埃索美拉唑的合成.docx

埃索美拉唑的合成埃索美拉唑 (esomeprazole，1 )，化學(xué)名為 (S)-5-甲氧基 -2-(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 亞硫酰基 -1H- 苯并咪唑，是奧美拉唑的左旋異構(gòu)體，為第一個(gè)上市的光學(xué)純質(zhì)子泵抑制劑，其鈉鹽可作為注射制劑，2003 年在歐洲上市 ；鎂鹽則可用作口服制劑，2000 年在歐洲上市。與奧美拉唑相比，本品具有強(qiáng)烈而持久的酸抑制作用，24 h 內(nèi)胃液 pH 大于 4 的時(shí)間百分比為 50 ( 奧美拉唑?yàn)?34 )1，對(duì)胃黏膜也有一定保護(hù)作2,3，是目前治療胃酸相關(guān)性疾病的首選藥物。1 不對(duì)稱氧化法1.1 以乙醛 (2) 為起始原料1.1.1 2 和多聚甲醛及氨氣反應(yīng)得 3,5- 二甲基吡啶(3)4，再經(jīng)過氧化5-7、硝化6-8及甲氧基取代得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物 (6)5,6。6 經(jīng)氰基取代、酸化水解得 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 羧酸 (8)，8 經(jīng)氫化鋁鋰還原7、氯代后得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 氯甲基吡啶鹽酸鹽(10)9-11。10 再與 5- 甲氧基 -2- 巰基 -1H- 苯并咪唑 (11) 縮合得到 5- 甲氧基 -2- (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 -1H- 苯并咪唑 (12)11。12 再經(jīng)四異丙氧基鈦、( 1R,2R) -1,2- 二 ( 2- 溴苯基 )-1,2- 乙二醇和叔丁基過氧化氫進(jìn)行不對(duì)稱氧化得到 112,13；也可經(jīng)四異丙氧基鈦、D- 酒石酸丙酰胺和異丙苯過氧化氫不對(duì)稱氧化得到 114，ee 值均大于 99。1.1.2 6 與甲醇和過硫酸銨反應(yīng)直接制得 3,5- 二甲 基 -4- 甲氧基 -2- 羥甲基吡啶 (9)6，9 經(jīng)甲磺酰化反應(yīng)得甲磺酸 (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 )-甲酯 (17)，17 與 11 縮合得到 1215。再由“1.1”法制得 1。1.1.3 3 與甲基鋰反應(yīng)得到 2,3,5- 三甲基吡啶(13)16,17，13 經(jīng)間氯過氧苯甲(mCPBA) 或雙氧水氧化17-19及硝化反應(yīng)得到 4- 硝基 -2,3,5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物 (15)16-21，15 經(jīng)甲醇鈉取代得到4- 甲氧基 -2，3，5- 三甲基吡啶 -N- 氧化物 (16)19,22，16 經(jīng)?；笾嘏潘獾玫?919,22。再由“1.1.1”法制得 1。1.1.4 15 經(jīng)乙酐?；笾嘏诺玫?3,5- 二甲基 -4- 硝 基 -2- 羥甲基吡啶 (18)23,24，18 經(jīng)氯代后得 3,5- 二甲基 -4- 硝基 -2- 氯甲基吡啶鹽酸鹽 (19)24，19 經(jīng)甲醇鈉取代后與 11 縮合得到 1224-26。再由“1.1.1”法制得 1。1.2 以 2- 甲基乙酰乙酸乙酯 (20) 為原料1.2.1 20 與液氨反應(yīng)10，再與甲基丙二酸二乙酯環(huán)合得到 2,3,5- 三甲基 -4,6- 二羥基吡啶 (22)17,26。22 經(jīng)氯代得到 2,3,5- 三甲基 -4,6- 二氯吡啶 ( 23)，23 經(jīng)鈀炭催化還原得到 1317,26。再經(jīng)“1.1.3”或“1.1.4”法制得 1?；?23 經(jīng)鈀炭 / 硫酸催化氫化還原得 2,3,5- 三甲基 -4- 氯吡啶 (24)17,26，24經(jīng)甲醇鈉取代得到 2,3,5- 三甲基 -4- 甲氧基吡啶(25)17,26,27，再經(jīng)雙氧水氧化得到 1617,26,27，16 經(jīng)酰化后重排水解得到 917,22。再由“1.1.1”法制得 1。 1.2.2 24 經(jīng) mCPBA 或雙氧水氧化得到 2,3,5- 三甲 基 -4- 氯吡啶 -N- 氧化物 (26)17,27。26 經(jīng)甲醇鈉取代得到 1617,28，再由“1.2.2”法制得 1?；?26 經(jīng)乙酐?；笾嘏潘獾玫?3,5- 二甲基 -4- 氯 -2- 羥甲基吡啶 (27)17,27,28，27 經(jīng)甲醇鈉取代得 929。再由“1.1.1”或“1.2”法制得 1?；?27 經(jīng)氯代得到 3,5-二甲基 -4- 氯 -2- 氯甲基吡啶 (33)28，與 11 縮合28后再與甲醇鈉發(fā)生取代反應(yīng)得到 127。再由“1.1.1”法制得 1。1.3 以 1- 羥基 -2- 甲基 -1- 戊烯 -3- 酮 (28) 為原料28 與四氫吡咯縮合得到 2- 甲基 -1-( 1- 吡咯烷基 )-1- 戊烯 -3- 酮 (29)。29 在草酰氯作用下環(huán)合，再經(jīng)硼氫化鈉還原、氨化得到 3,5- 二甲基 -2- 羥甲基 -4- 吡啶酮 (32)。32 經(jīng)氯代得到 3330，最后由“1.2.2”法制得 1。2 拆分法前法中制得的 12 經(jīng) mCPBA 氧化得到奧美拉唑 (35)6,31。35 經(jīng)包結(jié)拆分法 ( 拆分劑 (S)- 聯(lián)二萘酚 得到 132-34，純度 93.9 HPLC 歸一化法 )，ee 值 100 ；也可經(jīng)模擬移動(dòng)床色譜 固定相 纖維素三苯基氨基甲酸酯 - 氨丙基硅膠 (1 4) ；流動(dòng)相 乙醇 - 二乙胺 (100 5) ；檢測(cè)波長 254 nm 拆分得到 135，純度 99.48 (HPLC 歸一化法 )。參考文獻(xiàn) ：1 楊 麗, 嚴(yán)寶霞. 埃索美拉唑的藥動(dòng)學(xué)J. 中國新藥雜志, 2004, 13(5): 398-400.2 梁建華 , 張石革 . 質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià) J. 中國藥房 , 2002, 13(1): 51-53.3 代小松 , 韓盛璽 . 埃索美拉唑質(zhì)子泵抑制劑的新成員J. 華西藥學(xué)雜志 , 2007, 22(3): 356-357.4 黃 起 , 唐德金 , 陶家林 . 醛氨氣相合成 3,5- 二甲基吡啶催化劑的研究 J. 合成化學(xué) , 2005, 13(5): 449-453. 5 Rhie SY, Ryu EK. 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