第五章 芳胺及芳烴胺類藥物的分析.ppt

第五章芳胺及芳烴胺類藥物的分析TheAnalysisofAromaticaminesandAromaticalkylamines 芳胺類藥物指氨基直接與苯環(huán)相連 芳胺類 酰胺類 對氨基苯甲酸酯類苯乙胺類氨基醚衍生物 芳烴胺類藥物指氨基在烴基側(cè)鏈上 1 結(jié)構(gòu)特點 苯胺?；苌?酰胺基鄰位或?qū)ξ挥腥〈?第一節(jié)芳胺類藥物的分析 一 酰胺類 代表藥物有 對乙酰氨基酚 鹽酸利多卡因 2 性質(zhì) 利多卡因 酰胺基鄰位上有兩個甲基 有很大空間位阻 水解較為困難 利多卡因在80 的硫酸溶液中加熱才能水解 水解后可發(fā)生重氮化反應(yīng)具有酰胺結(jié)構(gòu) 共性 水解成芳伯氨基 發(fā)生重氮化偶合反應(yīng) 堿性利多卡因側(cè)鏈中具有叔氨N原子 顯弱堿性 能與酸成鹽 且能與生物堿沉淀試劑或重金屬離子反應(yīng) 與FeCl3反應(yīng)具有酚羥基或水解后能產(chǎn)生酚羥基 對乙酰氨基酚 可與FeCl3作用呈色 紫外吸收具有苯環(huán)結(jié)構(gòu) 有紫外吸收 二 對氨基苯甲酸酯類 具有對氨基苯甲酸酯基本結(jié)構(gòu) 具有游離的芳伯氨基 1 結(jié)構(gòu)特點 代表藥物有 鹽酸普魯卡因 苯佐卡因 鹽酸丁卡因 2 性質(zhì) 具有芳伯氨基 發(fā)生重氮化或重氮化 偶合反應(yīng) 堿性具有脂烴胺側(cè)鏈 堿性 能與生物堿沉淀試劑發(fā)生反應(yīng) 具有酯的結(jié)構(gòu) 容易水解 紫外吸收具有苯環(huán)結(jié)構(gòu) 有紫外吸收 三 鑒別反應(yīng)1 重氮化 偶合反應(yīng)具有芳伯氨基藥物 如鹽酸普魯卡因等 在酸性溶液中與NaNO2TS發(fā)生重氮化反應(yīng) 再與堿性 萘酚偶合產(chǎn)生紅色偶氮化合物 具有潛在芳伯氨基 如對乙酰氨基酚 水解后可得芳伯氨基 能發(fā)生類似反應(yīng) 鹽酸丁卡因 芳香第二胺結(jié)構(gòu) 與NaNO2作用生成乳白色N 亞硝基化合物沉淀 2 三氯化鐵反應(yīng)具有酚羥基 如對乙酰氨基酚 可與FeCl3TS作用顯藍紫色 3 與生物堿沉淀試劑反應(yīng)具有烴胺側(cè)鏈 與生物堿沉淀試劑反應(yīng) 根據(jù)沉淀顏色或測定沉淀熔點進行鑒別 常用生物堿沉淀試劑 氯化金試液 碘試液 碘化汞鉀試液 苦味酸試液等 4 與重金屬離子反應(yīng) 1 與銅離子的反應(yīng) 2 與鈷鹽反應(yīng) 5 羥肟酸鐵的反應(yīng) 具有酰胺結(jié)構(gòu) 被H2O2氧化成羥肟酸 羥肟酸與FeCl3反應(yīng)生成紫紅色羥肟酸鐵 隨即變?yōu)榘底厣磷睾谏?如鹽酸普魯卡因胺 具有酰胺結(jié)構(gòu)的藥物 羥肟酸 羥肟酸鐵 6 水解產(chǎn)物的反應(yīng) 1 苯佐卡因的鑒別試驗 2 鹽酸普魯卡因的鑒別試驗 三雜質(zhì)檢查1 對乙酰氨基酚雜質(zhì)檢查對乙酰氨基酚中除檢查酸度 氯化物 硫酸鹽 重金屬 水分 熾灼殘渣等一般雜質(zhì)外 還需要檢查 乙醇溶液的澄清度與顏色 有關(guān)物質(zhì) 對氯乙酰苯胺 對氨基酚等特殊雜質(zhì) 對乙酰氨基酚以對硝基氯苯為原料合成 1 乙醇溶液的澄清度與顏色對乙酰氨基酚易溶于乙醇中 如乙醇液不澄清或有顏色 則說明有雜質(zhì)存在 生產(chǎn)工藝用鐵粉作還原劑 如帶入成品 則導致對乙酰氨基酚乙醇溶液產(chǎn)生渾濁 中間體對氨基酚有色氧化物在乙醇中顯橙紅色或棕色 2 有關(guān)物質(zhì) 對氯乙酰苯胺 對硝基氯苯為原料合成對乙酰氨基酚時 如發(fā)生這樣的副反應(yīng)就能夠引入對氯乙酰苯胺 副反應(yīng) TLC法 樣品液 對照液對氯乙酰苯胺乙醚溶液 50 g ml 分離系統(tǒng)硅膠GF254氯仿 丙酮 甲苯 13 5 2 限量 點樣量樣品液 200 l點于硅膠GF254薄層板上對照液 40 l 判斷在254nm波長紫外燈下觀察 供試品與對照品主斑點Rf值相同的斑點比較 不得超過其大小與顏色 3 對氨基酚制備中乙酰化不完全或貯存不當發(fā)生水解都能引入對氨基酚 檢查原理 對氨基酚在堿性條件下 與亞硝基鐵氰化鈉作用 生成藍色絡(luò)合物 與對照液比較判斷對氨基酚的限量 檢查方法 限量 0 005 四 含量測定1 亞硝酸鈉滴定法 原理具有芳伯氨基藥物 在酸性條件下與NaNO2反應(yīng)生成重氮鹽 根據(jù)消耗NaNO2量 計算出含量 潛在芳伯氨基藥物 如芳酰氨基 硝基等 可先水解或還原 得芳伯氨基后 再進行測定 操作中的主要條件 重氮化反應(yīng)屬于分子反應(yīng) 滴定液NaNO2及反應(yīng)生成的重氮鹽都不穩(wěn)定 反應(yīng)速度受多種因素影響 第一步反應(yīng)速度比較慢 而后兩步反應(yīng)速度則比較快 反應(yīng)速度與藥物結(jié)構(gòu)的關(guān)系 重氮化反應(yīng)機制 a 當苯環(huán)上特別是氨基鄰位或?qū)ξ簧嫌形娀鶗r 如 吸電基通過誘導效應(yīng)使氨基上電子云密度降低 從而堿性降低 游離芳伯胺濃度增大 所以反應(yīng)速度就快 等可使氨基的堿性降低 重氮化反應(yīng)速度加快 b 當在苯環(huán)上有供電基時 則使反應(yīng)速度降低 如等 供電基能使氨基堿性增強 這樣氨基成鹽的機會就增大 游離芳伯胺的濃度就減小 所以反應(yīng)速度就慢 反應(yīng)速度與酸及酸度的關(guān)系a 酸的種類重氮化反應(yīng)在HBr HCl H2SO4中反應(yīng)速度是HBr HCl H2SO4 K1比K2大300倍 用HBr時 生成NOBr量大 反應(yīng)速度快 但HBr價格貴 用鹽酸代替 為加快反應(yīng)速度 需加入KBr 催化劑 產(chǎn)生HBr與HNO2反應(yīng) 可生成大量NOBr 加快反應(yīng)速度 b 鹽酸的用量理論上 芳胺 鹽酸 1 1mol實際上 芳胺 鹽酸 1 2 5 6mol 原因 強酸性可加速反應(yīng) 重氮鹽在酸性下穩(wěn)定 酸性下避免副反應(yīng)發(fā)生 如鹽酸量增加 則反應(yīng)向左進行 如鹽酸濃度太大 反到會使游離芳伯氨的量減小 成鹽 而影響重氮化反應(yīng)速度 使反應(yīng)速度減慢 如酸度不足則沒反應(yīng)的芳胺與生成的重氮鹽產(chǎn)生偶氮氨基化合物 而影響測定結(jié)果 反應(yīng)速度與滴定時溫度的關(guān)系一般 溫度升高反應(yīng)速度加快 但重氮化反應(yīng)所生成的重氮鹽不穩(wěn)定 溫度升高重氮鹽分解速度也加快 另外 溫度高時 滴定液亞硝酸鈉也容易分解逸失 而影響測定結(jié)果 所以 重氮化反應(yīng)應(yīng)在低溫條件下進行 中國藥典規(guī)定 在30 C以下 把滴定管尖端插入液面下處進行滴定 在滴定時一邊攪拌一邊加入大部分標準溶液 到近終點時把滴定管提出液面 用水沖洗后再繼續(xù)滴定至終點 標準溶液在液面下加入 可避免NaNO2揮發(fā) 反應(yīng)速度與滴定速度的關(guān)系重氮化反應(yīng)屬分子反應(yīng) 反應(yīng)速度比較慢 滴定速度不能過快 尤其是近終點時 更要慢慢地滴定 近終點時 游離芳伯胺濃度非常低 反應(yīng)速度就更慢了 所以 每加一滴標準液后 要攪拌1 5分鐘后再判斷終點 指示終點的方法重氮化滴定法指示終點的方法有 永停法電位法外指示劑法內(nèi)指示劑法 我國藥典主要采用永停滴定法指示終點 永停法原理 在被測溶液中插入兩個相同鉑電極 在兩個電極間加10 200mV電壓 并且在回路中串聯(lián)一個靈敏的檢流計 10A 9 格 當用NaNO2滴定時 在終點前回路中沒有電流 電流計指針指零 當?shù)竭_滴定終點時 由于溶液中有微過量的NaNO2 使得在兩個電極上發(fā)生氧化還原反應(yīng) 陽極 導致在兩電極間有電子流動 從而回路中有電流產(chǎn)生 使得電流計指針發(fā)生偏轉(zhuǎn)并且不再返回零點 陰極 電位法在被測溶液中插入甘汞 鉑電極 到達滴定終點時 溶液中稍過量的NaNO2使電位產(chǎn)生突躍 從而指示終點 USP采用這個方法指示終點 外指示劑法淀粉 KI糊劑或試紙 原理 當達到滴定終點時 溶液中稍過量的NaNO2在酸性條件下氧化KI析出I2 I2遇淀粉顯藍色 使用方法 滴定時 把淀粉 KI試液滴在白磁板上 用玻璃棒蘸取少量被滴定的溶液 在白磁板上劃 如果立即出現(xiàn)藍色即已到滴定終點 外指示劑法的缺點 由于滴定的溶液是強酸性 KI遇光能被空氣氧化析出碘 所以 在沒有達到終點時 就有可能呈現(xiàn)藍色 而造成誤判 由于經(jīng)常蘸取溶液進行試驗 可造成滴定液的損失而帶來誤差 方法難掌握 內(nèi)指示劑法內(nèi)指示劑法指示終點 操作簡便 但生成重氮鹽一般都帶有顏色 干擾指示劑顏色變化的觀察 尤其是顏色很深時 更是這樣 在重氮化滴定法中 內(nèi)指示劑法應(yīng)用不是很廣泛 第二節(jié)苯乙胺類藥物分析一 結(jié)構(gòu)特點 具有烴胺側(cè)鏈 屬于芳烴胺類藥物 多數(shù)在苯環(huán)上有1 2個羥基取代基 如在苯環(huán)3 4位上有羥基取代 則為兒茶酚胺類藥物 代表藥物 腎上腺素 去甲腎上腺素 二 性質(zhì) 1 易被氧化鄰苯二酚或苯酚結(jié)構(gòu) 易被氧化呈色 3 具有旋光性具有手性碳原子 具有光學活性 2 顯堿性具有烴胺側(cè)鏈 顯弱堿性 能與酸成鹽 三 鑒別試驗1 氧化反應(yīng) 區(qū)別腎上腺素和去甲腎上腺素 2 三氯化鐵反應(yīng) 在0 1mol L鹽酸中與Fe3 顯翠綠色 加氨試液后 顯紫色或紫紅色 四 腎上腺素中腎上腺酮的檢查 講過 五 含量測定 一 非水溶液滴定法 二 溴量法 第三節(jié)氨基醚衍生物類藥物的分析 鹽酸苯海拉明 一 代表藥