唐氏篩查.pptx

唐氏篩查 系統(tǒng)超聲篩查 內(nèi)容 唐氏綜合征概述 血清標(biāo)志物篩查 無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測 1 2 3 4 出生缺陷 遺傳 40 環(huán)境 5 10 共同作用或原因不明 50 胚胎發(fā)育異常 器官結(jié)構(gòu) 功能代謝和精神行為 先天性異常 遺傳咨詢 產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷是防治的重要方法 概念 我國出生缺陷現(xiàn)狀 出生后3年出生后1年出生后7天孕20w 28w 我國每年約有90萬個缺陷兒出生70 的出生缺陷可以預(yù)防 全國主要出生缺陷發(fā)生率順位 1 萬 出生缺陷率上升的原因 關(guān)鍵原因 預(yù)防意識薄弱婚檢率急劇下降產(chǎn)前篩查普及率不高高齡產(chǎn)婦增多二孩政策晚婚晚育 全面二孩政策的實施及其影響 1 出生人口人教的增加2 高齡產(chǎn)婦比例不斷增加3 ART 多胎的比例增加4 病理性妊娠凸顯5 醫(yī)療設(shè)施 人力資源有限 出生缺陷總教增加 出生缺陷發(fā)生風(fēng)險增加 Titleinhere AddTitle 降低出生缺陷的關(guān)鍵 出生缺陷是可以預(yù)防和治療的 70 的出生缺陷可以預(yù)防和改善 USA 1980 2001 新生兒死亡率下降46 策略 早期診斷 預(yù)防 適當(dāng)治療 手術(shù) 貧困國家?guī)缀鯖]有改變 遺傳性疾病的診斷與治療 指導(dǎo)下一次妊娠 告知遺傳性疾病的類型 臨床表現(xiàn)及發(fā)病風(fēng)險告知夫妻雙方致病基因雜合突變情況告知遺傳方式 常染色體隱性遺傳 及再發(fā)風(fēng)險再次妊娠 PGD 產(chǎn)前診斷方法及時機 唐氏發(fā)病率約為1 600 1 800我國每年有26 600例唐氏兒出生平均20分鐘就有1例唐氏兒出生我國目前已經(jīng)有100萬唐氏綜合征患者 唐氏現(xiàn)狀 唐氏發(fā)病率隨年齡遞增 87 活產(chǎn)唐氏兒為35歲以下孕婦所生 對唐氏綜合征進行常規(guī)篩查尤為重要 唐氏現(xiàn)狀 根據(jù)患者的核型組成的不同可分為三類型 唐氏分型 產(chǎn)前篩查 原則 產(chǎn)前篩查 流程 唐氏篩查發(fā)展史 最早的唐氏患者照片 獲得諾貝爾獎 血清標(biāo)志物篩查 早孕期血清學(xué)篩查 10 13 6w PAPP A Free hCG檢出率67 假陽性率5 孕12w時 母體血清游離 hCG PAPPA及孕婦年齡與21 三體綜合征風(fēng)險值的關(guān)系 血清標(biāo)志物篩查 中孕期血清學(xué)篩查 15 20w 最佳16 18w 二聯(lián)法 AFP Free hCG或AFP hCG檢出率71 假陽性率5 三聯(lián)法 AFP Free hCG uE3或AFP Free hCG Inh A檢出率77 假陽性率5 四聯(lián)法 AFP Free hCG uE3 Inh A檢出率83 假陽性率8 不足 漏檢20 30 絕大多數(shù)漏檢發(fā)生于唐篩中度風(fēng)險 風(fēng)險 1 1000 的孕婦 Waldetal Lancet 2003 361 835 6 血清標(biāo)志物篩查 值得注意的是 篩查高危者產(chǎn)前診斷率應(yīng)當(dāng) 80 強調(diào)對所有篩查對象進行隨訪 隨訪率應(yīng) 90 隨訪時限產(chǎn)后1 6月 胎兒常見染色體異常與開放神經(jīng)管缺陷的產(chǎn)前篩查與診斷技術(shù)標(biāo)準(zhǔn) 現(xiàn)狀不容樂觀 數(shù)據(jù)來源 2010中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒 系統(tǒng)超聲篩查 內(nèi)容 唐氏綜合征概述 血清標(biāo)志物篩查 無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測 1 2 3 4 NT增厚 超聲最重要的指標(biāo)為胎兒頸項透明帶 nuchaltranslucency NT 篩查時間為孕11 13 6周 NT厚度 3mm定義為NT增厚 胎兒非整倍體的風(fēng)險增加 常規(guī)建議行CVS查絨毛染色體核型和間期FISH FISH未見異常 建議 16周行超聲檢查 注意心臟 羊水 骨骼 妊娠20周時進行詳細(xì)的超聲掃描重點不僅僅是主要畸形要重視微小的異常胎兒超聲心動圖檢查 在21 三體胎兒中 有60 70 在11 13 6w超聲中無法觀察到鼻骨 而在染色正常的胎兒中 僅有1 4 缺乏鼻骨 胎兒鼻骨NB 上頜骨長度 超過50 的21 三體患者有上頜發(fā)育不全 其它染色體異常胎兒 上頜長度與正常無顯著差異 在11 13 6w 靜脈導(dǎo)管 a波缺失 或 返流 存在于80 的21 三體胎兒及5 的正常胎兒中與NT無密切相關(guān)性 因此可用于與NT聯(lián)合篩查技術(shù)難度高 在NT及血清篩查模棱兩可時 靜脈導(dǎo)管檢查可用于風(fēng)險重估 靜脈導(dǎo)管血流 早孕期其它超聲指標(biāo) 長骨長度 在11 13 6w時 21 三體胎兒的股骨及肱骨中位長度顯著較頭臀長特異的正常均值低 但差距不足以用于篩查 Longoetal UltrasoundObstetGynecol2004 23 143 7 耳朵長度 耳朵短小是21 三體最一致的臨床特征 可輕易在11 13 6w利用超聲度量 但差距不足以用于篩查 SacchiniCetal UltrasoundObstetGynecol2003 22 460 37 單臍動脈 巨大膀胱癥 胎心過緩 胎盤體積小 18 三體風(fēng)險增高 與21 三體無明顯關(guān)系 英國倫敦胎兒醫(yī)學(xué)基金會 2004 中孕期超聲篩查 產(chǎn)前篩查 血清學(xué)聯(lián)合超聲篩查 遺傳學(xué)超聲篩查 內(nèi)容 唐氏綜合征概述 血清標(biāo)志物篩查 無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測 1 2 3 4 Loetal Lancet 1997 無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測 胎兒DNA特點 主要來源于胎盤濃度隨孕周的增加而升高 12w以后較為穩(wěn)定胎盤娩出后2小時即檢測不到 再次妊娠不影響檢測結(jié)果 無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測 無創(chuàng)基因檢測胎兒染色體非整倍體 通過采集5ml孕婦外周血 提取其中游離DNA并采用第二代高通量測序技術(shù)進行測序 通過生物信息分析 得出胎兒患 染色體非整倍體 的風(fēng)險率 技術(shù)定位 一種用于21 三體 18 三體及13 三體的 可供選擇的高精度產(chǎn)前篩查方法 母親Chr21 95 2 190 以21 三體為例 100DNA單位 毫升血漿 其中 95個單位來源于母親 5個單位來源于胎兒 通過大規(guī)模并行測序 獲得分布在每條染色體上的真實的核酸片段數(shù)量 經(jīng)過計數(shù)與比較 正常胎兒或者21 三體胎兒 正常胎兒Chr21 5 2 10 母親Chr21 95 2 190 21 三體胎兒Chr21 5 3 15 理論模型 無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測綜合靈敏度及假陽性率 國際上 該技術(shù)的綜合檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于現(xiàn)有各種唐氏篩查技術(shù) 且假陽性率極低 技術(shù)優(yōu)勢 對于目標(biāo)疾病 21 18 13 三體 檢出率極高 假陽性率極低 篩查孕周范圍大 可以應(yīng)用于12w 26w 在棘手病例 甚至可以應(yīng)用至30w 所需信息少 取材便捷 只需5ml母體外周血 流程較簡單 技術(shù)有進一步發(fā)展的空間 雙胎 重復(fù) 缺失等結(jié)構(gòu)異常 可有效降低后續(xù)侵入性產(chǎn)前診斷的數(shù)量 解決產(chǎn)前診斷技術(shù)力量不足問題 減少有創(chuàng)操作合并癥的發(fā)病率 減少糾紛產(chǎn)生 無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測被公認(rèn)為是全球的最前沿的檢測技術(shù) 是產(chǎn)前診斷的發(fā)展方向多個國家公布了無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測 NIPT 的臨床使用指南 第17屆國際產(chǎn)前診斷與治療會議 ISPD 6 中國 日本 JOSG 加拿大 SOGC 澳大利亞 美國 NSGC 英國 ROCG ACOG 美國 ISPD 美國 ACMG 意大利 行業(yè)協(xié)會指導(dǎo)意見 應(yīng)該為每名孕婦提供可選擇最佳檢測胎兒染色體非整倍體方法的機會 NIPT是一種極具潛力的胎兒染色體非整倍體篩查方法 將NIPT應(yīng)用于臨床檢測 對所有孕婦來說 將極大改變的產(chǎn)前診斷和篩查系統(tǒng)格局 全國產(chǎn)前診斷專家組定位為 是一種近似于診斷水平的產(chǎn)前篩查新技術(shù) 無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測指南 無創(chuàng)基因檢測新進展 雙胎 從累積的數(shù)據(jù)看 雙胎的胎兒游離DNA濃度跟單胎比較略高 若該檢測結(jié)果為高風(fēng)險 顯示至少有一個胎兒懷疑有非整倍性 建議兩個胎兒都進行產(chǎn)前診斷 若該檢測結(jié)果低風(fēng)險 顯示99 可能雙胎均正常 建議常規(guī)產(chǎn)前檢查 試管嬰兒雙胎孕婦和自然妊娠雙胎孕婦無創(chuàng)檢測準(zhǔn)確性無顯著差異 截至2015年5月31日 雙胎共檢測10749例 陽性情況如下 Huangetal PrenatDiagn 2014Apr 34 4 335 40 低覆蓋度全基因組測序 0 01x 檢測 10Mb胎兒缺失 重復(fù) 1311例臨床樣本檢測 3例樣本樣本完全檢出 檢出率100 1例假陽性 特異性99 92 無假陰性結(jié)果加大測序深度可以對更小的缺失 重復(fù)檢測 無創(chuàng)基因檢測新進展 染色體缺失 重復(fù) 12 目前已開始6種單基因疾病 地貧 先天性耳聾 楓糖尿病 腎上腺皮質(zhì)增生 魚鱗病 DMD 的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測通過單個基因位點檢測結(jié)果對本方法進行評估 父源性位點準(zhǔn)確率高達(dá)98 以上 母源性位點檢測準(zhǔn)確率達(dá)95 以上可對單胎妊娠及同卵雙胎妊娠情況進行檢測對于常染色體遺傳性單基因病和X染色體連鎖性單基因病檢測準(zhǔn)確率無差異 無創(chuàng)基因檢測新進展 單基因 19 適用目標(biāo)疾病 常見非整倍體 21 13 18三體綜合征 適用時間 12 26 6周 最佳12 22 6周 適用人群 血清學(xué)篩查 影像學(xué)檢查顯示常見染色體非整倍體臨界風(fēng)險 即1 1000 21三體 1 270 1 1000 18三體 1 350 有介入性產(chǎn)前診斷檢查禁忌癥 錯過血清學(xué)檢查時間 產(chǎn)前篩查 無創(chuàng)性篩查NIPT non invasiveprenataltest 慎用人群 產(chǎn)前篩查高風(fēng)險 預(yù)產(chǎn)期年齡 35歲 及有其他直接產(chǎn)前診斷指征的孕婦 孕周100千克 孕婦 IVF ET方式受孕的孕婦 雙胎 合并惡性腫瘤孕婦 不適用人群 染色體異常胎兒分娩史 夫婦一方有明確染色體異常的孕婦 孕婦一年內(nèi)接受過異體輸血 移植手術(shù) 細(xì)胞治療 免疫治療 影像學(xué)檢查懷疑胎兒有微缺失微重復(fù)綜合征 各種基因病的高風(fēng)險人群 無創(chuàng)性篩查NIPT non invasiveprenataltest 產(chǎn)前篩查 2012ACOG SMFM cfDNA 對高危孕婦進行篩查 針對常見非整倍體異常2015ACOG SMFM 取消了NIPT僅能針對高風(fēng)險孕婦的說法 NIPT仍不能代替現(xiàn)有一線篩查2015ISPD NIPT可以用于中風(fēng)險人群 首次提出盡管失敗風(fēng)險高于單胎檢測 但NIPT仍可拓展至雙胎的檢測 明確指出NIPT可以針對研究清楚的染色體微缺失微重復(fù)綜合征進行檢測2016ACOG SMFM NIPT作為非整倍體篩查方法可以不考慮孕婦年齡 NIPT國際臨床指南 NIPT作為非整倍體篩查方法可不考慮孕婦年齡 NIPT僅適合于傳統(tǒng)篩查高危的孕婦嗎 SianTaylor Phillpsetal BMJOpen2016 NT增厚的孕婦適合NIPT篩查嗎 Srebniaketal MolecularCytogenetics 2016 9 69 NT增厚的孕婦適合NIPT篩查嗎 Srebniaketal MolecularCytogenetics 2016 9 69 NT增厚超過3 5mm的孕婦應(yīng)該建議產(chǎn)前診斷 CMA檢測 而不是NIPT檢測 NIPT適合胎兒超聲異常的孕婦嗎 LeanBeulenetc doi 10 1002 uog 17228 NIPT不適合胎兒超聲檢查發(fā)現(xiàn)異常的孕婦 符合產(chǎn)前診斷者應(yīng)建議羊水 臍帶穿刺 進行核型分析和CMA檢查 T21 T18 X Y T13 NIPT監(jiān)測T21 T18 T13的效果 產(chǎn)前篩查 唐氏綜合征篩查與診斷模式 11 13