《晚期結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療》培訓(xùn)課件

晚期結(jié)直腸癌精準(zhǔn)治療 路在何方 臧愛民教授河北大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 內(nèi)容 了解腫瘤特征 精準(zhǔn)治療的前提靶向藥物選擇 精準(zhǔn)治療的保障新的靶向藥物 精準(zhǔn)治療的未來 Thisiswhereallfootnotesandreferencesgo 內(nèi)容 了解腫瘤特征 精準(zhǔn)治療的前提靶向藥物選擇 精準(zhǔn)治療的保障新的靶向藥物 精準(zhǔn)治療的未來 Thisiswhereallfootnotesandreferencesgo BRAFmut MSI KRAS PIK3CA Mucinousdifferentiation 右側(cè) 左側(cè) 18qloss 20qGain EREGexpression EGFRgain HER2gain 不良預(yù)后 西妥昔單抗敏感預(yù)后良好 高突變率 了解腫瘤部位 右側(cè)VS左側(cè)CRC的生物學(xué)行為不同 PETACC 3樣本分析 n 2849 Missiaglia ASCO2013 了解腫瘤生物學(xué)行為 獨特的分子分型是精準(zhǔn)治療的前提 KRAS NRAS BRAF PTEN PIK3CA EGFR AKT TP53 CTNNB1 mCRC AKT 蛋白激酶B mt 突變 PTEN 磷酸酶同源 RAS與腫瘤 RAS是編碼表皮生長因子受體 EGFR 信號通路中蛋白的一組基因 這一信號通路在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起非常重要作用1Ras基因家族包含了3種功能基因 HRAS KRAS NRAS 屬于細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)蛋白類原癌基因 1 KarapetisCS etal NEnglJMed2008 359 1757 65 從KRAS NRAS到RAS 目前臨床確認(rèn)的mCRC分子標(biāo)志物檢測位點 AdaptedfromSiena etal JNCI2009 CRYSTAL ITT KRAS野生 RAS野生 篩選優(yōu)勢人群使患者獲益最大化西妥昔單抗是腸癌唯一符合精準(zhǔn)治療的藥物 中位OS 月 HR 0 88 P 0 0419 HR 0 80 P 0 0093 HR 0 69 P 0 0024 1 VanCutsemE etal JClinOncol 2011 29 15 2011 2019 2 CiardielloF etal JClinOncol32 5s 2014 suppl abstr3506 死亡風(fēng)險下降12 死亡風(fēng)險下降20 死亡風(fēng)險下降31 RAS檢測是mCRC精準(zhǔn)治療的前提 貝伐珠單抗?jié)撛谏飿?biāo)記物的研究探索 迄今為止 貝伐珠單抗仍無有效的生物標(biāo)記物 癌癥檢測新技術(shù) 液體活檢 Liquidbiopsies 循環(huán)腫瘤細(xì)胞 Circulatingtumorcell CTC 腫瘤變化 突變等 腫瘤 腫瘤細(xì)胞DNA釋放 循環(huán)腫瘤DNA 正常DNA CTC 血管 ECC2015薈萃分析 mCRC患者液態(tài)活檢 和基于組織的RAS檢測結(jié)果的高度一致性 JonesFS etal ECC2015 AbstractNo 2012 兩項研究均包括采用OncoBEAM ExpandedRAS面板分析血樣RAS突變以及采用Sanger或焦磷酸測序技術(shù)鑒別FFPE腫瘤樣本 來源于原發(fā)或mCRC腫瘤組織 中RAS突變情況組織樣本的采集時間與血液樣本的采集時間相匹配mCRC病例 46例新診斷患者和22例出現(xiàn)進展 復(fù)發(fā)病例 RAS突變的發(fā)生率 血漿 55 vs腫瘤組織 57 與MerckKGaA Darmstadt Germany 合作的 采用SysmexInostics液體活檢技術(shù) 針對RAS的CE標(biāo)記的體外診斷試劑 IVD 預(yù)計會在2015年推出 僅供研究 的試劑盒已準(zhǔn)備就緒 抗EGFR治療中檢測到RAS突變 換方案后RAS突變豐度下降 Siravegnaetal NatMed2015 21 795 801 Rechallengewithcetuximab 西妥昔單抗 我們是否可以通過監(jiān)測逃避突變并且鑒別出能夠再次使用西妥昔單抗治療的患者 1 4 1 DiazLA etal Nature2012 486 537 540 2 MisaleS etal Nature2012 486 532 536 3 FigureadaptedfromVilarE TaberneroJ Nature2012 486 482 483 4 SantiniD etal AnnOncol2012 23 2313 2318 5 ErbituxSmPCJune 2014 不同方案 西妥昔單抗 治療時間 周 RAS突變循環(huán)腫瘤DNA水平 起初RAS野生型mCRC患者 西妥昔單抗治療過程中可能會產(chǎn)生RAS突變 使用不同治療方案后可能不再檢出RAS突變 對于西妥昔單抗敏感的患者再次使用該方案治療 西妥昔單抗獲準(zhǔn)用于RAS野生型mCRC患者的治療5 西妥昔單抗不允許用于攜帶RAS突變或RAS情況未知mCRC患者的治療5 西妥昔單抗再次用藥研究FIRE 4 正在進行中 隨機II期臨床研究 德國 1 Availableat1 http www aio portal de index php studien html 2 ErbituxSmPCJune 2014 預(yù)計的結(jié)束時間 2022年1月主要終點 西妥昔單抗再次用藥的mOS敏感性和出現(xiàn)耐藥參數(shù)的前瞻性研究 西妥昔單抗獲準(zhǔn)用于RAS野生型mCRC患者的治療2 西妥昔單抗不允許用于攜帶RAS突變或RAS情況未知mCRC患者的治療2 內(nèi)容 了解腫瘤特征 精準(zhǔn)治療的前提靶向藥物選擇 精準(zhǔn)治療的保障新的靶向藥物 精準(zhǔn)治療的未來 Thisiswhereallfootnotesandreferencesgo 不同RAS狀態(tài) 如何選擇治療方案 腫瘤縮小 疾病控制 明確治療目標(biāo) 轉(zhuǎn)化為可切除 延長生存 根據(jù)分子分型選用高效 低毒的治療方案 與貝伐珠單抗相比 西妥昔單抗聯(lián)合化療顯著提高RAS野生型mCRC患者的ORR 1 SaltzLB etal JClinOncol2008 26 12 2013 2019 2 PassardiA etal AnnOncol 2015 26 6 1201 1207 3 DouillardJY etal EurJCancer 2015 51 10 1231 1242 4 VanCutsemE etal JClinOncol 2015 33 7 692 700 5 BokemeyerC etal WCGC2014 Abstractno O 0021 oralpresentation 6 KhattakMA etal ClinColorectalCancer 2015 14 2 81 90 7 StintzingS etal ESMO2014 Abstractno LBA11 緩解率 ORR 研究 人數(shù) P值 14001 3762 5053 3674 875 5266 3307 0 99 0 87 0 003 0 001 0 0084 0 01 0 003 FOLFOX XELOX FOLFOX XELOX 貝伐珠單抗 FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI 貝伐珠單抗 FOLFOX FOLFOX 帕尼單抗 FOLFIRI FOLFIRI 西妥昔單抗 FOLFOX FOLFOX 西妥昔單抗 FOLFOX FOLFIRI 貝伐珠單抗 FOLFOX FOLFIRI 西妥昔單抗 FOLFIRI 貝伐珠單抗 FOLFIRI 西妥昔單抗 貝伐珠單抗vs化療 期研究 抗EGFR單抗vs化療 期研究 抗EGFR單抗vs貝伐珠單抗 期研究 獨立影像學(xué)評估結(jié)果 IFL IFL 貝伐 FOLFOX FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI 貝伐 XELOX FOLFOX XELOX FOLFOX 貝伐 FOLFIRI FOLFIRI 西妥昔 FOLFIRI 貝伐 FOLFIRI 西妥昔 FOLFOX 貝伐 FOLFOX 西妥昔 FOLFIRI FOLFIRI 西妥昔 FOLFOX 貝伐 FOLFOX 西妥昔 AVF21071 ITACA2 NO169663 CRYSTAL4 FIRE 35 CALGB804056 CRYSTAL7 FIRE 39 所有人群 KRASWT人群 0 001 0 278 0 0769 0 0093 0 017 0 09 0 0024 0 011 III期研究 P值 中位OS 月 FOLFIRI 貝伐 FOLFIRI 西妥昔 CALGB804058 0 2 1 HurwitzH etal NEnglJMed 2004 350 23 2335 42 2 PassardiA etal JClinOncol31 2013 suppl abstr3517 3 SaltzLB etal JClinOncol 2008 26 12 2013 2019 4 VanCutsemE etal JClinOncol 2011 29 15 2011 9 5 HeinemannV etal ASCO2013 AbstractNo LBA3506 6 VenookA etal ASCO2014 AbstractLBA3 7 CiardielloF etal JClinOncol32 5s 2014 suppl abstr3506 8 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 9 StintzingS etal ECC2013 AbstractNo LBA17 與貝伐珠單抗相比 西妥昔單抗聯(lián)合化療顯著提高RAS野生型mCRC患者的OS RASWT人群 抗 EGFR獲益 抗 EGFR無法獲益 mCRC一線治療RAS野生型人群的篩選能夠提高抗 EGFR治療的效果 一系列III期研究探討了抗 EGFR方案一線治療mCRC的效果 1 VanCutsemE etal JClinOncol2015 33 692 700 2 VanCutsemE et al JClinOncol2011 29 2011 2019 3 DouillardJ Y etal NEnglJMed2013 369 1023 1034 4 StintzingS etal ESMO2014 AbstractNo LBA11 updatedinformationpresentedatmeeting 6 LenzH J etal ESMO2014 AbstractNo 501O updatedinformationpresentedatmeeting 療效指向一致 回顧性分析西妥昔單抗和帕尼單抗不允許用于攜帶RAS突變或RAS情況未知mCRC患者的治療7 8FIRE 3研究未達到其主要終點 即在KRAS 外顯子2 野生型患者中 顯著提高基于研究者評估的總緩解率 ORR 5 CALGB SWOG80405研究未達到其主要終點 即在KRAS 外顯子2 野生型mCRC患者中 與貝伐珠單抗 FOLFOX FOLFIRI組相比 西妥昔單抗 FOLFOX FOLFIRI能顯著延長患者OS9 FIRE 3研究4中獲得的西妥昔單抗 化療vs貝伐珠單抗 化療的RAS野生型mCRC患者的OS獲益 在CALGB SWOG80405研究6中未得到確證 但是無論在III期研究或頭對頭研究中 西妥昔單抗 化療都獲得了 32個月的一致的中位OS結(jié)果 西妥昔單抗手術(shù)相關(guān)安全性較好 而貝伐珠單抗則會顯著增加胃腸道穿孔 手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥及出血的風(fēng)險 1 PintoC etal Oncologist 2011 16 2 228 238 2 YeLC etal JClinOncol 2013 31 16 1931 19383 NastiG etal CancerChemotherPharmacol 2010 66 2 209 218 4 PessauxP etal WorldJSurg 2010 34 11 2765 2772 5 HurwitzH etal NEnglJMed 2004 350 23 2335 2342 6 RanpuraV etal JAMA 2011 305 5 487 494 7 HapaniS ChuD WuS LancetOncol 2009 10 6 559 568 8 HangXF etal EurJClinPharmacol 2011 67 6 613 623 9 EvenoC etal AnnSurgOncol 2014 21 6 1792 800 10 貝伐珠單抗注射液說明書 核準(zhǔn)日期 2010年02月26日 修改日期 2015年11月25日 最常見的毒性反應(yīng)是皮膚反應(yīng) 見于60 80 的患者 程度通常是輕至中度 80 1 2 且皮疹與療效呈正相關(guān)2目前沒有發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗影響創(chuàng)面愈合 肝臟再生或增加肝臟毒性的證據(jù)2 3西妥昔單抗不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率4 顯著增加3 4級不良事件發(fā)生率及致死性不良事件發(fā)生風(fēng)險5 6顯著增加胃腸道穿孔風(fēng)險 顯著增加 3級出血風(fēng)險7 8顯著增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率 且明顯延遲傷口愈合9貝伐珠單抗說明書中就 胃腸道穿孔 手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥 出血 增加了黑框警示10 貝伐珠單抗 西妥昔單抗 RAS突變mCRC 如何治療 Codon12and13 抗EGFR單抗 抗VEGF單抗 RASMT 西妥昔單抗VS 貝伐珠單抗 K RAS突變型mCRC一線使用貝伐珠單抗不優(yōu)于西妥昔單抗 RAS突變患者一線使用貝伐珠單抗并無顯著獲益 LenzHJ etal 2014ESMOAbstract501Stintzingetal ESMO2014 BRAF與CRC BRAF是激活的KRAS的下游效應(yīng)器KRAS和BRAF突變是相互排斥的1 2 95 的BRAF突變在該蛋白的V600E激酶活化結(jié)構(gòu)域3 4CRC的重要的負(fù)向預(yù)測因子CRC患者有5 左右BRAF為突變狀態(tài) 1 Lievre 2006 2 Benventui 2007 3 DiNicolantonio 2008 4 Laurent Puig 2009 BRAF突變型患者的OS更短 后續(xù)接受治療比例更低 Seligmann etal ASCO2015 BRAF突變患者在一線應(yīng)給予最強的治療方案 氟尿嘧啶類藥物 貝伐珠單抗雙藥化療 FOLFOX XELOXorFOLFIRI 貝伐珠單抗雙藥化療 FOLFOXorFOLFIRI 抗EGFR抗體三藥化療 FOLFOXIRI 貝伐珠單抗三藥化療 FOLFOXIRI 西妥昔單抗 低強度 高強度 預(yù)后差的患者應(yīng)給予最強的治療方案 BokemeyerC etal EuropeanJournalofCancer 2012 48 1466 1475 OPUS CRYSTAL聯(lián)合分析 西妥昔單抗治療BRAF突變?nèi)匀挥行?PFS OS BRAF野生型化療 西妥昔單抗 n 349 BRAF野生型化療 n 381 BRAF突變型化療 西妥昔單抗 n 32 BRAF突變型