阿帕替尼在非小細(xì)胞肺癌中的治療探索ppt課件

1 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬徐州中心醫(yī)院 阿帕替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌中的治療探索 內(nèi)容 二 阿帕替尼臨床研究進(jìn)展 一 研究背景 三 阿帕替尼治療晚期肺癌 期試驗(yàn) 3 研究背景 血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一 持續(xù)血管生成與腫瘤發(fā)生 發(fā)展和轉(zhuǎn)移相關(guān) ClinOncol 2001 19 1207 1225 相關(guān) 6 抗血管生成是腫瘤治療的重要方法 抗腫瘤血管生成示意圖 阻斷血管生成 FolkmanJ NEnglJMed 1971 285 1182 6 VEGF VEGFR是血管生成的重要通路 VEGFR2在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖 遷移 通透性和生存 在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBiology7 359 371 May2006 VEGFR1主要負(fù)責(zé)對(duì)單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控 VEGFR3主要與淋巴管的生成相關(guān) 8 VEGFR2在血管生成中起首要作用 VEGF與VEGFR2的胞外區(qū)特異性結(jié)合 激活MAPK PI3K PKC FAK等多條下游信號(hào)通路 參與了內(nèi)皮細(xì)胞芽生 遷移 血管通透性 腫瘤細(xì)胞存活 HolmesK etal CellSignal 2007 19 10 2003 12 9 與傳統(tǒng)治療相比 通過多項(xiàng)作用提高化療療效 1 HurwitzH etal NEnglJMed2004 350 2335 2342 2 JainRK NatMed2001 7 9 987 990 3 MargolinK CurrOncolRep2002 4 20 28 4 HuL etal AmJPathol2002 161 5 1917 1924 5 KayaA etal RespirMed2004 98 632 636 6 DesGuetzG etal BrJCancer2006 94 1823 1832 7 O ByrneKJ etal BrJCancer2000 82 8 1427 1432 8 YuanA etal IntJCancer PredOncol 2000 89 475 483 9 EscudierB etal Lancet2007 370 2103 2111 10 DicksonPV etal ClinCancerRes2007 13 3942 3950 11 SandlerA etal NEnglJMed2006 355 2542 2550 12 MillerK etal NEnglJMed2007 357 2666 2676 13 GerberHP FerraraN CancerRes2005 65 671 680 14 MabuchiS etal ClinCancerRes2008 14 7781 7789 15 WildR etal IntJCancer2004 110 343 351 16 MesianoS etal AmJPathol1998 153 4 1249 1256 17 WillettCG etal NatMed2004 10 2 145 147 18 O ConnorJPB etal ClinCancerRes2009 15 6674 6682 19 PragerGW etal MolOncol2010 4 150 160 20 RibeiroSCC etal Respirology2009 14 1188 1193 21 WatanabeM etal HumGeneTher2009 20 598 610 22 BellatiF etal InvestNewDrugs2010 28 887 894 23 HuynhH etal JHepatol2008 49 52 60 24 NinomiyaS etal JSurgRes2009 154 196 202 25 BergersG BenjaminLE NatRevCancer2003 3 401 410 26 KimKJ etal Nature1993 362 6423 841 844 27 Folkman In DeVita Hellman Rosenberg eds Cancer Principles161 960 963 1 Baluk etal CurrOpinGenetDev2005 2 Willett etal NatMed2004 3 O Connor etal ClinCancerRes20094 Prager etal MolOncol2010 5 Yanagisawa etal Anti CancerDrugs2010 6 Dickson etal ClinCancerRes2007 7 WillettCGetal NatMed 2004 10 145 147 8 WildiersHetal BrJCancer 2003 88 1979 1986 9 ClinCancerRes 16 15 August1 2010 10 抗血管生成的靶向治療策略 抗VEGF VEGFR的靶向治療策略 減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號(hào)系統(tǒng)抗VEGF VEGFR的主要藥物類型 抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs 抗VEGF VEGFR的主要藥物類型 FerraraN KerbelRS Nature 2005 438 967 974 抗VEGF VEGFR的主要藥物概覽 13 血管靶向藥治療非小細(xì)胞肺癌 14 阿帕替尼的研究背景 抗血管生成的靶向治療是目前治療非小細(xì)胞肺癌的熱點(diǎn)之一高度選擇性的VEGFR2小分子抑制劑 化學(xué)1 1類新藥 擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)獲得II 期臨床研究批件 2009年 批件號(hào)2009L03464第一個(gè)適應(yīng)癥 晚期胃癌 獲得CFDA上市批準(zhǔn) 2014年 2020 2 24 15 藥物作用機(jī)制 抗VEGF 1抗體 適配體 可溶性VEGFR VEGF捕獲 抗VEGF抗體 抗VEGF 2抗體 阿帕替尼 16 阿帕替尼作用機(jī)制 阿帕替尼體外對(duì)VEGFR 2激酶活性產(chǎn)生高度 選擇性抑制 17 有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生 有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞管腔形成 有效抑制微血管生成 阿帕替尼對(duì)對(duì)大鼠動(dòng)脈環(huán)的微血管抑制作用 18 阿帕替尼對(duì)EGFR野生型肺癌的抗腫瘤活性 人肺癌A549裸鼠移植瘤 人肺癌NCI H441裸鼠移植瘤 阿帕替尼200mg kg 阿帕替尼200mg kg 2020 2 24 19 組織分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示 阿帕替尼在藥效靶器官 如肝 腸 胃和肺 中分布較高 20 阿帕替尼高度選擇性抑制劑VEGFR 2 避開其他血管靶向小分子抑制劑的脫靶效應(yīng) 如由于對(duì)c KIT FLT3抑制而產(chǎn)生的骨髓抑制 體外細(xì)胞毒性低 預(yù)示臨床中骨髓抑制作用可能較低體內(nèi)對(duì)EGFR野生型肺腺癌裸鼠抑制瘤抗腫瘤作用顯著通過抗腫瘤新生血管發(fā)揮抗腫瘤作用 小結(jié) 阿帕替尼在肺癌中的臨床研究介紹 22 期臨床研究 臨床前有效性及安全性結(jié)果支持進(jìn)入臨床研究 期的臨床研究設(shè)計(jì) 耐受性研究 考察耐受性 安全性 為II期推薦最佳劑量 藥代動(dòng)力學(xué)研究 考察人體藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征 實(shí)體瘤患者單次給藥多次給藥進(jìn)食影響 健康受試者單次給藥代謝 排泄 23 期耐受性研究 DLT 高血壓3度1例 4度1例 手足綜合征3度1例 1000mg 天 N 3 晚期實(shí)體瘤患者 不良反應(yīng)絕大多數(shù)為輕度到中度 主要不良反應(yīng)為手足皮膚反應(yīng) 高血壓 轉(zhuǎn)氨酶升高 膽紅素升高 白細(xì)胞降低 血小板降低 疼痛腹瀉 食道炎 惡心 乏力等 絕大多數(shù)為輕度到中度 起始劑量 改良Fibonacci法 1例患者服藥后第10天即進(jìn)展而出組 故增入1例 24 甲磺酸阿帕替尼治療晚期非鱗 非小細(xì)胞肺癌II期臨床研究 25 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 采用隨機(jī) 雙盲 平行對(duì)照 多中心研究 優(yōu)效設(shè)計(jì) 主要研究終點(diǎn) 無進(jìn)展生存期 Progression freesurvival PFS 次要研究終點(diǎn) 總生存期 OS 客觀緩解率 ORR 疾病控制率 DCR 安全性等 隨機(jī) 阿帕替尼750mgPOQD N 91 阿帕替尼片治療晚期非鱗 非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī) 雙盲 安慰劑平行對(duì)照 多中心 期臨床研究 26 II期試驗(yàn)的療效數(shù)據(jù) 期試驗(yàn)的無進(jìn)展生存期mPFS 月 FAS HR 0 27895 CI 0 170 0 455 P 0 0001 阿帕替尼療效優(yōu)于其他TKI 可能會(huì)成為第一個(gè)獲得肺癌單藥Indication的抗血管生成TKI 27 主要不良事件 發(fā)生率 10 28 與同類藥不良反應(yīng)的對(duì)比分析 阿帕替尼治療晚期肺癌 期試驗(yàn)中 高血壓 蛋白尿可預(yù)期的不良反應(yīng) 29 阿帕替尼治療晚期肺癌 期試驗(yàn)中 血液學(xué)及肝毒性發(fā)生率較低 與同類藥不良反應(yīng)的對(duì)比分析 30 高血壓 蛋白尿的發(fā)生時(shí)間 高血壓首次發(fā)生時(shí)間 中位時(shí)間 7 5d 蛋白尿首次發(fā)生時(shí)間 中位時(shí)間 22d 為了有效控制高血壓 將第一周期第7天設(shè)置訪視 31 總結(jié) 2020 2 24 32 阿帕替尼治療晚期EGFR野生型肺癌 期臨床試驗(yàn) 33 血管靶向藥治療晚期NSCLC經(jīng)驗(yàn) 貝伐單抗 肺鱗癌出血發(fā)生率較高Nintedanib 肺鱗癌中并未表現(xiàn)出OS差異 聯(lián)合用藥Ramuricumab 聯(lián)合用藥 PS0 2分 34 發(fā)生率 高血壓與出血的發(fā)生率與同類相當(dāng) 35 36 37 試驗(yàn)?zāi)康?觀察和評(píng)價(jià)甲磺酸阿帕替尼片對(duì)二線治療失敗的晚期EGFR野生型 非鱗 非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性 38 主要療效指標(biāo) 總生存期OS 次要療效指標(biāo) 無進(jìn)展生存期PFS客觀緩解率ORR 緩解持續(xù)時(shí)間DOR 疾病控制率DCR 生活質(zhì)量評(píng)分QoL 探索性分子標(biāo)志物 有效性評(píng)價(jià) 39 安全性評(píng)價(jià) 開始治療至療后30天內(nèi)NCI CTCAE4 0 開始治療至療后30天內(nèi)記錄 癥狀描述 發(fā)生時(shí)間 嚴(yán)重程度 持續(xù)時(shí)間 采取措施 最終結(jié)果和轉(zhuǎn)歸 40 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī) 雙盲 安慰劑平行對(duì)照 多中心 期臨床試驗(yàn)組長單位 同濟(jì)大學(xué)上海市肺科醫(yī)院中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院參研單位 全國46家單位 主要入選標(biāo)準(zhǔn)年齡18 70歲EGFR野生型 非鱗 NSCLC2線化療失敗或復(fù)發(fā)有可測(cè)量的靶病灶ECOG評(píng)分0 1肝腎 心功能正常 阿帕替尼750mgqd 28天為1周期 n 278 阿帕替尼模擬片qd 28天為1周期 n 139 隨訪至死亡 80 死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 分層 年齡 性別含鉑類化療療效 n 417 2