：,小劑量肝素（中位有效劑量25ug/ml）抑制系膜細胞和血管平滑肌細胞增殖，促進內(nèi)皮細胞和成纖維細胞增殖，大劑量肝素（中位有效劑量200500ug/ml）也能抑制內(nèi)皮細胞的增殖機制：促進TGF-從無活性的復(fù)合物中釋放出來，后者促進成纖維細胞增殖并抑制其他類型細胞增殖；促進b-FGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞增殖，抑制b-FCF介導(dǎo)的動脈平滑肌細胞增殖；阻抑PDGF)和ET-1的釋放,.,肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用,其機制：通過直接活化bFGF受體或促進bFGF與受體的相互作用，通過促進內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮(NO)，促進cAMP的形成促進ATP敏感鉀通道活化使血管平滑肌松弛另抑制ET-1的釋放，并減弱血管對外源ET-1的反應(yīng),肝素具有擴張血管和降低血壓的作用：,.,對脂質(zhì)代謝的影響：低分子肝素可以促進脂蛋白脂酶的釋放和保護其活性，因而可以降低血脂，而普通肝素?zé)o作用調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的代謝：促進內(nèi)皮細胞表達細胞外基質(zhì)降解酶t-PA活性，促進腎小球細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-9的表達，從而促進細胞外基質(zhì)的降解,肝素及低分子肝素不依賴于AT-的非抗凝作用,.,普通肝素與低分子肝素的區(qū)別,普通肝素低分子肝素治療方案復(fù)雜簡單，劑量單一生物利用度低高半衰期23h35h出血傾向較大小血小板減少易產(chǎn)生不易骨質(zhì)疏松抑制骨形成只只影響骨形成促進骨吸收降脂作用無有主要作用滅活a催化a的滅活,.,不同低分子肝素的比較,抗Xa的活性抗Xa/IIa性質(zhì)產(chǎn)地劑型劑量（IU/mg）立邁青1004.0鈣鹽中國兆科粉劑2500/5000克塞1003.8鈉鹽法國水劑速避林953.6鈉鹽賽諾菲水劑0.30.6法安明1402.7鈉鹽瑞典水劑5000栓復(fù)新803.5鈉鹽意大利水劑0.4天普洛新不詳2.54.0鈣鹽中國水劑5000吉派林不詳34.1鈉鹽中國水劑,.,香豆素類,華法林抑制肝臟合成凝血酶原、凝血因子X、IX、VII，通過與維生素K的竟爭對抗而發(fā)揮其藥理作用13d才起作用，停藥數(shù)天后才消失,.,抗凝劑的用法,肝素：50100mg/dVD14d為1療程低分子肝素：5000u，4060U/Kg,皮下注射或靜點,312月華法林：2.53mg/d,.,低分子肝素治療增殖性腎炎,41例增殖性腎炎:腎病綜合征27例,急進性腎炎綜合征5例,慢性腎炎綜合征9例,均為激素治療不敏感的患者有中等度以上系膜細胞增殖及不同程度硬化,并有新月體形成、粘連、微血栓及纖維蛋白相關(guān)抗原(FRA)沉積等腎小球內(nèi)凝血表現(xiàn)病理診斷包括局灶節(jié)段腎小球硬化(9例)、新月體腎炎(4例)、膜增殖性腎炎(6例)、IgA腎病(11例)和狼瘡性腎炎(11例),.,低分子肝素治療增殖性腎炎,表1尿蛋白和肌酐清除率變化(xsx)組別例數(shù)尿蛋白(g/24h)肌酐清除率(ml/min)對照組0周205.810.6959.504.434周204.600.71*62.434.738周143.981.10*58.576.5312周74.531.49*57.007.93觀察組0周216.220.8950.106.194周212.770.59*56.106.108周113.100.68*57.208.5312周72.370.84*58.3411.13,注:配對檢驗治療前后比較,*P0.05,*P0.01;兩組治療前后差值比較,P0.05,.,Rostoker等用低分子量肝素針對有高凝狀態(tài)的66例成人腎病綜合征患者進行了治療,有效防治血栓栓塞并發(fā)癥,但未報道尿蛋白和腎功能變化守田吉孝等用低分子量肝素治療10例增殖性腎炎并伴有不同程度硬化的患者進行自身對照觀察,4周后尿蛋白由2.41.9g/24h降至1.81.4g/24h,但也未發(fā)現(xiàn)腎功能有改善,低分子肝素治療增殖性腎炎,.,血小板解聚藥的作用機理,.,腺苷酸環(huán)化酶,磷酸二酯酶,cAMP,ATP,5AMP,膜磷脂,花生四烯酸,PGG2(H2),TXA2,環(huán)氧化酶,誘導(dǎo)血小板聚集及血管收縮,阿司匹林,(-),噻氯匹定,激活,西洛他唑,抑制,氯吡格雷,雙嘧達莫,抑制TXA2合成酶,Ca+,Ca+,Ca+,藏顆粒,Ca+,釋放反應(yīng)(ADP,5-HT),二次聚集,GPIIb/IIIa受體單抗,.,不同血小板解聚藥的比較,.,氯吡格雷噻氯匹定阿司匹林西洛他唑作用機理抑制血小板與氯吡格雷抑制環(huán)氧抑制磷酸二ADP受體,同相似化酶酯酶,抑制時抑制花生ADP,膠原四烯酸,膠原,腎上腺素凝血酶等引起花生四烯酸生物利用度口服易吸收24h48h抗酸藥保護雙分隔模型2h達高峰才發(fā)揮作用劑及食物影響t1/2a:2h;b18hPH,影響其吸收藥效為噻氯匹定弱對非TXA2依為阿司匹6倍以上賴的血小板聚林的7.27.8集無效倍安全性胃腸道發(fā)生副作用多重胃腸道反應(yīng)多頭暈頭痛4.19%率低于阿司TTP胃出血2.66%消化道1.55%匹林且輕中粒減少心悸1.19%罕見中粒(2.4%)血小板減少,.,阿司匹林40100mg/d雙嘧達莫150300mg/d氯吡格雷2550mg/d西洛他唑50100mg/d,.,纖溶藥物的應(yīng)用,.,尿激酶,尿激酶(UK)系促纖溶藥物改善腎病綜合征時高凝狀態(tài)和減輕腎病綜合征的癥狀,對降低腎病綜合征時并發(fā)血栓的危險性具有一定的意義國外研究發(fā)現(xiàn)它對IgAN具有降蛋白尿、改善腎功能作用,.,重復(fù)活檢病例:FRA減少促纖溶藥物有可能可通過清除沉積的纖維蛋白，保護內(nèi)皮細胞功能，阻抑腎小球內(nèi)凝血向炎癥轉(zhuǎn)化而延緩IgAN的進展,尿激酶,.,UK+ACEI治療IgAN,75例Lee分級III級的IgA腎?。↖gAN）隨機分單用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（A）組(苯那普利10mg/d)及尿激酶（UK）聯(lián)合苯那普利組（UA組），對比觀察兩組的療效及UK聯(lián)合A對其血漿PA/PAI的影響。治療3個月時UA組與A組總有效率分別為69.57%、39.47%，P0.05。A組尿NAG酶無顯著變化、肌酐清除率（Ccr）顯著下降，PT及纖維蛋白原（FIB）無顯著變化,.,UK+ACEI治療IgAN,而UA組尿NAG酶明顯下降、Ccr無明顯變化，PT延長、FIB水平明顯降低，可使患者低下的血漿t-PA及尿PA活性得以恢復(fù)，而不影響其血漿PAI-1水平，使Scr穩(wěn)定，80.95%(17/21)患者尿蛋白在1.0g/d以下。37例中僅3例輕微出血。結(jié)果表明UK聯(lián)合ACEI治療中晚期病變IgAN療效優(yōu)于單用ACEI者，可使IgAN患者的纖溶能力提高，為一種安全有效的方案。,.,尿激酶的用法,UK用法以每日6萬u加入5%GS250ml中靜點，連續(xù)14天或每日10萬u，連續(xù)10天為1療程,間隔2630天用1療程,連續(xù)用3個療程，以后依病情間隔12月使用1療程劑量因人而異,2萬10萬/d溶栓治療：6h內(nèi)溶栓最佳,.,尿激酶治療的臨床研究,以激素、利尿劑及尿激酶治療35例原發(fā)性腎病綜合征合并急性腎衰尿激酶6萬至10萬單位加5%GS300