淋巴瘤骨髓瘤課件2017

淋 巴 瘤Lymphoma,廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 徐 兵,淋巴瘤之殤,病 案,患者 男性，11歲； 于2016年4月發(fā)現(xiàn)左耳后無痛性包塊，呈 進(jìn)行性增大。 當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“淋巴結(jié)炎”，予以抗炎治 療后無縮小。 前7天出現(xiàn)反復(fù)高熱、面頸腫脹。 查體：左頸部、鎖骨上可觸及多個(gè)蠶豆 大小淋巴結(jié)，質(zhì)硬、活動(dòng)度 差、無明顯壓痛、光滑。瞼結(jié)膜充 血。左面頸、上肢、上胸部腫脹，淺表靜 脈擴(kuò)張、充盈。,問 題,患者可能的疾病有哪些？ 需要做哪些檢查來確診？ 該病的臨床特點(diǎn)？ 診斷標(biāo)準(zhǔn)和處理？,一、定義 淋巴瘤是一組起源于淋巴結(jié)和淋巴組織的免疫系統(tǒng)惡性腫瘤。臨床表現(xiàn)具有多樣性，常見無痛性進(jìn)行性淋巴結(jié)腫大，伴有肝脾腫大，晚期有惡病質(zhì)、發(fā)熱及貧血。 組織病理學(xué)分類： 霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma, HL） 非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkin lymphoma, NHL）,發(fā)病率 我國 男性1.39/10萬， 女性0.84/10萬 NHL占90% 美國 男性3.6/10萬， 女性2.6/10萬 HL占25%,死亡率我國 1.5/10萬，占惡性腫瘤11-13位 美國 2.5/10萬，占惡性腫瘤7位,淋巴瘤現(xiàn)狀,據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，目前全球平均每2分鐘就有1名新發(fā)病人，每年死亡人數(shù)超過20萬。而在我國，每年新增患者約2.5萬人。在過去20年，淋巴瘤發(fā)病率增加了75%，在發(fā)病率增長最快的腫瘤中位居第3位。,二、病因和發(fā)病機(jī)制EB病毒 HIV病毒 HHV-8 逆轉(zhuǎn)錄病毒（HTLV-I, HTLV-II ）幽門螺桿菌免疫功能低下遺傳因素環(huán)境因素,三、病理和分型,1、霍奇金淋巴瘤里斯（Reed-sternberg,R-S）細(xì)胞：巨大雙核和多核細(xì)胞 細(xì)胞多樣化 毛細(xì)血管增生 纖維化,HL 組織分型（WHO 2001） R-S 臨床特點(diǎn) 病情 預(yù)后 結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型 爆米花樣 病變局限 輕 較好 經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（95%） 富于淋巴細(xì)胞 多 男性多見 輕 較好 結(jié)節(jié)硬化 多 年輕、早期 混合細(xì)胞 大量 播散傾向 淋巴細(xì)胞消減型 不等 老年、晚期 重 極差,三、病理和分型,2、非霍奇金淋巴瘤細(xì)胞比較單一易早期發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病理類型多，異質(zhì)性強(qiáng),1、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL),臨床最常見的侵襲性NHL，約占40%， CD20陽性,2、邊緣帶淋巴瘤(MZL),B-cell CD5+ t(11;18) 幽門螺桿菌,淋巴結(jié)邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤脾邊緣區(qū)細(xì)胞淋巴瘤結(jié)外粘膜相關(guān)性邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤,3.濾泡性淋巴瘤(FL),B-cell CD20(+) CD10(+) BCL-2(+) t(14;18),4、套細(xì)胞淋巴瘤(MCL),B-cell CD5(+) t (11;14),5、Burkitt淋巴瘤(BL),B-cell CD20(+) CD22(+) CD5 (- ) t (8;14) myc(+),6、血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL),T-cell CD4(+) 比 CD8(+)常見，常伴Coombs實(shí)驗(yàn)陽性和高免疫球蛋白血癥,7、間變性大細(xì)胞型淋巴瘤(ALCL),T or NK cell CD30(+) t (2;5) NPM-ALK融合基因,8、周圍T細(xì)胞淋巴瘤(PTCL),與HTLV-1病毒感染有關(guān)T-cell CD4(+) or CD8(+),9、蕈樣肉芽腫/賽塞里綜合征 (MF/SS)腫瘤性T細(xì)胞增生侵潤表皮形成蕈樣肉芽腫，侵犯到末梢血稱為SS,T-cell CD3(+) CD4(+) CD8(-),WHO淋巴組織腫瘤分類 (2008),B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，NOS B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有超二倍體 B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有亞二倍體(亞二倍體ALL) B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH B 淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，具有t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤 前B細(xì)胞白血病 脾邊緣區(qū)淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病 脾淋巴瘤/白血病，未分類* 脾彌漫紅髓的小B細(xì)胞淋巴瘤 毛細(xì)胞白血病-變異型 淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤華氏巨球蛋白血癥 重鏈病Alpha重鏈病Gamma重鏈病 Mu重鏈病 漿細(xì)胞瘤骨的孤立性漿細(xì)胞瘤 髓外漿細(xì)胞瘤 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤 (MALT淋巴瘤) 結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 兒童結(jié)內(nèi)邊緣區(qū)淋巴瘤 濾泡性淋巴瘤 兒童濾泡性淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的濾泡中心淋巴瘤,套細(xì)胞淋巴瘤 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤 (DLBCL)，NOS 富含T/組織細(xì)胞的大B細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL 原發(fā)于皮膚的DLBCL，腿型 老年性EB病毒陽性的DLBCL 與慢性炎癥相關(guān)的DLBCL 淋巴樣肉芽腫病 原發(fā)于縱隔（胸腺）的大B細(xì)胞淋巴瘤血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤 ALK陽性的大B細(xì)胞淋巴瘤 漿母細(xì)胞性淋巴瘤 HHV8相關(guān)的大B細(xì)胞淋巴瘤 多 中心Castleman 病 原發(fā)性滲出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型,，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與伯基特淋巴瘤之間的特征 B細(xì)胞淋巴瘤，不能分類型，具有介于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤與典型霍奇金病之間的特征,前T細(xì)胞白血病 大顆粒T淋巴細(xì)胞白血病 NK細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病 侵襲性NK細(xì)胞白血病 兒童系統(tǒng)性EB病毒陽性的T細(xì)胞淋巴增殖性疾病 類水痘樣淋巴瘤 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型 腸道病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 蕈樣真菌病 Szary 綜合征原發(fā)于皮膚的CD30陽性的T細(xì)胞增殖性疾病 淋巴瘤樣丘疹病 原發(fā)于皮膚的間變性大細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)于皮膚的 T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的CD8陽性侵襲性嗜表皮的細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的CD4陽性小/中間T細(xì)胞淋巴瘤 外周T細(xì)胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤 間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陽性間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陰性,霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)淋巴細(xì)胞為主型霍奇金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤結(jié)節(jié)硬化型典型霍奇金淋巴瘤 富含淋巴細(xì)胞的典型霍奇金淋巴瘤 混合細(xì)胞性典型霍奇金淋巴瘤 淋巴細(xì)胞消減型典型霍奇金淋巴瘤 移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾病 (PTLD)早期損傷漿細(xì)胞增生 感染性單核細(xì)胞增多樣PTLD 多形性 PTLD 單一形態(tài)的 PTLD (B- 及T/NK-細(xì)胞型) #典型霍奇金淋巴瘤型PTLD #,前體細(xì)胞,侵襲性B細(xì)胞,成熟T/NK細(xì)胞,HL和PTLD,惰性B細(xì)胞,四、臨床表現(xiàn),淺表淋巴結(jié)腫大 深部淋巴結(jié)腫大 結(jié)外病變及浸潤 全身癥狀,發(fā)熱 消瘦 盜汗 皮膚瘙癢,HL與NHL臨床表現(xiàn)的不同點(diǎn) HL NHL 1發(fā)病年齡： 年青人多 50歲以上多 2起病部位： 頸、鎖骨上淋巴結(jié) 結(jié)外病變 3全身癥狀： 多見 少、多為晚期 4播散方式： 單中心起源 離心、多中心 沿淋巴管向鄰近 跳越,四、實(shí)驗(yàn)室檢查,（一）血象和骨髓 HL：貧血、嗜酸粒細(xì)胞增高、晚期血細(xì)胞減少。骨髓可找到R-S細(xì)胞,有診斷價(jià)值。 NHL：淋巴細(xì)胞增多，晚期易并發(fā)急性淋巴 細(xì)胞白血病。,（二）化驗(yàn)檢查 血沉塊，LDH進(jìn)展。 AKP，Ca+累及骨骼 B-cell NHL：體液免疫異常： 單克隆Ig，Coombs(+),（三）影像學(xué)檢查幾其他 1、淺表淋巴結(jié)：體檢和B超 2、縱隔和肺： X線和CT 3、腹腔、盆腔： B超、CT和MRI 4、骨髓活檢、涂片 5、胃鏡和腸鏡檢查 6、淋巴管造影、核素顯像 7、PET/CT,PET-CT,3、病理學(xué)檢查 淋巴結(jié)活檢、印片 免疫組化：CD分化抗原（細(xì)胞來源，成熟度） 遺傳學(xué)檢查：染色體、基因重排,五、診斷和鑒別診斷,對慢性、進(jìn)行性、無痛性淋巴結(jié)腫大要考慮本病的可能性，診斷靠影像學(xué)和病理學(xué)檢查，確診靠組織病理學(xué)。,臨床分期和分組,Ann Arbor 臨床分期法 期： 一個(gè)LN區(qū)（I）或單一器官 （IE）期： 橫膈同側(cè)兩個(gè)或更多LN（）、 器官（ E）期：膈上下（）、伴脾（ S）、 器官（E）、脾器官（ SE）期：一個(gè)或多個(gè)器官組織彌漫性受 累、播散性受累（如肝、骨髓）,分組 A組：無全身癥狀 B組：發(fā)熱（38以上3天） 體重減輕（6個(gè)月內(nèi)下降10% 以上） 盜汗,鑒別診斷 1、長期不明原因發(fā)熱： 風(fēng)濕、結(jié)核、敗血癥、結(jié)締組織病 2、淺表淋巴結(jié)腫大： 炎癥、結(jié)核、白血病、鼻咽癌，轉(zhuǎn)移癌 3、深部縱隔、結(jié)外病變 肺癌、胃癌、腸癌,淋巴瘤|考量我們的勇氣和智慧： 如何破除成規(guī)，趕走“腫瘤君”？,七、治療,1、霍奇金病,2、非霍杰金淋巴瘤,治療方案 （1） 惰性淋巴瘤 推遲化療，密切觀察 有癥狀者：單藥治療， （苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、氟達(dá)拉濱） 進(jìn)展期：COP 或CF方案,（2）侵襲性淋巴瘤, 單克隆抗體 抗CD20 （利妥昔單抗）針對B細(xì)胞 有效率50 惰性淋巴瘤單用、 R-CHOP 、 造血干細(xì)胞移植后病人應(yīng)用,3、生物免疫治療,干擾素 抗增殖及生長調(diào)節(jié)作用 蕈樣肉芽腫和濾泡性小裂細(xì)胞型淋巴瘤 抗幽門螺桿菌 胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤,4、造血干細(xì)胞移植,適應(yīng)癥：10年 0期伴淋巴結(jié)腫大 中危 9年 0-期伴脾/肝或二者均腫大 中危 7年 0-期伴Hb11.0g/d1或血壓積33% 高危 5年 0-期伴血小板10年 B 3個(gè)或3個(gè)以上受累區(qū)域 7年 C 伴有貧血和/或血小板減少 5年,臨床表現(xiàn) 90%的病人在50歲以上發(fā)病，起病十分緩慢，早期癥狀有乏力、疲倦，淋巴結(jié)腫大常首先引起病人注意，以頸部、腋部、腹股溝等處淋巴結(jié)腫大為主。50%-70%病人有輕至中度脾腫大。晚期病人可出現(xiàn)貧血、血小板減少。,實(shí)驗(yàn)室檢查 一、血象： 持續(xù)性淋巴細(xì)胞增多，白細(xì)胞大于10109，淋巴細(xì)胞比例50%以上，絕對值大于5109 (持續(xù)四周以上) ，以小淋巴細(xì)胞增多為主。 二、骨髓涂片：淋巴細(xì)胞40 三、免疫學(xué)檢查： 慢淋白血病細(xì)胞表面標(biāo)志具有單克隆性。 四、細(xì)胞遺傳學(xué)：50%80%伴有遺傳學(xué)異常 五、基因突變：IgVH（預(yù)后好）、P53（預(yù)后及差）,診斷和鑒別診斷 結(jié)合臨床表現(xiàn)，血片及骨髓涂片中小淋巴細(xì)胞持續(xù)增多，細(xì)胞具有單克隆性，并有特異性免疫學(xué)表面標(biāo)志，骨髓活檢有淋巴細(xì)胞浸潤，可以肯定診斷。 鑒別診斷：病毒感染也引起淋巴增多；淋巴瘤轉(zhuǎn)化為淋巴瘤細(xì)胞白血??；幼淋巴細(xì)胞白血?。幻?xì)胞白血病。,治療 一、化學(xué)治療： Rai0-II期或Binet A期病人無需治療，符合治療指證給予治療。 最常用的藥物為苯丁酸氮芥、氟達(dá)拉濱和激素。 二、免疫治療和免疫化學(xué)治療： CD20和CD52單抗；FCR方案 三、并發(fā)癥治療 四、造血干細(xì)胞移植,小結(jié) 本次課講授是白血病的病因，臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷與鑒別診斷，治療原則及預(yù)后。重點(diǎn)是臨床表現(xiàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)，鑒別診斷及治療原則。難點(diǎn)是各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其是骨髓檢查。,多發(fā)性骨髓瘤(Multiple Myeloma),Sarah Newbury，女，39歲，1840年起乏力、骨痛，肱骨、股骨骨折1844年死亡，尸檢：骨破壞明顯,多發(fā)性骨髓瘤最早的病例報(bào)道,定 義,多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞的惡性腫瘤. 骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖,引起溶骨性骨骼破壞,瘤細(xì)胞分泌大量單克隆免疫球蛋白, 導(dǎo)致正常免疫球蛋白合成受抑、貧血、腎功能衰竭等一系列臨床表現(xiàn)。,流行病學(xué),發(fā)病率 我國約1/10萬 西方國家4/10萬 發(fā)病年齡約為5065歲 男女比約3:2,病因和發(fā)病機(jī)制,理化因素 長期抗原刺激 遺傳傾向 病毒感染（HHV-8）,臨床表現(xiàn),1.骨骼破壞 全身骨骼可受累，骨痛為常見癥狀，最常累及骨髓中造血最活躍的部位，導(dǎo)致貧血，易合并骨折，常見部位按順序?yàn)榧棺怠⒗吖?、顱骨、骨盆、鎖骨、肩胛骨。2.髓外浸潤 器官腫大，多發(fā)性周圍神經(jīng)病變， 骨硬化性骨髓瘤（POEMS綜合征），髓外骨髓瘤，漿細(xì)胞白血病。 POEMS綜合征：多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、內(nèi)分泌病、單克隆免疫球蛋白血癥和皮膚改變。,一 骨髓瘤細(xì)胞對骨骼和其它組織器官的浸潤與破壞,感染：正常多克隆免疫球蛋白產(chǎn)生受抑及中性粒細(xì)胞減少，常見肺炎、 尿路 感染、帶狀皰疹。貧血：90%患者出現(xiàn)，骨髓侵犯和腎功能不全。高鈣血癥：骨破壞和和腎功能不全。腎功能不全：輕鏈沉積、高鈣血癥和尿酸增多。高粘滯綜合征：血清M蛋白增多，血液粘滯性過高，血流緩慢、組 織淤血和缺氧，頭昏、眼花、胸悶、四肢麻木，心衰。出血傾向： M蛋白結(jié)合血小板、纖維蛋白單體及損傷血管壁。淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象： IgD 型多見，不明原因的器官腫大和器 官功能不全.,二 骨髓瘤細(xì)胞分泌單克隆免疫球蛋白引起的全身紊亂,病理生理與臨床表現(xiàn),IL-6,IL-6,1、血象 貧血可為首發(fā)癥狀，血涂片見緡錢狀疊迭，血沉快，晚期骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，形成漿細(xì)胞白血病。2、骨髓 細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常漿細(xì)胞10%，并伴有質(zhì)的改變。 細(xì)胞免疫學(xué)表型為CD38+CD56+CD138+，單一輕鏈 細(xì)胞遺傳學(xué) 染色體- 13，t（4；14），t（14；16）,17p- 分子生物學(xué) 80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽性,實(shí)驗(yàn)室檢查,漿細(xì)胞形態(tài),骨髓瘤細(xì)胞： 核漿比例增大 核染色質(zhì)疏松，凝集成大塊 不呈車輪狀排列，易見核仁胞漿灰藍(lán)色，核旁淡染區(qū)消失,正常漿細(xì)胞：核漿比例小，核偏位染色質(zhì)呈車輪狀或鐘面狀沒有核仁漿豐富，染色深，核旁淡染區(qū),3、組織病理學(xué) 骨髓及髓外漿細(xì)胞可以呈散在、成片、結(jié)節(jié)或肉瘤樣增生。4、生化檢查單克隆免疫球蛋白血癥 血清蛋白電泳 固定免疫電泳 免疫球蛋白定量高血鈣,晚期腎衰可高血磷2-微球蛋白 和 血清白蛋白CRP 和 LDH IL-6 與腫瘤活動(dòng)90%有蛋白尿，50%有本周蛋白, 血BUN和Cr可增高,包括X線、CT、MRI和PET 溶骨性損害 典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個(gè)大小不等 病理性骨折 見于顱骨、盆骨,常見脊柱、股骨、肱骨等處 骨質(zhì)疏松 多在脊柱、肋骨和盆骨,影像學(xué)檢查,多發(fā)性骨髓瘤X光表現(xiàn),診斷標(biāo)準(zhǔn),主要指標(biāo)1、骨髓漿細(xì)胞 30%2、活檢證實(shí)為骨髓瘤3、血清有大量M蛋白：IgG35g/L, Iga20g/L,或尿中本周蛋白1g/24h次要指標(biāo)： 1、骨髓漿細(xì)胞 10%-30%2、血清有M蛋白，但低于上