COX-2與腫瘤的關(guān)系.ppt

慢性炎癥在腫瘤發(fā)生發(fā)展中作用 一 慢性炎癥與腫瘤的關(guān)系二 COX抑制劑在腫瘤中的防治作用 炎癥腫瘤 炎癥治療與腫瘤治療 炎癥的刺激可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展 在合適的階段治愈炎癥 可以在很大程度上防治腫瘤 炎癥治療可以從3個(gè)方面著手 針對炎性因子 針對參與炎癥反應(yīng)的促炎細(xì)胞 針對重要的信號通路進(jìn)行阻斷 抑制炎性細(xì)胞因子的分泌 非甾體抗炎藥 NSAIDs NSAIDs是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)的抗炎藥 具有解熱 鎮(zhèn)痛 抗炎 抑制血小板聚集等作用 NSAIDs主要通過抑制環(huán)氧化酶 COX 活性 減少體內(nèi)前列腺素 PG 的合成來發(fā)揮抗炎功能 也將稱為COX抑制劑 4 炎癥 5 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化 1 細(xì)胞生長發(fā)育 2 細(xì)胞的調(diào)亡 3 維持機(jī)體代謝 參與多種生理過程 并在一些病理過程中起重要作用 Cox 環(huán)氧化酶 cyclooxygenase COX 環(huán)氧化酶 COX 有COX 1和COX 2兩種同工酶 COX 1COX 2結(jié)構(gòu)型 固有型 誘導(dǎo)型生成 固有的 誘導(dǎo)產(chǎn)生 存在于正常組織中 存在于受損傷 血管 胃 腎 的組織中 功能 穩(wěn)定細(xì)胞功能具有強(qiáng)烈的致炎 保護(hù)細(xì)胞 致痛作用 促腫瘤生長如被抑制 胃腸道反應(yīng)抗炎作用 COX 2在腫瘤中的作用 Survivin促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖 Caspase抑制凋亡 上調(diào)IL 10 下調(diào)IL 12 提高腫瘤免疫耐受 VEGF促進(jìn)腫瘤新生血管形成 調(diào)控MDR1PgpMDR 癌細(xì)胞耐藥 COX 2 的過表達(dá)是慢性炎癥向惡性腫瘤的轉(zhuǎn)變中的重要因素之一 COX 2在腸癌中研究 Steimbach用雙盲 安慰對照研究中以celecoxib可使 家族性腺瘤性息肉病 FAP患者地結(jié) 直腸癌息肉數(shù)量和直徑總和 負(fù)荷 明顯降低 FDAe批準(zhǔn)400mg二 日celecoxib用于FAP N Engl J Med2000 342 1946 COX 2在肺癌中表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系 期NSCLC的研究 TheUniversityofTexasM D AndersonCancerCenter FadloR Khuri德克薩斯大學(xué)安德森腫瘤中心 COX 2抑制劑在肺癌治療方面的應(yīng)用 有文獻(xiàn)報(bào)道 EGFR信號途徑可以降低細(xì)胞內(nèi)15 羥前列腺素脫氧酶的表達(dá) 其為PGE2的代謝酶 可以間接調(diào)節(jié)COX 2的表達(dá)水平 則COX 2亦可調(diào)節(jié)EGFR的表達(dá)活性 EGFR及COX 2的表達(dá)都參與了腫瘤的發(fā)生與發(fā)展 聯(lián)合靶向阻斷EGFR和COX 2信號途徑可能會成為肺癌治療的新靶向 非甾體抗炎藥對惡病質(zhì)患者的作用 Lundholm等人 Lundholm2004 進(jìn)行了一項(xiàng)對比體重減輕的癌癥患者與有營養(yǎng)不良的非癌癥患者的回顧性病例對照研究得出癌癥組中長期吲哚美辛治療能降低升高的靜息能量消耗 McMillan等研究 單獨(dú)使用甲地孕酮不能預(yù)防體重減輕 但是甲地孕酮聯(lián)合布洛芬治療能增加體重 McMillan1999 體重增加也與生活質(zhì)量增加相關(guān) 指南推薦單獨(dú)使用非甾體類抗炎藥似乎能提供一些好處 推薦水平 弱陽性 平均共識7 36 NSAIDs作為多模式干涉的一部分可能更有效 在血清高CRP患者中的應(yīng)用指針仍在討論中 在難治性惡病質(zhì)患者中不推薦使用NSAIDs 晚期惡病質(zhì)癌癥患者的臨床實(shí)踐指南 歐洲臨床指南 COX 2抑制劑的局限性和挑戰(zhàn)性 美國食品與藥品局 FDA 整類COX 2抑制劑都有增加患心血管疾病的可能性 亦存在胃腸道粘膜損傷