糖尿病血管并發(fā)癥的防治

1,糖尿病血管并發(fā)癥的防治,鄭州大學第二附屬醫(yī)院,田晨光 教授,更新知識結構完善思維模式,內(nèi) 容,糖尿病是血管病嗎?糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)病機制糖尿病視網(wǎng)膜病變的防治糖尿病早期腎病病變的防治,,LOGO,糖尿病流行病學,2003年IDF報告全球糖尿病患者超過1.94億 2006年IDF第19屆會議報告全球成年人糖尿病患病率大于 5.7%，糖尿病 患者超過2.3億 IDF預計2025年全球糖尿病患病率接近7%，糖尿病患者可達3.33億 全球T2DM發(fā)病率最高的是太平洋島國瑙魯(Naura)和美國皮瑪(Pima)印 地安人* 目前世界DM人數(shù)最多的3個國家為：中國、印度、美國 中國有超過 ？千萬糖尿病患者,糖尿病患病率日益增長,標化后：9.7%,Wenying Yang,et al ,Prevalence of Diabetes among Men and Women in China,The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDCINE,2010,362：1090-1101,糖尿病慢性并發(fā)癥,患病率高 致殘率高 死亡率高 醫(yī)藥費高,心血管疾病,腦血管疾病,下肢血管病變,神經(jīng)病變,腎臟病變,眼睛病變,微血管病變,大血管病變,糖尿病足,皮膚病變,7,8,T2DM與正常人群各類嚴重疾病的患病率比較,3倍,17倍,5-7倍,25倍,心腦血管疾病 失明 尿毒癥 截肢,在美國，糖尿病腎病占尿毒癥病人的25%，占西方國家終末期腎病的首位。,9,如果糖尿病沒有血管并發(fā)癥糖尿病將不是一個重大的公共健康問題第64屆ADA大會Banting獎得主Brownlee博士,糖尿病是血管病嗎？,糖尿病與血管病伴發(fā)率高糖尿病是冠心病的等危癥糖尿病是血管病脂肪代謝紊亂可能是疾病的源頭,心血管疾病是糖尿病病人常見、多發(fā)患病和死亡原因；約50%的新診斷的2型糖尿病患者存在心血管疾病的證據(jù)；動脈粥樣硬化是糖尿病患者主要死亡原因：冠狀動脈粥樣硬化占 75腦血管或外周血管病變占 25% 動脈粥樣硬化性疾病占糖尿病患者住院原因75%,糖尿病大血管病變,中國糖尿病防治指南,生存率,隨訪時間（日）,正常,糖耐量低減（IGT）,新發(fā)糖尿病,已知糖尿病,歐洲心臟調查：糖代謝狀況與生存率密切相關,Cardiovascular Diseases in Europe Euro Heart Survey 2006,糖尿病患者多死于冠心病,2型糖尿病患者死亡率,男性,女性,倫敦瑞士華沙柏林薩格勒布香港東京哈瓦那奧克蘭亞利桑那,100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100,缺血性心臟病 腦血管疾病 其它,Morrish NJ, et al. Diabetologia. 2001;44suppl 2:S14-S21.,2007 ESC/EASD 糖尿病增加心臟猝死風險更加顯著,心臟猝死風險,1.6倍,2.5倍,3.0倍,Ryden L, et al. Eur Heart J. 2007 Jan;28(1):88-136.,2型糖尿病與冠心病等同風險Diabetes as a CHD Risk Equivalent,. “Diabetes is a cardiovascular disease.”,Circulation 1999; 100: 1134-46,16,高血糖促使IMT增厚,Temelkova-Kurktschiev TS, Koehler C, et al. Diabetes Care, 2000, 23:1830-1834,* 與健康對照組和NGT組相比， 達到顯著統(tǒng)計學意義*與健康對照組、NGT組和IGT組相比 達到顯著統(tǒng)計學意義,健康對照組,IGT,2型糖尿病,NGT,N=100,N=152,N=109,N=68,AMI應激性高血糖：死亡危險增加,Capes SE et al. Lancet. 2000;355:773-8.,高血糖降低PCI生存率,Kardiol Pol. 2007 Sep;65(9):1031-8,接受PCI治療的急性冠脈綜合征患者n=1027,生存率%,PCI：Percutaneous Coronary Intervention,糖尿病并發(fā)癥發(fā)病機制,糖尿病發(fā)病機制,Richard Olsson, Per-Ola Carlsson The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38 (2006) 710714,1. 胰島內(nèi)有豐富的血管竇，形態(tài)類似腎小球2. 胰島內(nèi)皮細胞具有高度通透性、細胞窗豐富， 是外分泌部位血管內(nèi)皮細胞的10倍3. 其表面受體的種類有80%不同于外分泌血管 內(nèi)皮細胞4 .以葡萄糖依賴的方式調節(jié)NO的合成5 .胰島血管內(nèi)皮細胞不僅僅是屏障作用 而是可 以分泌多種血管活性物質、血管生成因子、 完整的RAS系統(tǒng)和其他多種生長因子,胰島內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞The pancreatic islet endothelial cell,Micrograph showing the rich vascularity of a human pancreaticislet. The microvascular endothelium is visualized by staining with thelectin Bandeiraea simplicifolia (red).,?,Richard Olsson, Per-Ola Carlsson The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 38 (2006) 710714,Gudbjornsdottir S et al J Clin Endocrinol Metab 88:45594564,FIG. 1. Arterial , venous , and interstitial insulin during a two-step clamp (study 3). Mean seam.,血管與組織的中胰島素水平,血管活性藥物增加胰腺血流,增加胰島素分泌，改善血糖,Z. Huang, L. Jansson and . Sjoholm Clinical Science (2007) 112, 0000,“糖尿病就是心血管疾病” 的臨床新理念早已在國內(nèi)外叫響,Grundy SM, et al. Circulation 1999;100:1134-1146.,Macfarlines Law,When a number of conflicting theories co-exist, any point on which they all agree is the one most likely to be wrong,氧化應激 引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”Camillo Golgi lecture,2004 EASD, Munich,Germany，Antonio Ceriello,氧化應激的定義,機體遭受有害刺激時，自由基的產(chǎn)生與抗氧化防御之間的失衡導致組織損傷自由基：活性氧（ROS）包括超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫、一氧化氮等抗氧化防御系統(tǒng)：酶促防御系統(tǒng)：超氧化物歧化酶（SOD）過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶非酶促防御系統(tǒng)：維生素E、C、谷胱甘肽,29,Antonio Ceriello ,ATVB. 2004;24:816,高血糖通過氧化應激造成危害,大血管并發(fā)癥的治療,降血壓降血糖調血脂改善血液粘滯度抗氧化應激,31,國家十五科技攻關課題項目,報道:第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院【分組】 血糖和血壓控制組 32例 血糖血壓和血脂控制組 32例 血糖血壓和血脂控制加維生素E組 32例 血糖血壓和血脂控制加復方丹參滴丸組 34,中國中西醫(yī)結合雜志，Aug 2010Vo1.30 No.8,復方丹參滴丸對T2DM大血管病變的影響,【觀察指標】患者4周來院一次，測量血壓及空腹血糖；半年空腹測體重、腰圍、臀圍、胰島素水平、TC、HDL- C、LDL-C、TG、糖化血紅蛋白；治療后1、3、5年時均行超聲檢查頸動脈內(nèi)中膜厚度。,32,結果:治療前后各項代謝指標變化比較HDL-C,*#,*#,*# #,*#,*#,與本組治療前比較,*P0.05, * * P0.01;與本組治療1年比較, # P0.05, # # P0.01;與A組同期比較,O P0.05;與B組同期比較, P0.05;與C組同期比較, P0.05,33,結果:治療前后各項代謝指標變化比較LDL-C,與本組治療前比較,*P0.05, * * P0.01;與本組治療1年比較, # P0.05, 與本組治療3年比較, P0.05;與C組同期比較, P0.05,#,#,* *,# ,34,結果:治療前后頸動脈IMT變化比較,與本組治療前比較,*P0.05, * * P0.01; 與A組同期比較,O P0.05, O O P0.01;與B組同期比較, P0.05;與C組同期比較, P0.05,*,* *,* * O,* * O O,* O O ,35,結果:治療前后頸動脈內(nèi)中膜斑塊形成情況比較,與本組治療前比較,*P0.01; 與A組同期比較,O P0.05;與B組同期比較, P0.05;與C組同期比較, P0.05,*,*,* O,O * ,%,36,初步結論,病程 1 年的糖尿病患者，經(jīng)過5年隨訪發(fā)現(xiàn)在血糖控制無明顯差異的狀態(tài)下，復方丹參滴丸能明顯抑制糖尿病患者頸動脈內(nèi)中膜的增厚，并能顯著減少頸動脈內(nèi)斑塊的數(shù)量。復方丹參滴丸的早期干預治療能明顯延緩糖尿病患者大血管病變的發(fā)生和發(fā)展,對糖尿病大血管病變有直接的保護作用。,內(nèi) 容,糖尿病是血管病嗎?糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)病機制糖尿病視網(wǎng)膜病變的防治糖尿病早期腎病病變的防治,38,糖尿病視網(wǎng)膜病變干預研究,早期：可無自覺癥狀，視力無影響,視物模糊、視力下降、眼前閃光、眼部不適黃斑區(qū)受累：視野中心暗影、中心視力下降、視物變形視網(wǎng)膜小血管破裂，進入玻璃體：黑影飄動新生的血管大量出血進入玻璃體：視力受損，僅存光感黃斑區(qū)以外的視網(wǎng)膜脫落：視野缺損,失明,看不清啊,糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床表現(xiàn),,LOGO,糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制,血液黏稠度改變血流動力學異常,微循環(huán)障礙,細胞因子的影響IGF TGF IL-1,氧化應激與內(nèi)皮細胞損傷,遺傳因素及缺鋅、鎂,,LOGO,糖尿病視網(wǎng)膜病變的發(fā)病機制,視網(wǎng)膜毛細血管的病理改變：周細胞減少，基底膜增厚，內(nèi)皮細胞的損害，紅細胞的改變和血小板粘性的增加，使得視網(wǎng)膜毛細血管發(fā)生閉塞和滲漏，進而引起視網(wǎng)膜缺血。,DR的國際臨床分型,1,2,3,內(nèi)科藥物治療（西藥、中藥）,局部處理（光凝、冷凝）,手術治療（玻璃體切割等）,糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療,綜合治療,糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療,內(nèi)科治療,血糖,血壓,血脂,戒煙,分期治療原則,1期2期 3期4期5期,內(nèi)科綜合治療中藥干預治療,中藥輔助治療,中藥維護治療,DM,NPDR,PDR,增殖前期,增殖期,增殖后期,激光治療,玻切手術,再次手術,補激光治療,補激光治療,治療建議,抗“三高”（阿斯匹林、羥苯磺酸鈣 ） 高血粘滯、高血小板聚集、高毛細血管通透性。自由基清除劑（谷胱甘肽、Vc、SOD）：減少脂質過氧化，保護內(nèi)皮及周細胞組胺受體拮抗劑（氯雷他定、賽庚定）：可減少視網(wǎng)膜血管滲透性ACEI OR ARB： 改善糖尿病高血壓患者眼底血流動力學環(huán)境上皮細胞增殖抑制劑：防止虹膜新生血管的形成醛糖還原酶抑制劑（依帕司他氨基胍）：改善糖尿病多元醇的紊亂,糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療,內(nèi)科治療,新近研究發(fā)現(xiàn)： 復方丹參滴丸可通過糾正血液流變性及其 成分異常、增強纖溶活性而改善視網(wǎng)膜微循環(huán)、 減輕視網(wǎng)膜組織缺血、缺氧狀態(tài)，對糖網(wǎng)有良 好的防治作用。,糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療,內(nèi)科治療,復方丹參滴丸,【主要成分】丹參、三七及冰片【藥理作用】對缺血心肌有保護作用；使體外血小板聚集率降低；增加離體大鼠心臟的冠狀動脈血流量；舒張K+誘發(fā)的家兔主動脈條和豬冠狀動脈環(huán)的收縮。紅細胞最大變形指數(shù)增高。,復方丹參滴丸改善微循環(huán)障礙原理,遷移,抗肥大細胞脫顆粒,抗白蛋白滲出,丹參(丹參素),三七(三七總皂苷),ICAM-1-CD18/11b,XO,O2-,O2,H2O2,O2-,O2,NADH oxidase,H2O2,滾動,抗白細胞粘附,SOD,catalase,SOD,catalase,抗血小板聚集,抗氧化,,LOGO,現(xiàn)代中藥復方丹參滴丸對糖網(wǎng)的預防和治療作用的研究,1,2,動物實驗部分,臨床研究部分,復方丹參滴丸對糖網(wǎng)防治作用的研究,動物實驗,實驗模型制備： 腹腔注射鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）60mg/kg腹腔一次注射，3天后尾靜脈取血測非空腹血糖大于15mmol/L為造模成功對照組：腹腔注射生理鹽水，不用丹滴，觀察6月；模型組：腹腔注射鏈脲佐菌素，不用丹滴，觀察6月；干預組：腹腔注射鏈脲佐菌素，用丹滴，觀察6月,衛(wèi)生部中日友好醫(yī)院,180天病程時處死動物，摘取眼球視網(wǎng)膜微血管形態(tài)學改變的觀察： 1）透射電鏡觀察； 2）光鏡觀察視網(wǎng)膜微血管形態(tài)和結構生化檢測： 1）血液流變性； 2）NO、MDA、GSH-PX,觀察指標,,LOGO,結果：視網(wǎng)膜微血管形態(tài)學觀察,視網(wǎng)膜消化鋪片光鏡觀察（PAS 200 ）,對照組：動脈（A）旁毛細血管網(wǎng)排列比較規(guī)律、走向比較直；模型組：動脈（A）旁毛細血管網(wǎng)排列明顯紊亂；滴丸組：病變較模型組有明顯減輕。,,LOGO,結果：視網(wǎng)膜微血管形態(tài)學觀察,視網(wǎng)膜消化鋪片光鏡觀察（PAS1000 ）,E P,E,E,E,E,E,P,P,P,P,E,對照組：內(nèi)皮細胞（E）、周細胞（P）排列比較規(guī)律；模型組：周細胞明顯丟失、內(nèi)皮細胞增生成微血管瘤樣改變；滴丸組：周細胞丟失、內(nèi)皮細胞增生明顯減輕。,E,,LOGO,視網(wǎng)膜光鏡下形態(tài)學觀察（PAS 400 ）,結果：視網(wǎng)膜微血管形態(tài)學觀察,,LOGO,生化檢測,視網(wǎng)膜微血管透射電鏡觀察（5000）,對照組：內(nèi)皮細胞（E）、周細胞（P）周圍皆有較薄的一層基底膜；模型組：周細胞明顯腫脹、突向管腔，管腔明顯狹窄，基底膜增厚；滴丸組：病變較模型組明顯減輕。,,LOGO,生化檢測,紅細胞壓積（%）,注：與對照組比較*P0.01; 與模型組比較 P0.05,*,,LOGO,生化檢測,血漿粘度（mPa.s）,注：與對照組比較*P0.05；與模型組比較 P0.05,*,,LOGO,生化檢測,全血粘度（mPa.s）,*,注：與對照組比較*P0.05；與模型組比較 P0.05,,LOGO,生化檢測,纖維蛋白原（gdl ）,*,注：與對照組比較*P0.01；與模型組比較 P0.05,生化檢測,6個月GSH-PX、MDA及NO比較,*,注：與對照組比較*P0.05；與模型組比較P300mg/24h; /200g/min期：腎功能衰竭期 Ccr顯著Cr ,Ccr能較早反映腎小球損害,正常人90-110ml/min,早期150ml/min為異常; 用Scr診斷腎衰, 要在腎小球損要50%, Scr才增高 Cockcroft-Gault方程： (140-年齡)體重(kg) Ccr(ml/min)= 0.85(女) 0.814 Cr(umol/L),1. 早期評價腎小球功能: Ccr優(yōu)于Scr,Ccr是內(nèi)生肌酐清除率，可反映腎小球濾過功能，腎臟功能受損時首先表現(xiàn)為Ccr下降。Scr是血清肌酐，正常情況下體內(nèi)肌酐產(chǎn)生速度為每分鐘1毫克，只有當腎臟功能失代償時，Scr才能上升。,(2) 早期發(fā)現(xiàn)腎病(/期): Ccr有價值 早期(高濾過期) Ccr 增高3040% 輕度損害 70-51ml/min 中度損害 50-31ml/min 重度損害 30ml/min 早期腎功能衰竭 20-11ml/min 晚期腎功能衰竭 10-6ml/min 終末期腎功能衰竭 5ml/min,2. 早期評價腎小管功能,(1) 反映近端小管功能： 尿2-MG(早于尿微量白蛋白出現(xiàn)之前） 尿NAG酶(-N-乙酰-葡萄糖苷酶) (2) 反映遠端腎小管功能： 12h尿禁水滲透壓(正常800) 300200 尿比重(毛森他試驗) 血糖/尿糖 例如：通常血糖在10-11mmol/L, 尿糖才陽性。 遠端腎小管損傷時，即使血糖不很高，尿 糖亦常呈陽性,DM者，多數(shù)在腎小球沒改變時，腎小管已有改變,治療思路:控制六高、綜合治療,1.高血糖： HbA1c6.5% FBG 5.1-6.1mmol/L 2hPG 7.0-7.8mmol/L 2.高血壓：高血壓與微量蛋白尿呈顯著正相關 糖尿病1g/24h，125/75mmHg,3.高血脂：加重胰島素抵抗，促進動脈硬化 CHO4.0mmol/L LDL-C2.0mmol/L4.高血粘：血液粘度增高阿司匹林復方丹參滴丸 5.高體重：肥胖胰島素抵抗是代謝障礙的核心基礎 腰圍：男10