中藥化學(xué)緒論

中藥化學(xué) Chemistry of Traditional Chinese Herb,中草藥栽培與鑒定教研室電話主講教師：高 峰,2009.06至今 四川農(nóng)業(yè)大學(xué) 中草藥栽培與鑒定教研室 講師2005.092009.06 四川大學(xué)華西藥學(xué)院 天然藥物化學(xué)專業(yè) 博士研究生2002.092005.06 四川大學(xué)華西藥學(xué)院 藥物化學(xué)專業(yè) 碩士研究生1998.092002.06 華西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 藥學(xué)專業(yè) 本科E-mail: QQ: 1047935128,課程介紹,教學(xué) 64學(xué)時(shí)（4學(xué)分） 理論課 42學(xué)時(shí) 實(shí)驗(yàn)課 18學(xué)時(shí) 自學(xué) 4 學(xué)時(shí)考核 期末 60%（考試） 實(shí)驗(yàn) 30%（預(yù)習(xí)、操作、記錄、結(jié)果、報(bào)告等） 平時(shí) 10%（上課、自學(xué)等情況）,學(xué)習(xí)資料,參考教材實(shí)驗(yàn)講義復(fù)習(xí)資料擴(kuò)充資料學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù),參考教材,實(shí)驗(yàn)講義,復(fù)習(xí)資料,擴(kuò)充資料,國(guó)內(nèi)：化學(xué)學(xué)報(bào)（Acta Chim.Sin.） 有機(jī)化學(xué)（Chin.J.Org.Chem.） 藥學(xué)學(xué)報(bào) 中國(guó)藥學(xué)雜志 中草藥 中國(guó)中藥雜志,學(xué)術(shù)期刊,國(guó)外：Natral Products Reports Journal of Natural Products Phytochemistry Tetrahedon Letters Tetrahedron Chem.Pharm. Bull. J.Asian Nat.Prod.Res.,學(xué)術(shù)期刊,全文數(shù)據(jù)庫(kù) Elsevier數(shù)據(jù)庫(kù) 中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNIK）重要期刊網(wǎng)址： www.wiley-vch.de ,數(shù)據(jù)庫(kù),第1章 緒論,目的要求,明確中藥化學(xué)研究的內(nèi)容和在本專業(yè)中所處地位。學(xué)習(xí)中藥化學(xué)的目的意義。了解本學(xué)科的發(fā)展概況和研究方向。幾個(gè)基本概念。,教學(xué)內(nèi)容,1 中藥化學(xué)的任務(wù)及研究對(duì)象 定義；研究?jī)?nèi)容；研究對(duì)象；相關(guān)概念2 中藥化學(xué)在繼承發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)中的作用3 國(guó)內(nèi)外研究中藥及植物藥有效成分的概況,國(guó)家一類抗癌中藥單體 腫瘤新生血管抑制劑 國(guó)家基本藥物 國(guó)家重點(diǎn)新產(chǎn)品 國(guó)家火炬計(jì)劃項(xiàng)目 國(guó)家高技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范工程項(xiàng)目 國(guó)家“十五”攻關(guān)課題項(xiàng)目 中國(guó)版NCCN指定一線用藥 國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20030044,人參皂苷 Rg3 (ginsenoside Rg3),？,mp 315318 -10.1 ( c 0.69, C5H5N) 負(fù)離子FAB-MS m/ z(%):784(M-,100), 621(M-162-H-,4) 1H-NMR (400 MHz ,pyridine-d5):0.79(3H,s,19-CH3), 0.93(3H,s,30-CH3), 0.98(3H,s,18-CH3), 1.10(3H,s,29-CH3), 1.32(3H,s,28-CH3), 1.41(3H,s,26-CH3), 1.62(3H,s,27-CH3), 1.64(3H,s,21-CH3), 4.911H,d,J=7.4Hz,glc(inner) 1-H, 5.331H,d,J=7.6Hz,glc(terminal) 1-H以上數(shù)據(jù)及13C-NMR數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)對(duì)照,黃花蒿Artemisia annua L.,青蒿素 (artemisinin),二氫青蒿素 (dihydroartemisinin),NaBH4,蒿甲醚 (artemether),青蒿琥酯 (artesunate),無色針狀結(jié)晶, mp.156-157, D66.3(氯仿) 易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯，可溶于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚及苯，幾乎不溶于水。 結(jié)構(gòu)檢識(shí)：內(nèi)酯環(huán)開環(huán)閉環(huán)試驗(yàn) 異羥肟酸鐵反應(yīng) 對(duì)二甲氨基苯甲醛反應(yīng) 結(jié)構(gòu)確定：IR、NMR、MS等技術(shù) 生源途徑：甲戊二羥酸途徑 結(jié)構(gòu)修飾：青蒿素二氫青蒿素蒿甲醚、青蒿琥酯,第1節(jié) 中藥化學(xué)的任務(wù)和研究對(duì)象,1. 定義：中藥化學(xué)是一門結(jié)合中醫(yī)中藥基本理論和臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，主要運(yùn)用化學(xué)理論和方法及其它現(xiàn)代科學(xué)理論和技術(shù)等研究中藥化學(xué)成分的學(xué)科。 化學(xué)理論和方法化學(xué)理論是基礎(chǔ) 物理學(xué)方法有機(jī)化合物波譜學(xué),第1節(jié) 中藥化學(xué)的任務(wù)和研究對(duì)象,2. 研究?jī)?nèi)容有效成分的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及理化性質(zhì)；有效成分的提取、分離、鑒定、結(jié)構(gòu)測(cè)定；必要的結(jié)構(gòu)修飾或改造；有效成分的生源途徑；有效成分的結(jié)構(gòu)與中藥藥效之間的關(guān)系等等。,第1節(jié) 中藥化學(xué)的任務(wù)和研究對(duì)象,3.研究對(duì)象（中藥） 植物藥 動(dòng)物藥 礦物藥 民族藥 海洋生物,提高免疫抗腫瘤抗衰老益智抗心律失?？寡卓寡遽尫趴寡趸共《?中藥化學(xué),中藥藥理,皂苷(40多種)多糖揮發(fā)油(90多種)生物堿黃酮氨基酸多肽酚酸糖蛋白,中藥作用的多樣（靶）性來源于所含成分的多樣性,中藥,紅色：活性成分淺藍(lán)色：毒副作用成分,人體,內(nèi)分泌系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)免疫系統(tǒng)消化系統(tǒng)呼吸系統(tǒng),器 官,作用靶點(diǎn),？,組 織,細(xì) 胞,基 因,第1節(jié) 中藥化學(xué)的任務(wù)和研究對(duì)象,4. 中藥成分的復(fù)雜性與中藥功效的多樣性同一中藥，含有不同類型的化學(xué)成分 如人參，含有人參總皂苷、人參多糖外，還含有揮發(fā)油、甾體化合物、多糖、氨基酸、肽類、蛋白質(zhì)、炔醇、有機(jī)酸、維生素、微量元素等類成分。不同中藥，含有不同類型或相同類型化學(xué)成分 如小檗堿，在黃連（毛莨科）、黃柏（蕓香科）、三顆針（小檗科）、古山龍（防己科）等植物中都含有。,三顆針（小檗科）Berberis soulieana Schneid.,古山龍（防己科）Arcangelisia loureiri (Pierre) Diels.,黃柏（蕓香科）Phellodendron chinense Schneid.,黃連（毛莨科）Coptis chinensis Franch.,小檗堿 （berberine）,第1節(jié) 中藥化學(xué)的任務(wù)和研究對(duì)象,5. 概念中藥化學(xué)（Chemistry of Traditional Chinese Herb） 天然藥物化學(xué) （Medicinal Chemistry of Natural Products） 植物化學(xué)（Phytochemistry） 生藥學(xué)（Pharmacognosy）化學(xué)成分（chemical constituent） 有效成分（active constituent） 無效成分（inactive constituent） 有效部位（active fraction） 一次代謝產(chǎn)物（primary metabolites） 二次代謝產(chǎn)物（secondary metabolites）,化學(xué)成分： 又稱單體化合物，即具有一定分子量、分子式、理化常數(shù)和確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的化學(xué)物質(zhì)。如生物堿、二萜等?；旌衔铮?多種化學(xué)成分混合在一起的物質(zhì)。,概念,有效成分： 具有生物活性，能起防病治病作用的化 學(xué)成分及混合物，包括單體及有效部位。無效成分： 沒有生物活性和防治病作用的化學(xué)成分，如蛋白質(zhì)，色素等。*辯證的看待！,概念,有效部位： 在中藥化學(xué)中，常將含有一類結(jié)構(gòu)活性相似的有效成分提取物稱為有效部位。如總生物堿、人參總皂苷、銀杏總黃酮等。有效部位群： 含有兩類或兩類以上有效部位的中藥提取物或分離部分。,概念,一次代謝產(chǎn)物： 又稱初生成分，指在生物體內(nèi)起主要營(yíng)養(yǎng)作用的化學(xué)成分。如糖、蛋白質(zhì)、脂肪等。 共性！二次代謝產(chǎn)物： 也稱次生代成分，是一次代謝產(chǎn)物再生成的化學(xué)物質(zhì)，是植物特有的代謝方式。次生成分是植物來源中藥的主要有效成分。 個(gè)性！,概念,第2節(jié) 中藥化學(xué)在繼承和發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)中的作用,1. 在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中的作用闡明中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，探索中藥防治疾病的原理提供中藥炮制的現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)促進(jìn)中藥藥性理論研究的深入闡明中藥復(fù)方配伍的原理,人參【功效】大補(bǔ)元?dú)?，補(bǔ)脾益肺，生津，安神。,中藥防治疾病的原理,人參皂苷Rg1：抗衰益智R1：葡萄糖R2：葡萄糖人參皂苷Re：抗心律失常R1：葡萄糖21鼠李糖R2：葡萄糖,炮制？提高療效 如延胡索醋制,中藥炮制的科學(xué)依據(jù),R1=R2=R3=R4=CH3 R5=H延胡索乙素 (tetrahydropalmatine),降低毒副作用如制川烏【炮制】生川烏，除去雜質(zhì)。取凈川烏，大小個(gè)分開，用水浸泡至內(nèi)無干心，取出，加水煮沸46小時(shí)（或蒸68小時(shí)）至取大個(gè)及實(shí)心者切開內(nèi)無白心，口嘗微有麻舌感時(shí)，取出，晾至六成干，切片，干燥。,中藥炮制的科學(xué)依據(jù),烏頭堿 (aconitine)（有大毒）,烏頭原堿 (aconine)（有毒）,改變藥物功效【功效】生首烏截瘧解毒，潤(rùn)腸通便；制首烏補(bǔ)益精血，固腎烏須。【炮制】取何首烏片或塊，照燉法用黑豆汁拌勻，置非鐵質(zhì)的適宜容器內(nèi)，燉至汁液吸盡；或照蒸法，清蒸或用黑豆汁拌勻后蒸，蒸至內(nèi)外均呈棕褐色，或曬至半干，切片，干燥。,中藥炮制的科學(xué)依據(jù),蒽醌苷 （瀉下）,蒽醌苷元 葡萄糖 （滋補(bǔ)）,如溫?zé)崴幐阶?、吳茱萸、?xì)辛、高良姜等都含有去甲烏藥堿（兒茶酚胺類），為-受體激動(dòng)劑，其作用與熱性藥的藥性基本一致，故可推測(cè)去甲烏藥堿這樣的具有兒茶酚胺結(jié)構(gòu)的化學(xué)成分可能是熱性中藥的物質(zhì)基礎(chǔ)。,促進(jìn)中藥藥性理論研究的深入,去甲烏藥堿 (higenaenine),腎上腺素 (adrenine),兒茶酚胺 (catecholamine),如中藥復(fù)方配伍，可能存在著藥理作用方面的相互作用，也可能存在著各成分間產(chǎn)生物理的或化學(xué)的相互作用。物理作用：改善溶解度等，如柴胡與人參化學(xué)作用：化學(xué)反應(yīng)等，如黃連與吳茱萸,闡明中藥復(fù)方配伍的原理,第2節(jié) 中藥化學(xué)在繼承和發(fā)揚(yáng)祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)中的作用,2. 在中藥產(chǎn)業(yè)化中的作用控制中藥材及其制劑的質(zhì)量改進(jìn)劑型，提高臨床療效擴(kuò)大藥源，開發(fā)新藥,（1）控制中藥材的質(zhì)量 如人參、麻黃（道地藥材） （2）控制中藥制劑的質(zhì)量 如雙黃連口服液,控制中藥材及其制劑的質(zhì)量,中藥新藥與臨床藥理,2005,16(1):56-58,本品按干燥品計(jì)算，含鹽酸麻黃堿(C10H15NOHCl)不得少于1.0%。,改進(jìn)藥物劑型，提高臨床療效,二次開發(fā),價(jià) 格：7元/瓶，100片/瓶 16元/瓶，100粒/瓶功效成分：丹參酮A 0.2mg/片 丹參素 0.08mg/粒組 成：丹參酮、三七原粉、冰片 丹參素、三七總皂苷、冰片藥材組成：丹參、三七、冰片功能主治：活血化瘀，理氣止痛，芳香開竅。用于胸中憋悶、心絞痛。,水溶性丹參素的擴(kuò)張心腦血管、抗血小板聚集、清除自由基等作用較丹參酮類更強(qiáng)，它是抗心腦缺血的主要成分。三七既能“散瘀”(活血)，又能“止血”。其活血化瘀的成分是皂苷;止血的成分是三七素。作為冠心病、心絞痛急救藥，要求迅速止痛。復(fù)方丹參滴丸是3-8分鐘。復(fù)方丹參片則需30分鐘。此外，為了避免長(zhǎng)期使用對(duì)胃(如冰片、阿斯匹林等)、肝、腎等的傷害，宜發(fā)展口含片，氣霧劑、膜劑和軟膏劑。,丹參酮IIA (tanshinone),丹參素 (tanshinol),三七素 (dencichine),療效好、滿足新藥的條件，可直接從中藥中提取分離制備藥物。如黃連中的小檗堿、紅豆杉中的紫杉醇等。,開發(fā)新藥，擴(kuò)大藥源,小檗堿 （berberine）,紫杉醇 （taxol）,藥源不足的，可從其它植物中尋找代用品，以擴(kuò)大藥源。如從三顆針、古山龍?zhí)娲S連提取小檗堿。含量低的，可通過人工合成的方法獲得，如阿托品等。,開發(fā)新藥，擴(kuò)大藥源,阿托品 (astropine)莨菪堿 (hyoscyamine),不符合新藥要求的，以其為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾或改造獲取新藥。如青蒿素的結(jié)構(gòu)修飾、由可卡因合成了局麻藥普魯卡因、由嗎啡合成了鎮(zhèn)痛藥哌替啶等。,開發(fā)新藥，擴(kuò)大藥源,可卡因 (cocaine),普魯卡因 (procaine),嗎啡 (morphine),哌替啶 (meperidine),第3節(jié) 國(guó)內(nèi)外研究中藥及植物藥有效成分的概況,中國(guó)日本歐洲美國(guó)其他國(guó)家,中國(guó)（中藥）,1. 古代“本草化學(xué)”的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和發(fā)現(xiàn)階段冶金的實(shí)踐煉丹與無機(jī)合成藥物的實(shí)踐煉丹術(shù)與升華藥物的實(shí)踐發(fā)現(xiàn)汞齊法技術(shù)的實(shí)踐黑火藥的配伍實(shí)踐酶解、酸解、堿解及氧化制品的實(shí)踐提取分離純化方法制取純成分的實(shí)踐,我國(guó)外藉院士、英國(guó)學(xué)者李約瑟孜孜不倦研究 中國(guó)古代科技史五十余年，在其巨著中國(guó)科學(xué)技術(shù)史中寫道： “現(xiàn)代人之所以更為優(yōu)秀，是因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了印刷術(shù)、黑火藥、和磁羅盤，我們把它歸功于中國(guó)人。要是沒有這種貢獻(xiàn)，就不可能有我們西方文明的整個(gè)發(fā)現(xiàn)歷程?！?他指出“在歐洲十六世紀(jì)帕拉爾(Paracelsus, 14931541) 將水銀、銻、鉍等礦物作藥物 (原來公認(rèn)草藥) 的時(shí)候， 存在著很大的爭(zhēng)議，而中國(guó)在那時(shí)已使用礦物藥有許多世紀(jì)。” 他還指出：“ 中國(guó)藥物化學(xué)從11世紀(jì)到17世紀(jì)處于一個(gè)燦爛的時(shí)期?！?國(guó)外學(xué)者的評(píng)價(jià)：,中國(guó)（中藥）,2. 近代天然藥物化學(xué)的引進(jìn)和創(chuàng)建階段20年代：主要是麻黃堿的研究，同時(shí)對(duì)鬧羊花、莽草、延胡索等研究。30年代：進(jìn)行了中藥延胡索、防己、貝母、陳皮、細(xì)辛、鉤吻、洋金花、除蟲菊、雷公藤、三七、廣地龍、柴胡中成分的分離工作。40年代：主要研究了常山的抗瘧有效成分，定出了常山生物堿的分子式、母核，并和國(guó)外學(xué)者共同研究取得一定成績(jī)。另對(duì)羊角拗。遠(yuǎn)志、前胡、丹參。射干、使君子等也做了許多工作。,中國(guó)（中藥）,3. 現(xiàn)代天然藥物化學(xué)的建立和發(fā)展階段50年代以后：（1）利用豐富藥源生產(chǎn)藥物：麻黃素、蘆丁、洋地黃毒苷、咖啡因、黃連素、粉防己堿、加蘭他敏、山道年等。（2）減少進(jìn)口、自給自足藥物：地高辛、西地蘭、麥角新堿、秋水仙堿、阿托品、東茛菪堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿、薯蕷皂苷元等。（3）民間草藥發(fā)掘藥物：顱痛定、巖白菜素、天花粉素、川楝素、黃藤素、鶴草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羥基喜樹堿等。（4）特色天然化學(xué)藥物：如青蒿素、三尖杉酯堿、山茛菪堿、天麻素、靛玉紅、齊墩果酸、丁公藤堿II、高烏頭堿、石杉?jí)A甲、川芎嗪等。（5）改構(gòu)藥物：如抗癇靈、?？┻⒙?lián)苯雙酯等。（6）合成藥物：如黃連素、延胡索乙素、山茛菪堿、天麻素、咖啡因、靛玉紅、川芎嗪、大蒜新素、罌粟堿等。,日本（漢方藥）,單味藥：深入研究化學(xué)成分及藥理作用復(fù)方：210種經(jīng)典方進(jìn)行規(guī)范化研究 政府出面組織研究班，實(shí)行“官、產(chǎn)、學(xué)結(jié)合”，選擇典型的漢方藥制劑，從保證穩(wěn)定的質(zhì)量要求出發(fā)，對(duì)生產(chǎn)全過程進(jìn)行全方位的質(zhì)量監(jiān)控研究，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，制定基準(zhǔn)。從1960年起到1975年止初步實(shí)現(xiàn)了漢方藥的規(guī)范化和標(biāo)準(zhǔn)化管理。,歐洲（植物藥）,既尊重傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)，又不拘泥于傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)。既注意用現(xiàn)代科學(xué)方法研究，又不受美國(guó)等西方國(guó)家關(guān)于“創(chuàng)新藥物”只限于純化合物的概念，提出了植物療法（Phytotherapy）與藥物療法（Pharmacotherapy）的概念。 如EGb761（銀杏提取物），達(dá)納康（tanakan），含24%的銀杏糖苷和6%的銀杏苦內(nèi)酯白果內(nèi)酯及適量的賦形劑。,在民間應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行活性篩選（定向或隨機(jī)篩選）,進(jìn)行活性部位的追蹤分離,植物藥材提取物,活性植物提取物,活性部位,新藥（二類）植物療法（phytotherapy）,工藝、藥效學(xué)、毒理學(xué)試驗(yàn)申報(bào)、審查、批準(zhǔn),進(jìn)行活性部位的追蹤分離,目標(biāo)活性化合物,先導(dǎo)化合物,新藥（I類）藥物療法（pharmacotherapy）,美國(guó)（創(chuàng)新藥物）,分離純粹的新化合物進(jìn)行新藥篩選，“創(chuàng)新藥物”只限于純化