腫瘤分子靶向治療.ppt

惡性腫瘤分子靶向治療targetingtherapyofcancer肖菊香教授西安交大一附院腫瘤內(nèi)科2009 04 20 contents definitionoftargetingtherapy 1 classificationoftargetingmedicine 2 mechanismandclinicalpractice 3 conclusion 4 概念 針對可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變的環(huán)節(jié) 如細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路 原癌基因和抑癌基因 細(xì)胞因子及受體 抗腫瘤血管形成 自殺基因等 從分子水平來逆轉(zhuǎn)這種惡性生物學(xué)行為 從而抑制腫瘤細(xì)胞生長 甚至使其完全消退的一種全新的生物治療模式 靶向治療要求明確腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn) 才能收到預(yù)期的療效 不同腫瘤可以有相同的靶點(diǎn) 一定程度上實(shí)現(xiàn)了中醫(yī)的 異病同治 這是與其他抗腫瘤藥物不同的根本特點(diǎn) 腫瘤分子靶向治療的發(fā)展 分子靶向治療在臨床治療學(xué)中地位的確立源于20世紀(jì)80年代以來的重大進(jìn)展 包括 對機(jī)體免疫系統(tǒng)和腫瘤細(xì)胞生物學(xué)與分子生物學(xué)的深入了解 dna重組技術(shù)的進(jìn)展 雜交瘤技術(shù)的廣泛應(yīng)用 體外大容量細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的成功 計(jì)算機(jī)控制的生產(chǎn)工藝和純化等 腫瘤分子靶向治療的發(fā)展 1997年11月美國fda批準(zhǔn)rituximab用于治療某些nhl 真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕 此后經(jīng)美國fda批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種 取得了較好的社會與經(jīng)濟(jì)效益 1997年11月美國fda批準(zhǔn)rituximab用于治療某些nhl 真正揭開了腫瘤分子靶向治療的序幕 此后經(jīng)美國fda批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤分子靶向制劑已有十?dāng)?shù)種 取得了較好的社會與經(jīng)濟(jì)效益 靶向治療與傳統(tǒng)化療的區(qū)別 傳統(tǒng)化療可以理解為 槍打出頭鳥 主要是針對生長快速的腫瘤細(xì)胞 可是除了腫瘤細(xì)胞外 正常人體內(nèi)的某些正常細(xì)胞生長繁殖也較快 比如 血液細(xì)胞 由于自我更新活躍 也成為化療藥物打擊的對象 所以化療后會出現(xiàn)白細(xì)胞降低 血小板下降 貧血等 毛囊細(xì)胞 粘膜的細(xì)胞更新也很快 所以化療后出現(xiàn)的脫發(fā) 惡心 嘔吐等 就是毛囊細(xì)胞 粘膜細(xì)胞受化療藥物的攻擊而引起的 肝臟細(xì)胞 被稱為體液化工場 要代謝很多藥物 因此化療后也會造成嚴(yán)重的肝功損害 生殖細(xì)胞 像精子 卵子這些細(xì)胞也會受到化療藥物的攻擊 因此 化療藥物在針對體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的同時 不可避免的會對體內(nèi)生長旺盛的正常細(xì)胞造成不同程度的損害 這樣 腫瘤細(xì)胞滅亡的同時會造成體內(nèi)很多細(xì)胞的 陪葬 長此以往只會造成 兩敗俱傷 隨著機(jī)體免疫力被摧跨 腫瘤細(xì)胞勢必重新 抬頭 三 腫瘤分子靶向治療策略 1 尋找新的分子靶點(diǎn)包括癌基因 抑癌基因 生長因子及其受體 腫瘤血管生成因子 蛋白激酶及信號傳導(dǎo)通路 法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶 端粒及端粒酶 dna拓?fù)洚悩?gòu)酶 泛素化途徑調(diào)控因子 dna引物酶 組蛋白去乙?；傅?作用的主要環(huán)節(jié)作用機(jī)制或靶點(diǎn)代表藥物細(xì)胞增值抑制cdk cyclin活性hmk1275細(xì)胞凋亡bcl2 p53 c myc p21 trailg3139 forminvirison信號傳導(dǎo)通路pkcisis3521 sch66336ras途徑 egfr pdgfr等rafkinasemapk血管生成vegf pdgf fgf tgf血管生成抑制因子腫瘤轉(zhuǎn)移 侵襲基質(zhì)金屬蛋白酶 mmp 腫瘤耐藥p gpmrp lrp gst pkc topoll等致病基因抑制突變基因產(chǎn)物生成修復(fù) 去除突變基因其他端粒及端粒酶 dna拓?fù)洚悩?gòu)酶 泛素化途徑調(diào)節(jié)因子 2 設(shè)計(jì)理想的靶向抗腫瘤藥物開發(fā)一個成功的分子靶向抗腫瘤藥物應(yīng)從以下幾方面考慮 與靶分子高特異結(jié)合 與靶分子結(jié)合時呈高親合力 分子量小的靶向分子更容易在瘤組織內(nèi)通透 穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu) 有利于延長藥物在體內(nèi)的半衰期 與治療對象有生物同源性 最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)等 3 分子靶向治療前的尋靶工作分子靶向治療的實(shí)施首先需通過免疫組化 ihc 和熒光原位雜交 fish 等技術(shù)正確地尋找分子靶標(biāo) 由于腫瘤的復(fù)雜性 并不是同一種腫瘤可能有相同異常靶點(diǎn) 必須先檢測后治療 做到 有的放矢 4 個體化治療根據(jù)具體病人的預(yù)期壽命 治療耐受性 期望生活質(zhì)量 患者本人的愿望和腫瘤的異質(zhì)性等來設(shè)計(jì)具體的多學(xué)科綜合治療方案 使用分子靶向藥物個體化治療的幾點(diǎn)補(bǔ)充 按每一例患者的基因序列和蛋白質(zhì)功能信息 確定與腫瘤發(fā)生 發(fā)展密切相關(guān)的分子靶點(diǎn) 選擇對患者最佳的分子靶向藥物與循證醫(yī)學(xué)相結(jié)合精心設(shè)計(jì)和優(yōu)化治療方案綜合治療是關(guān)鍵 由于大部分分子靶向藥物僅是使腫瘤處于控制狀態(tài) 并不根治腫瘤 就要求靶向藥物必須聯(lián)合其他療法 提高療效 5 科學(xué)評價療效 進(jìn)一步指導(dǎo)臨床用藥目前主要通過fdg pet ct ct mri 腫瘤標(biāo)志物等檢查方法評價療效與預(yù)后 應(yīng)以延長腫瘤患者生存期和提高生活質(zhì)量為金標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)上述檢測技術(shù)的檢測結(jié)果 不斷調(diào)整和探索更趨合理的劑量 程序和組合 contents definitionoftargetingtherapy 1 classificationoftargetingmedicine 2 mechanismandclinicalpractice 3 conclusion 4 classification 小分子化合物smartdrugs 2大類 單克隆抗體monoclonalantibodiesmab 小分子化合物 smartdrugs 1 表皮生長因子受體 egfr 酪氨酸激酶抑制劑 2 bcr abl酪氨酸激酶抑制劑 3 血管內(nèi)皮生長因子受體 vegfr 抑制劑 4 多激酶抑制劑 單克隆抗體 monoclonalantibodies 1 抗egfr單抗 西妥昔單抗 cetuximab erbitux 2 抗her 2單抗 赫賽汀 trastuzumab herceptin 3 抗cd20單抗 利妥昔單抗 rituximab 美羅華 4 抗血管內(nèi)皮生長因子 vegf 單抗 bevacizumab avastin contents definitionoftargetingtherapy 1 classificationoftargetingmedicine 2 mechanismandclinicalpractice 3 conclusion 4 text text 一 吉非替尼 iressa gefitinib 易瑞沙 作用機(jī)制 一種口服表皮生長因子受體 酪氨酸激酶 egfr tk 拮抗劑 是信號傳導(dǎo)干預(yù)治療藥物 屬小分子化合物 iressa作用靶點(diǎn) 吉非替尼 iressa gefitinib 易瑞沙 臨床應(yīng)用 目前iressa主要用于治療nsclc 主要毒副作用 消化道反應(yīng)和痤瘡樣皮疹 患者均容易耐受 text iressa治療nsclc eeeeeeee 多數(shù)非小細(xì)胞肺癌診斷時已是晚期或不能切除 60 70 45 二 gliveec sti571 imatinib 格列衛(wèi) 作用機(jī)制 一種能抑制酪氨酸激酶第571號信號傳導(dǎo)的抑制劑 可選擇性抑制bcr abl c kit和血小板衍生生長因子受體 pdgfr 等酪氨酸激酶 屬小分子化合物 gliveec sti571 imatinib 格列衛(wèi) 臨床應(yīng)用 已成功用于慢性髓細(xì)胞白血病 cml 試用于惡性胃腸間質(zhì)瘤 gist 特發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征 5 12 染色體異位與tel pdgfr融合而引起的白血以病及惡性膠質(zhì)瘤等的治療 均顯示出良好前景 胃腸間質(zhì)瘤 gist 指主要發(fā)生于消化管道含有梭形細(xì)胞 非普通型上皮樣細(xì)胞或含有兩種細(xì)胞并顯示cd117活性的間葉細(xì)胞瘤 所謂間質(zhì)瘤是近年來新提出的概念 也叫胃腸間質(zhì)瘤或胃腸道間質(zhì)腫瘤 胃腸間質(zhì)瘤 sti571producedresponseratesof60 prand20 sd 6mosinmetastaticgist 特點(diǎn) 三 endostar 恩度 作用機(jī)制 一種廣譜的血管生成抑制劑 能全面阻斷新生血管生成 endostar作用機(jī)制包括作用于vegf的受體kdr flk 1 直接阻斷vegf 能結(jié)合mmp 2的催化活性區(qū) 阻斷其作用 可破壞微絲的完整性 通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來達(dá)到抑制腫瘤新生血管的生成 阻斷了腫瘤細(xì)胞的營養(yǎng)供給 從而達(dá)到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的 三 endostar 恩度 臨床應(yīng)用 在非小細(xì)胞肺癌的治療中可提高生存率 且耐受性良好 已被推薦為nccn非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南一線治療方案用藥 有資料表明endostar在scchn 頭頸部鱗狀細(xì)胞癌 的治療中顯示出良好的療效 本藥聯(lián)合np化療方案用于治療初治或復(fù)治的 期非小細(xì)胞肺癌患者 四 索拉非尼 sorafenib多吉美 multikinaseinhibition 作用機(jī)制 索拉非尼是靶向作用于raf和rtks的多激酶抑制劑 可以阻斷野生型和突變型b raf的活性 同時阻斷vegfr和pdgfr 的活性 diagram eeeeeeee 臨床應(yīng)用 1 治療不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌 2 治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的原發(fā)肝細(xì)胞癌 臨床應(yīng)用 1 索拉非尼在hcc中的應(yīng)用第一個用于hcc治療的靶向藥物 索拉非尼治療腎細(xì)胞癌療效 大分子單克隆抗體 mab 1974年 英國劍橋大學(xué)博士將小鼠骨髓瘤細(xì)胞和經(jīng)綿羊紅細(xì)胞 srbc 免疫的小鼠脾細(xì)胞 b淋巴細(xì)胞 在體外進(jìn)行兩種細(xì)胞融合 結(jié)果發(fā)現(xiàn)部分形成的雜交細(xì)胞既能繼續(xù)在體外培養(yǎng)條件下生長繁殖 又能分泌抗srbc抗體 他們稱這種雜交細(xì)胞系為雜交瘤 hybridoma 這種雜交瘤細(xì)胞既具有骨髓瘤細(xì)胞能大量無限生長繁殖的特性 又具有抗體形成細(xì)胞合成和分泌抗體的能力 它們是由識別一種抗原決定簇的細(xì)胞克隆所產(chǎn)生的均一性抗體 故稱之為單抗 只要抗原能引起小鼠的抗體應(yīng)答 研究者用雜交瘤技術(shù)就可獲得幾乎所有抗原的單抗 該項(xiàng)科學(xué)成就獲得了1984年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎 單抗的出現(xiàn) 給人們極大的振奮 當(dāng)時的 紐約時報(bào) 將它形容為 對抗腫瘤的青霉素 單抗通過特殊的識別系統(tǒng)辨別出腫瘤細(xì)胞致命的信息 識別它們特異的靶 腫瘤組織表面的蛋白結(jié)構(gòu) 這種選擇性地摧毀腫瘤細(xì)胞而健康細(xì)胞基本不受影響的靶向治療 為腫瘤患者的治療帶來了希望 單克隆抗體已經(jīng)從鼠源性 人鼠嵌合性轉(zhuǎn)向完全人源化 從而最大限度降低由于人體免疫系統(tǒng)識別藥物中的鼠蛋白而引發(fā)的免疫應(yīng)答 在提供有效治療的同時減少毒副反應(yīng) 一 西妥昔單抗 cetuximab 愛必妥 作用機(jī)制 針對egf受體的igg1單克隆抗體 兩者特異性結(jié)合后 通過對與egf受體結(jié)合的酪氨酸激酶 tk 的抑制作用 阻斷細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 從而抑制癌細(xì)胞的增殖 誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡 減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子的產(chǎn)生 西妥昔單抗 cetuximab 愛必妥 臨床應(yīng)用 單用或與伊立替康 irinotecan 聯(lián)用于表皮生長因子 egf 受體過度表達(dá)的 對以伊立替康為基礎(chǔ)的化療方案耐藥的轉(zhuǎn)移性直腸癌的治療 二 曲妥珠單抗 herceptin 赫賽汀 作用機(jī)制 是一種針對her2 neu原癌基因產(chǎn)物的人 鼠嵌合單抗 能特異地作用于her2受體過度表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞 inher2 neu patients monotherapy lowrr 15 combinationofherceptinwithchemotherapy 80 rr 曲妥珠單抗 herceptin 赫賽汀 臨床應(yīng)用 1998年9月美國fda批準(zhǔn)上市 是第一個以癌基因?yàn)榘悬c(diǎn)的針對her2陽性的乳腺癌轉(zhuǎn)移患者的治療藥物 與紫杉醇聯(lián)用 可作為her2 neu過度表達(dá)或不適合采取蒽環(huán)類藥物治療的晚期乳腺癌的一線治療方案 單藥可作為tax 蒽環(huán)類藥物及激素治療失敗的晚期乳腺癌的三線治療方案 主要的毒副作用是寒戰(zhàn) 發(fā)熱和有一定的心臟毒性 因此 不提倡與蒽環(huán)類藥物同時應(yīng)用 三 利妥昔單抗 rituximab 美羅華 作用機(jī)制 利妥昔單抗 rituximab 美羅華 是一種針對cd20的人 鼠嵌合單抗 通過與b淋巴瘤細(xì)胞上表達(dá)的cd20抗原結(jié)合 導(dǎo)致b細(xì)胞溶解 從而抑制b細(xì)胞增殖 誘導(dǎo)b細(xì)胞凋亡 并提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性 利妥昔單抗 rituximab 美羅華 臨床應(yīng)用 1997年11月美國fda批準(zhǔn)rituximab用于某些復(fù)發(fā) 難治 cd20陽性的b細(xì)胞性nhl rituximab在治療各類nhl均顯示出一定的療效 與chop mcp等化療方案聯(lián)合應(yīng)用時療效更加顯著 對cll及毛細(xì)胞性白血病 rituximab也顯示出一定的臨床療效 總體上講 使用rituximab是相對安全低毒 但其發(fā)生最嚴(yán)重的腫瘤細(xì)胞快速溶解綜合征的毒性反應(yīng)的幾率是10 四 bevacizumab avastin貝伐單抗 作用機(jī)制 avastin是針對vegf人工合成的一種重組人源化igg1型單克隆抗體 特異性結(jié)合于vegf后能阻礙后者與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體flt 1及kdr結(jié)合 使vegf不能發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖以及腫瘤內(nèi)血管新生的作用 從而阻斷對腫瘤生長至關(guān)重要的血液 氧氣和其他生長必需的營養(yǎng)供應(yīng) 使之無法在體內(nèi)生長和散播轉(zhuǎn)移 常見靶向治療藥物 concept text text bevacizumab 貝伐單抗 臨床應(yīng)用 2004年2月fda批準(zhǔn)首個血管生成抑制劑avastin上巿用于一線治療晚期結(jié)直腸癌 不良反應(yīng) bevacizumab可導(dǎo)致高血壓等副作用 極少情況下會有胃腸穿孔 contents definitionoftargetingtherapy 1 classificationoftargetingmedicine 2 mechanismandclinicalpractice 3 conclusion 4 腫瘤靶向治療的問題與展望 腫瘤分子靶向治療雖然取得了較好的療效 但面臨更多的是挑戰(zhàn) 正確和客觀的認(rèn)識分子靶向治療的作用和地位 是臨床腫瘤醫(yī)生當(dāng)前之要務(wù) 1 分子靶向治療本身的問題如何尋找新的特異性分子靶點(diǎn)并建立有效分子靶向藥物篩選模型 如何提高現(xiàn)有分子靶向藥物的特異性并挖掘已有的分子靶向藥物的潛能 如何建立精確的分子靶向治療方案和療效評價標(biāo)準(zhǔn)并降低治療費(fèi)用 2 分子靶向治療對腫瘤診斷提出新的要求分