歐洲肝臟研究學會(easl)《乙肝診治指南》.doc

此文檔收集于網(wǎng)絡，如有侵權，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除2009歐洲肝臟研究學會(EASL)乙肝診治指南歐洲肝臟研究學會（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。指南刊登于其官方雜志肝臟病學雜志（Journal of Hepatology）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點、治療選擇以及療效預測等方面均有所更新。慢性乙肝的發(fā)病率和死亡率與病毒持續(xù)復制和疾病進展為肝硬化或肝癌密切相關。對慢性乙肝患者的縱向研究表明，患者被確診后，肝硬化累積5年發(fā)生率為8%20%，肝臟失代償5年累積發(fā)生率約為20%。代償性肝硬化患者5年生存率約為80%86%，失代償性肝硬化患者預后不好，5年生存率為14%35%。在慢性乙肝患者中，每年HBV相關肝細胞癌的發(fā)生率較高，在已經(jīng)確定的肝硬化患者中其發(fā)生率為2%5%，不過，HBV相關肝細胞癌的發(fā)生率與地域以及肝病分期均相關。新版指南闡述了慢性乙肝診治中的10個重要問題：1、治療前如何對肝病進行評價？2、治療目標和治療終點是什么？3、如何定義治療應答？4、一線治療的最理想選擇是什么？5、療效的預測因素是什么？6、耐藥相關的定義是什么，如何處理耐藥？7、如何進行治療監(jiān)測？8、何時停藥？9、特殊人群如何治療？10、目前尚未解決的問題是什么？1、治療前評估首要一步，應確定肝病與HBV感染的的因果關系并評價肝病的嚴重性。并非所有的慢性乙型肝炎患者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）都持續(xù)增高。免疫耐受期患者ALT可持續(xù)正常，一部分HBeAg陰性的慢性乙肝患者ALT可間斷正常。因此，適當?shù)?、縱向長期隨訪是重要的。（1）對肝病嚴重性進行評估的生化指標包括：天冬氨酸氨基轉移酶（AST）和ALT、谷氨酰胺轉移酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）、凝血酶原時間（PT）、血清白蛋白、血細胞計數(shù)。通常，ALT高于AST。然而，當疾病進展為肝硬化時，AST/ALT比值逆轉，此外，還可觀察到血清白蛋白降低、PT延長以及血小板計數(shù)降低。還可采用肝臟超聲進行評估。（2）檢測HBV-DNA水平對于疾病的診斷、治療的決定和后期監(jiān)測是必要的。強力推薦采用實時定量聚合酶鏈式反應（PCR）法進行隨訪，主要因為其較高的敏感性、特異性、精確性以及其較寬的動態(tài)范圍。世界衛(wèi)生組織確定了一個表達HBV-DNA水平的國際正常標準。應用IU/ml表示血清HBV-DNA水平，以確保所測數(shù)值具有可比性。對同一例患者應采用一種測量方法，以便評估抗病毒效果。（3）應全面檢查是否存在引起慢性肝病的其他原因包括HDV、HCV或HIV混合感染，是否并存酒精性、自身免疫性、代謝性、脂肪性肝病。（4）肝臟的形態(tài)學檢測結果有助于決定是否開始治療，因此對于ALT升高或者HBV-DNA大于2000IU/ml（或者兩者兼有）的患者，推薦其接受肝組織活檢以確定炎癥反應和纖維化程度。肝組織活檢也常應用于評估其他可能原因的肝病如脂肪變或脂肪肝。盡管肝穿是一項侵襲性操作，但嚴重并發(fā)癥的發(fā)生危險很?。?/400010000），肝穿針的大小應當能夠達到精確分析肝臟的損傷和纖維化程度的目的。對于具有纖維化臨床證據(jù)的患者，或具有治療指征無須考慮炎癥活動度或纖維化分期的患者，通常不需要進行肝穿。應用無創(chuàng)方法包括血清學指標、瞬時彈性成像法，評估肝纖維化越來越受到關注，這些方法是對肝活檢的補充，可以避免肝活檢。2、治療目的治療乙肝的目的是，阻止疾病向肝硬化、失代償性肝硬化、終末期肝病、肝癌、死亡的進展，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。如果乙肝病毒能夠被持久抑制，則慢性肝炎組織學活動性、肝硬化發(fā)生危險、肝癌發(fā)生危險均降低，治療乙肝的目的就達到了。然而，由于共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）存在于受感染的肝細胞核中，HBV感染不能完全被清除。3、治療終點通過治療必須將HBV-DNA降至盡可能低的水平，理想的是低于PCR檢測低限（1015IU/ml），病毒被抑制的程度應確保能使生化指標復常、組織學改善和并發(fā)癥得以預防。干擾素和核苷類似物治療使HBV-DNA降至低水平與疾病緩解有關。持續(xù)保持HBV-DNA低至檢測不到水平，是降低病毒對核苷類似物發(fā)生耐藥危險的關鍵。持續(xù)保持HBV-DNA低至檢測不到水平也增加了HBeAg陽性患者發(fā)生HBeAg血清轉換、HBeAg陽性和HBeAg陰性患者HBsAg轉陰的可能性。如果無法采用實時PCR法，應盡可能應用敏感的方法檢測HBV-DNA。（1）對于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點是持續(xù)的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)。這關系到慢性肝炎活動性完全并明確的緩解和長期轉歸的改善。（2）在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉換是滿意的終點，因為已經(jīng)證實其與預后改善相關。（3）未達到HBeAg血清轉換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經(jīng)核苷類似物治療后，維持HBV-DNA在檢測不到水平或經(jīng)干擾素治療后，HBV-DNA持續(xù)檢測不到，是另一個最滿意的治療終點。4、應答的定義兩類藥物可用于慢性肝炎的治療：干擾素和核苷（酸）類似物（本指南中統(tǒng)稱為NUC）。對抗病毒治療產(chǎn)生應答的定義，依據(jù)治療方法的不同而不同。（1）干擾素治療原發(fā)性無應答是指治療3個月后，HBV-DNA較基線降低不到1log10IU/ml。病毒學應答是指治療24周時，HBV-DNA水平小于2000IU/ml。血清學應答是指HBeAg陽性的慢性乙肝患者發(fā)生HBeAg血清學轉換。（2）核苷類似物治療原發(fā)性無應答是指治療3個月后，HBV-DNA較基線降低不到1log10IU/ml。病毒學應答是指治療48周時實時PCR法檢測不到HBV-DNA。部分病毒學應答是指HBV-DNA降低超過1log10IU/ml但通過實時PCR檢測仍可檢測到HBV-DNA。采用中等強度藥物或耐藥基因屏障低的藥物（拉米夫定或替比夫定）治療時，應在24周時評估是否存在部分病毒學應答，以便調(diào)整治療方案。采用強效抗病毒藥物或耐藥基因屏障高或耐藥出現(xiàn)較晚的藥物（恩替卡韋、阿德福韋和替諾福韋）治療時，應在48周時評估是否存在部分病毒學應答，以便調(diào)整治療方案。病毒學突破是指在治療過程中HBV-DNA水平比最低值升高超過1log10IU/ml。病毒學突破常常發(fā)生于生化學突破（ALT水平升高）之前。核苷類藥物治療過程中發(fā)生病毒學突破的主要原因是，治療的依從性差和出現(xiàn)HBV耐藥病毒株。對話專家（金清龍、?？∑妫﹩枺褐改现刑岬降娜齻€治療終點是層層遞進關系嗎？答：在該指南中提到的三個治療終點，闡述的是三種不同情況下的治療終點，并非循序遞進的關系。對于不同的患者，治療終點不同，應個體化判斷。指南明確了什么樣的患者何時可以停藥。問：指南中對于應答的定義，跟我國和美國指南不一樣，其中對病毒學應答還有時間要求，而且將干擾素和核苷類似物的治療應答分開定義，如何看待這種定義？答：與我國和美國指南相比，歐洲指南對于應答的定義分類清晰，更加明確。在臨床工作中，醫(yī)生往往比較迷茫，不知何時停止治療。該指南對時間上的要求更加明晰，有助于臨床醫(yī)生加以借鑒。歐洲肝臟研究學會（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南，并刊登于其官方雜志肝臟病學雜志（Journal of Hepatology）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點、治療選擇以及療效預測等方面均有所更新。我們特別邀請吉林大學第一醫(yī)院金清龍教授摘譯指南中的重要內(nèi)容，吉林大學第一醫(yī)院牛俊奇教授進行審校，并請兩位教授對指南內(nèi)容進行簡要點評。我們將分期摘登指南主要內(nèi)容，敬請關注。最新治療結果目前有7種藥物可用于慢性乙肝的治療：包括普通干擾素、聚乙二醇干擾素和核苷類似物。治療HBV感染的核苷類似物有三類：L-核苷類（拉米夫定、替比夫定和恩曲他濱），脫氧鳥苷類似物（恩替卡韋）和開環(huán)磷酸核苷類似物（阿德福韋和替諾福韋）。拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋已被歐盟批準用于治療乙型肝炎，替諾福韋和恩曲他濱混合片劑已被批準治療HIV感染。以上藥物的療效已被1年期（替比夫定為兩年）的隨機對照試驗所評價。在某些亞組患者中，已得到拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋的長期治療結果（接近5年）。圖1和圖2為在不同試驗中上述藥物的應答率，這些試驗采用不同的HBV-DNA測定方法，所有的藥物也并非頭對頭比較。（1）對于HBeAg陽性患者，聚乙二醇干擾素-2a/2b、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時病毒學應答率（不同試驗和現(xiàn)有不同指南對病毒學應答的定義也不同）分別為24%、36%39%、21%、67%、60%和74%。普通干擾素和聚乙二醇干擾素的HBeAg血清轉換率為30%，核苷類似物約為20%，隨著核苷類似物治療時間的延長，HBeAg血清轉換率可以增高，但如果發(fā)生耐藥則會受影響。應用聚乙二醇干擾素1年時HBsAg消失率為3%4%，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定均為0，替諾福韋為3%。（2）對于HBeAg陰性患者，聚乙二醇干擾素-2a（派羅欣）、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋治療1年時病毒學應答率（不同試驗和現(xiàn)有不同指南對病毒學應答的定義也不同）分別為63%、72%、51%、90%、88%和91%。1年時聚乙二醇干擾素的HBsAg消失率為3%，拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋、替比夫定和替諾福韋均為0。圖1、采用聚乙二醇干擾素-2a（PEG-IFN）、拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）、恩替卡韋（ETV）、替比夫定（LDT）和替諾福韋（TDF）治療HBeAg陽性慢性乙肝患者，1年時HBeAg血清學轉換率、HBV-DNA檢測不到率和ALT復常率比較。這些研究采用不同的HBV-DNA檢測方法，所有藥物并非頭對頭比較。圖2、采用聚乙二醇干擾素、拉米夫定、ADV、ETV、LDT和TDF治療HBeAg陰性慢性乙肝患者，1年時HBV-DNA檢測不到率和ALT復常率比較。這些研究采用不同的HBV-DNA檢測方法，所有藥物并非頭對頭比較。治療適應證治療適應證同樣適用于HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者，主要基于三個標準：血清HBV-DNA水平、血清ALT水平和組織學分級分期。當患者HBV-DNA水平高于2000IU/ml（大約10000拷貝/ml）和（或）血清ALT水平超過1倍正常值上限（ULN），肝活檢（或已在HBV感染患者中經(jīng)過證實的無創(chuàng)標志物）顯示中度至重度活動性壞死炎癥和（或）纖維化（采用標準評分系統(tǒng)，例如METAVIR評分至少A2級或F2期）時，應考慮治療。同時需要考慮到患者年齡、健康狀況和各國抗病毒藥物的應用狀況。應考慮到下列特殊患者群。免疫耐受患者：對于大多數(shù)30歲以下ALT持續(xù)正常、HBV-DNA水平較高（通常超過10E7IU/ml）、沒有肝臟疾病的任何疑點，也沒有肝癌或肝硬化家族史的患者，不要求即刻行肝活檢或治療，但必須進行隨訪。輕度慢性肝炎患者：對于ALT輕度升高（小于2ULN）、組織學檢查示輕度病變（METAVIR評分低于A2F2）的患者，可以不治療，但必須隨訪。代償性肝硬化患者：如果檢測到HBV-DNA，即使ALT水平正常和（或）HBV-DNA水平低于2000IU/ml（約10000拷貝/ml），也應考慮治療。失代償肝硬化患者：迫切需要抗病毒治療。對此類患者尤其應迅速而強效地抑制病毒，并應有效預防耐藥的發(fā)生。臨床癥狀的顯著改善與病毒復制得到控制密切相關，但極晚期肝病患者可能不會從治療中受益，應考慮進行肝臟移植。預測應答目前已發(fā)現(xiàn)一些基線特征和治療中指標，是治療后應答的預測因素。抗病毒治療在不同時間點應答的預測因素，因抗病毒藥物的不同而不同。（1）以干擾素為基礎的治療預測發(fā)生HBeAg血清轉換的治療前因素是低病毒載量（HBV-DNA低于10E7IU/ml或7log10IU/ml），高血清ALT水平（3ULN），肝活檢示活動性評分較高（至少A2）。治療過程中，12周時HBV-DNA降至20000IU/ml以下，對于HBeAg陽性患者，發(fā)生HBeAg血清轉換的概率為50%；對于HBeAg陰性患者，獲得持續(xù)病毒學應答的概率為50%。治療過程中，24周時HBeAg水平下降可以預測HBeAg血清轉換。需要更進一步的研究來確定HBsAg定量分析在預測獲得持續(xù)病毒學應答和HBsAg消失中的作用。同HBV基因C型和D型患者相比，基因A型和B型患者對干擾素有更好的應答。然而，HBV基因型對個體的預