藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)ppt課件

第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 1 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱(chēng)藥效學(xué) 它是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及其作用機(jī)理的一門(mén)科學(xué) 它重點(diǎn)研究藥物的生化和生理效應(yīng)及其機(jī)理以及藥物劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系 2 第一節(jié)藥物的基本作用 藥物作用與藥理效應(yīng)治療作用 凡是符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的作用不良反應(yīng) 不符合用藥目的 甚至給病人帶來(lái)痛苦的反應(yīng) 3 藥物作用 drugaction 藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用 藥物的效應(yīng) drugeffect 藥物作用所引起機(jī)體生理生化的繼發(fā)性改變 也稱(chēng)為藥理效應(yīng) pharmacologicaleffect 藥物的效應(yīng) 實(shí)際上是機(jī)體器官原有功能水平的改變 功能的提高稱(chēng)作為興奮 亢進(jìn) 功能的降低稱(chēng)作為抑制 麻痹 藥物作用的選擇性 藥物在適當(dāng)?shù)膭┝肯?只對(duì)某一種組織或器官發(fā)生作用 而對(duì)其它組織或器官幾乎不發(fā)生作用 阿托品特異性作用于M受體 但選擇性不高 對(duì)機(jī)體的大部分器官均有作用 藥物作用與藥理效應(yīng) 4 藥物的作用與效應(yīng) 舉例 腎上腺素血壓上升腎上腺素激動(dòng)血管平滑肌 受體 作用 血管平滑肌收縮血壓上升 效應(yīng) 5 對(duì)因治療 用藥的目的在于消除原發(fā)致病因子 治本 如抗生素殺滅體內(nèi)的致病微生物 補(bǔ)充體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或代謝物質(zhì)不足的稱(chēng)為補(bǔ)充治療 也可以糾正發(fā)病原因 但引起缺乏癥的原發(fā)病灶并未去除 因此嚴(yán)格說(shuō)來(lái)與對(duì)因治療還有一定的差別 對(duì)癥治療 用藥的目的在于改善疾病癥狀 治標(biāo) 治標(biāo)雖不能消除病病因 但能解除病人的痛苦 在某些情況下甚至是必不可少的 治療效果 6 副作用 藥物固有的作用 是指藥物在治療量下出現(xiàn)與治療目的無(wú)關(guān)的作用 可給病人帶來(lái)不適或痛苦 但一般都較輕微 可預(yù)測(cè) 如阿托品 毒性反應(yīng) 藥物劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng) 毒性反應(yīng)可能立即發(fā)生 稱(chēng)為急性毒性 也可以在長(zhǎng)期蓄積后逐漸產(chǎn)生稱(chēng)為慢性毒性 此外 有些藥物還具有 三致 作用 致癌 致畸 致突變 后遺作用 停藥后血漿藥物濃度已降到閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng) 這種效應(yīng)有時(shí)是非常短暫的 如巴比妥引起的 宿醉 也可以是比較長(zhǎng)久的 如長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素 由于對(duì)垂體前葉的負(fù)反饋?zhàn)饔?引起腎上腺皮質(zhì)萎縮 一旦停藥 腎上腺功能低下 數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù) 不良反應(yīng) 7 4 停藥反應(yīng) 長(zhǎng)期用藥突然停藥后原有疾病加劇 又稱(chēng)為反跳反應(yīng) 如長(zhǎng)期使用可樂(lè)定降壓 停藥次日血壓可劇烈回升 5 變態(tài)反應(yīng) 機(jī)體在藥物的刺激下所發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng) 它包括了免疫學(xué)上的所有四型速發(fā)和遲發(fā)變態(tài)反應(yīng) 這種反應(yīng)與藥物的劑量無(wú)關(guān) 反應(yīng)性質(zhì)各人不同 如青霉素引起的過(guò)敏性休克 6 特異質(zhì)反應(yīng) 少數(shù)特異質(zhì)病人對(duì)某些藥物敏感的反應(yīng) 反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同 可能與藥物固有的藥理作用引發(fā)的生化異常有關(guān) 如抗瘧藥伯安喹 少數(shù)特異質(zhì)病人可發(fā)生急性溶血性貧血或高鐵血紅蛋白血癥 這是由于遺傳性生化缺陷 這些特異質(zhì)病人紅細(xì)胞內(nèi)缺乏6 磷酸葡萄糖脫氫酶 不良反應(yīng) 8 第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 什么是量效關(guān)系 如何反映量效關(guān)系 從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念 9 構(gòu)效關(guān)系 藥物的構(gòu)效關(guān)系 多數(shù)藥物是通過(guò)化學(xué)反應(yīng)而引起藥理效應(yīng)的 藥理作用的特異性取決于化學(xué)反應(yīng)的專(zhuān)一性 而專(zhuān)一性又取決于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu) 包括基本骨架 立體構(gòu)形 活性基團(tuán)及側(cè)鏈長(zhǎng)短等 這就是構(gòu)效關(guān)系 構(gòu)效關(guān)系是藥物作用特異性的物質(zhì)基礎(chǔ) 10 化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的物質(zhì)的光學(xué)異構(gòu)體 其作用可能完全不同 如奎寧為左旋體 有抗瘧作用 而其右旋體奎尼丁 則有抗心律失常作用 多數(shù)藥物的左旋體具有藥理作用 而右旋體則無(wú)作用 如左旋咪唑 左旋氯霉素 左旋多巴等 也有少數(shù)右旋體藥物具有較高的藥理活性 如右旋苯丙胺對(duì)中樞具有較強(qiáng)的興奮作用 藥物作用的性質(zhì)雖然取決于藥物的基本骨架結(jié)構(gòu) 但其側(cè)鏈也常常能影響其作用強(qiáng)弱 快慢 長(zhǎng)短 如巴比妥類(lèi)藥物 11 藥物的劑量 效應(yīng)關(guān)系指在一定范圍內(nèi)同一藥物的劑量 或濃度 增加或減少時(shí)藥物效應(yīng)也相應(yīng)增加或減少 簡(jiǎn)稱(chēng)量效關(guān)系 相關(guān)性非相關(guān)性 12 1 劑量 劑量 藥物的用量無(wú)效劑量 劑量過(guò)小不產(chǎn)生效應(yīng)的劑量閾劑量 劑量增加到效應(yīng)開(kāi)始出現(xiàn) 也稱(chēng)為最小有效劑量有效劑量 劑量增加 效應(yīng)也隨之增加 達(dá)到療效而又不引起毒性的劑量 又稱(chēng)為治療量 中毒量 超過(guò)有效劑量并能引起毒性反應(yīng)的量致死量 劑量增加 因中毒而引起死亡的量 藥物的量效關(guān)系 13 半數(shù)有效量 ED50 能引起50 的動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生反應(yīng)的濃度或劑量 半數(shù)中毒量 TD50 能引起50 的動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本產(chǎn)生中毒反應(yīng)的濃度或劑量 半數(shù)致死量 LD50 能引起50 的動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)標(biāo)本死亡的濃度或劑量 藥物的量效關(guān)系 14 15 2 劑量 反應(yīng)曲線 質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng) 16 量反應(yīng) 藥物的效應(yīng)可以用數(shù)或量分級(jí)表示者 稱(chēng)作量反應(yīng) 如心率 血壓等 量反應(yīng)的量效關(guān)系曲線是以效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo) 以劑量或濃度為橫坐標(biāo) 作圖后可獲得長(zhǎng)尾型S型曲線 如將劑量或濃度改對(duì)數(shù)劑量或?qū)?shù)濃度表示 則成對(duì)稱(chēng)型的S型曲線 藥物的量效關(guān)系 17 圖2 1藥物作用的量效關(guān)系曲線 量效曲線是一條先陡后平的曲線 隨劑量或濃度的增加 效應(yīng)相應(yīng)增加直至達(dá)到最大效應(yīng) Emax 效能 18 圖2 3各種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度及最大效能比較 效價(jià)強(qiáng)度 表示某藥達(dá)到一定的效應(yīng)時(shí)所需的劑量 19 對(duì)數(shù)劑量 效應(yīng)曲線 表示效價(jià)強(qiáng)度和效能的區(qū)別A 表示兩藥效價(jià)強(qiáng)度不同 效能一樣 B 表示兩藥效價(jià)強(qiáng)度和效能都不同 20 質(zhì)反應(yīng) 質(zhì)反應(yīng) 藥物的藥理效應(yīng)以陽(yáng)性或陰性 全或無(wú) 表示者 稱(chēng)為質(zhì)反應(yīng) 如生存或死亡 驚厥或不驚厥 質(zhì)反應(yīng)的量效曲線以反應(yīng)出現(xiàn)的頻數(shù)為縱坐標(biāo) 以劑量為橫坐標(biāo)作圖 可呈常態(tài)分布曲線 如縱坐標(biāo)改成累加陽(yáng)性頻數(shù)或百分率 則反應(yīng)的量效曲線為長(zhǎng)尾型S型曲線 如改用對(duì)數(shù)劑量表示 則曲線呈對(duì)稱(chēng)的S型 21 圖質(zhì)反應(yīng)的頻數(shù)分布曲線和累加量效曲線頻數(shù)分布曲線 100個(gè)人的有效劑量分布情況 常態(tài)曲線 累加量效曲線 頻數(shù)分布曲線中每個(gè)長(zhǎng)方形的累加曲線 22 治療指數(shù) 藥物效應(yīng)分別以療效和毒性指標(biāo)的陽(yáng)性頻數(shù)百分率表示時(shí) 所畫(huà)出的兩條量效曲線在橫坐標(biāo)上的劑量距離可提示藥物安全性的大小 兩者距離越大越安全 但一般用治療指數(shù) TI 來(lái)估計(jì)藥物的安全性的大小 治療指數(shù) 半數(shù)致死量 LD50 半數(shù)有效量 ED50 23 治療指數(shù) TherapeuticIndex 24 評(píng)價(jià)一個(gè)藥物的安全性 單看治療指數(shù)是不夠完善的 因治療指數(shù)未考慮到藥物最大有效量時(shí)的毒性 治療指數(shù)僅適用于治療效應(yīng)和致死效應(yīng)的量效曲線相互平行的的藥物 25 藥物的治療指數(shù)和可靠安全系數(shù) 安全范圍 LD50 ED95 安全范圍 ED95 LD5之間的距離 安全范圍 LD5 ED95安全系數(shù) LD1 ED99之間的距離 安全范圍 LD1 ED99安全系數(shù) 1 說(shuō)明有效劑量與致死量有重疊 是不安全的 26 非相關(guān)性 有些藥物用藥后 藥效一旦產(chǎn)生就不依賴(lài)于藥濃 有時(shí)血漿藥濃早已消失 而藥效仍保持一段很長(zhǎng)時(shí)間 如 利血平 耗竭遞質(zhì) 降血壓有機(jī)磷農(nóng)藥 不可逆膽堿酯酶抑制此類(lèi)藥物稱(chēng)為 hitandrun drugs 擊中就發(fā)動(dòng)藥物 27 藥物是如何發(fā)揮作用 1 理化條件的改變 如抗酸藥2 參與或干擾細(xì)胞物質(zhì)的代謝過(guò)程 各種補(bǔ)充療法如維生素 抗代謝藥 如抗癌藥6 巰基嘌呤3 影響生理物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn) 如噻嗪類(lèi)利尿藥4 對(duì)酶的影響 如新斯的明5 作用于細(xì)胞膜的離子通道 如維拉帕米6 影響免疫功能 如左旋咪唑7 改變生理遞質(zhì)的釋放或激素的分泌 如麻黃堿8 作用于受體 如阿托品 28 醫(yī)薬品 作用點(diǎn)別 分布 29 30 第三節(jié)藥物與受體 受體的概念受體的分布與類(lèi)型受體學(xué)說(shuō)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)受體的調(diào)節(jié) 31 受體的概念 受體 對(duì)生物活性物質(zhì)具有識(shí)別能力并可與之選擇性結(jié)合 并通過(guò)中介的信息轉(zhuǎn)導(dǎo)與放大系統(tǒng)觸發(fā)生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)的生物大分子 內(nèi)源性配體 一般是神經(jīng)遞質(zhì) 激素或自身活性物質(zhì) 能對(duì)相應(yīng)的受體起激動(dòng)作用 并引起特定的生理效應(yīng) 興奮或抑制 藥物 激動(dòng)劑 拮抗劑 受點(diǎn) 受體可由幾個(gè)亞基組成 其分子上只有某些活性基團(tuán)能和藥物結(jié)合 它們就叫作受點(diǎn) 藥物與受點(diǎn)的結(jié)合 多數(shù)是通過(guò)離子鍵 氫鍵或分子間引力 可逆 少數(shù)是通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合則作用比較持久 32 受體的特性高度立體特異性 受體分子能準(zhǔn)確地識(shí)別其配體及化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似的藥物 受體和配體具有高度親和力 受體分子只占細(xì)胞極微小的一部分 極其微量的藥物 10 9 10 12mol L 就可觀察到生理效應(yīng) 飽和性 受體的數(shù)目有限 在藥物作用上反映為最大效應(yīng)和競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用 受體與配體結(jié)合具有可逆性 多樣性 33 特異性 飽和性 可逆性 多樣性 親和力 34 受體學(xué)說(shuō) 占領(lǐng)學(xué)說(shuō)受體只有與藥物結(jié)合才能產(chǎn)生效應(yīng)效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)目成正比受體被全部占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng) 35 修正占領(lǐng)學(xué)說(shuō) 除了以上三點(diǎn)以外還需要有內(nèi)在活性才能產(chǎn)生效應(yīng) 36 受體與藥物的相互作用 D RDRE RT R DR 代入 37 D 0E 0 D KDE EmaxKD D 親和力 38 親和力KD平衡解離常數(shù)藥物與受體親和力有單位 濃度單位mol L KD越大 藥物與受體親和力越小 反比 pD2親和力指數(shù) 正比 pD2 KD 39 內(nèi)在活性0 1 40 abc親和力相等但內(nèi)在活性a b c 親和力x y z內(nèi)在活性X y z 41 作用于受體的藥物分類(lèi) 1 激動(dòng)藥 為既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物 它們能與受體結(jié)合 激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng) 2 拮抗藥 有較強(qiáng)的親和力而無(wú)內(nèi)在活性的藥物 它們本身不產(chǎn)生作用 但可拮抗激動(dòng)藥的效應(yīng) 對(duì)受體而言又稱(chēng)為阻斷藥 42 激動(dòng)藥的分類(lèi)完全激動(dòng)藥 fullagonist 能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生較強(qiáng)的效應(yīng)部分激動(dòng)藥 partialagonist 能與受體結(jié)合 但僅產(chǎn)生較弱的激動(dòng)效應(yīng) 與激動(dòng)劑并用還可拮抗激動(dòng)劑的部分效應(yīng) 激動(dòng)藥 43 拮抗藥的分類(lèi)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 和激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與相同受體結(jié)合 此結(jié)合是可逆的 其效應(yīng)取決于兩者的濃度與親和力 當(dāng)拮抗藥濃度加大時(shí) 可使激動(dòng)藥量效曲線平行右移 而最大效應(yīng)不變 pA2是拮抗參數(shù) antagonismparameter 當(dāng)有一定濃度的拮抗藥存在時(shí) 激動(dòng)劑增加2倍時(shí)才能達(dá)到原來(lái)效應(yīng) 此時(shí)拮抗藥的負(fù)對(duì)數(shù)即拮抗參數(shù) pA2 log I logKI非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 雖不是與激動(dòng)藥爭(zhēng)奪相同的受體 但它與受體結(jié)合后卻可妨礙激動(dòng)劑與特異受體結(jié)合 因此不僅使激動(dòng)藥的量效曲線右移 斜率降低 而且最大效應(yīng) maximumeffect Emax 降低 44 Agonist antagonist Increasedagonist antagonist 45 激動(dòng)藥 遞增劑量的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 激動(dòng)藥 劑量比 對(duì)數(shù)濃度 激動(dòng)藥 最大效應(yīng) 46 激動(dòng)藥 藥物的對(duì)數(shù)濃度 最大效應(yīng) 47 48 受體的分布 細(xì)胞膜受體細(xì)胞內(nèi)受體 49 細(xì)胞信號(hào)分子或者與細(xì)胞表面受體結(jié)合或者與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合 細(xì)胞表面受體 親水性信號(hào)分子 小的親脂性信號(hào)分子 載體蛋白 胞內(nèi)受體 細(xì)胞內(nèi)受體 細(xì)胞表面受體 可穿過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞 與細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核中受體結(jié)合形成激素 受體復(fù)合物調(diào)節(jié)基因表達(dá) 作為第一信使 只能通過(guò)與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合 再經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制 在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使 產(chǎn)生一定的生理效應(yīng) 50 受體的類(lèi)型 膜受體 離子通道型受體G蛋白耦聯(lián)型受體具有酪氨酸激酶活性的受體 51 離子通道型受體 它們存在于快速反應(yīng)細(xì)胞的膜上 由單一肽鏈往返四次穿透細(xì)胞膜形成1個(gè)亞單位 并由4 5個(gè)亞單位組成穿透細(xì)胞膜的離子通道 受體激動(dòng)時(shí)離子通道開(kāi)放細(xì)胞膜去極化或超級(jí)化 引起興奮或抑制效應(yīng) N GABA受體等屬門(mén)控離子通道型受體 52 53 54 G蛋白偶聯(lián)受體 G蛋白偶聯(lián)受體 Gproteincoupledreceptors 是一類(lèi)由GTP 結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白 簡(jiǎn)稱(chēng)為G蛋白 G protein 組成的受體超家族 可將配體帶來(lái)的信號(hào)傳送至效應(yīng)器蛋白 產(chǎn)生生物效應(yīng) D 5 HT M 阿片 嘌呤 PG等受體屬G蛋白偶聯(lián)受體 55 肽鏈 7個(gè) 螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū) 56 57 具有酪氨酸激酶活性受體 具有酪氨酸激酶活性的受體 tyrosinekinasereceptors 胰島素 insulin 上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子 epidermalgrowthfactor EGF 血小板衍生的生長(zhǎng)因子 platelet derivedgrowthfactor PDGF 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 transforminggrowthfactor TGF 胰島素樣生長(zhǎng)因子 insulin likegrowthfactor 等受體屬具有酪氨酸激酶活性的受體 58 配體與細(xì)胞外端結(jié)合 構(gòu)型改變 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 蛋白質(zhì)合成加速產(chǎn)生生物效應(yīng) 59 60 離子通道偶聯(lián)受體 G 蛋白偶聯(lián)受體 與酶偶聯(lián)受體 三種類(lèi)型的細(xì)胞表面受體 是由多亞基組成的受體 離子通道復(fù)合體 本身既有信號(hào)結(jié)合位點(diǎn) 又是離子通道 其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無(wú)需中間步驟 是指配體 受體復(fù)合物與靶蛋白 酶或離子通道 的作用要通過(guò)G蛋白的偶聯(lián) 在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使 從而將胞外信號(hào)跨膜傳遞到胞內(nèi)影響細(xì)胞的行為 通常與酶連接的細(xì)胞表面受體又稱(chēng)催化性受體 都為跨膜蛋白 當(dāng)胞外配體與受體結(jié)合即激活受體胞內(nèi)段的酶活性 61 第一信使和第二信使 體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì) 蛋白激素 生長(zhǎng)因子等 他們作為第一信使 只能通過(guò)與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合 再經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制 在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使 或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶活性 最后產(chǎn)生一定的生理效應(yīng) 第二信使的降解使其信號(hào)作用終止 因此 第一信使與受體作用后 在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子稱(chēng)為第二信使 第二信使有 環(huán)化腺苷酸 cAMP 環(huán)化鳥(niǎo)苷酸 cGMP 三磷酸肌醇 IP3 二酰基甘