DIC的診斷與評價.ppt

DIC的診斷與評價 內容 概念及流調DIC進程及表現診斷標準及監(jiān)測 概念及流調 首次提出 1967年 DonaldMcKay早期描述始于促凝物質釋放激活凝血 進展為血小板聚集和纖維蛋白形成 導致重要臟器毛細血管和微小動脈及靜脈血栓形成 繼發(fā)纖溶酶系統激活導致纖維蛋白和纖維蛋白原溶解釋放降解產物 持續(xù)至凝血機制及舒縮血管物質恢復正常 纖維蛋白裂解產物從血中清除 概念 McKayDG etal AmJCardiol 1967 20 392 403 BakerWF etal SeminThrombHemost 1989 15 1 57 McKayDG etal NewYork NY Harper1983 概念 彌散性血管內凝血 Disseminatedintravascularcoagulation DIC 機體止凝血機制失衡 凝血系統功能衰竭的一種臨床綜合征 以全身凝血系統的過度激活 纖溶系統紊亂 多個器官內微血栓形成等為特征 病人最終可因出現廣泛出血和多器官功能衰竭而死亡DeathIsComing 首字母相同 新認識 不同原因致局部損害而出現以血管內凝血為特征的獲得性綜合癥 可來自或引起微血管體系損傷 如損傷嚴重 可導致多臟器功能衰竭 MODS 強調了微血管體系 DIC即可由微血管體系損傷而引起 亦可導致微血管體系的損傷強調終末損害為MODS DIC只是各種疾病處于危重狀態(tài)的一個中間病理環(huán)節(jié)未強調纖溶為DIC的必備條件 因纖溶屬繼發(fā)性 且DIC早期多無纖溶現象 概念 ThrombRes 2010 126 18 23 ThrombHaemost2001 86 1327 30 流調及預后 因診斷標準 基礎疾病不同 發(fā)生率及死亡率存在差異D oh研究報道135例嚴重膿毒癥患者 42例合并顯性DIC 31 1 17例合并非顯性DIC 12 6 合并顯性DIC28天死亡率為47 6 較未合并DIC 9 2 顯著升高三篇文獻報道約20 40 嚴重膿毒癥患者并發(fā)DICSperoJA等研究納入346膿毒癥患者 其中合并顯性DIC的患者死亡率為70 ThrombRes126 18 23 2010 ThrombRes125 6 11 2009 Br JHawmatol145 24 33 2009 EnglJmed341 586 5921999 ThrombHaemost1980 43 28 33 回顧性研究 評估美國明治州2004 2010ICU成人患者發(fā)生DIC的發(fā)病率和預后 使用ISTH標準診斷結果 8089例ICU患者共154例滿足DIC診斷標準 DIC的總體發(fā)生率從2004的26 2 降低至2010的18 6 年齡越大和男性發(fā)生DIC風險較高 男性發(fā)生DIC的發(fā)生率由2004的41 6 降低至2010的21 2 女性發(fā)生率無明顯變化 p 0 79 總體死亡率沒有顯著差異結論 DIC的發(fā)生率逐年減少 特別是男性發(fā)生率 死亡率沒有顯著變化 Chest 2013May1 143 5 1235 42 流調及預后 描述性研究 評估2010 1 2011 12日本醫(yī)院各產科疾病發(fā)生DIC的普遍性結果 4334例產科入院患者 其中40例 0 92 患者診斷DIC 危險因素包括子癇 28例 70 胎盤早剝 7例 17 5 菌血癥 3例 7 5 全血細胞減少癥 1例 2 5 和前置胎盤誘發(fā)失血性休克 1例 2 5 34例 85 行剖腹產 3例 7 5 行自然分娩 11例 27 5 剖宮后行子宮切除術 孕婦死亡率為25 新生兒死亡率為47 5 大部分患者都在ICU進行治療結論 DIC激發(fā)于潛在病因出現的危及生命的綜合征 需立即糾正病因 JAyubMedCollAbbottabad 2011Oct Dec 23 4 111 3 流調及預后 DIC進程及表現 生理機制 凝血過程 瀑布學說 包括凝血因子相互作用 凝血酶激活 纖維蛋白形成 纖維蛋白溶解四個過程 階段 局部凝血激活 循環(huán)磷脂表面凝血酶生成 使凝血平衡向促凝方向轉換 纖維蛋白原轉化為纖維蛋白并激活抗凝蛋白C 階段 內皮 單核細胞 血小板參與使凝血進一步激活 產生大量凝血酶 箭頭密度代表應激和反應的強度 階段 應激反應導致循環(huán)微粒及脂蛋白大量釋放提供更多的磷脂表面 凝血激活并失代償 廣泛的凝血酶生成 箭頭密度代表應激和反應的強度 病理生理機制 LabelleCA KitchensCS CleveClinJMed 2005May 72 5 377 8 新機制更強調凝血酶的激活爆發(fā)與細胞有形成分的參與 臨床進程 大部分情況下不會表現出凝血異常的臨床表現 血管內大量纖維蛋白形成 引起微循環(huán)阻塞 器官損傷壞死 大血管血栓形成 DVT 肺栓塞或外周血管栓塞 PaulKnoebl WienMedWochenschr 2010Mar 160 5 6 129 38 臨床進程 第八屆全國血栓與止血學術會議 F WilliamBlaisdell etal JTraumaAcuteCareSurg 2012 VolumeBlaisdell72 Number6 1719 22 診斷標準及監(jiān)測 診斷標準與評分系統 尚無國際統一的金標準第一代診斷標準 ISTH顯性DIC評分和JMHLW評分 結合臨床和常規(guī)實驗室指標 將DIC診斷量化 但指標偏晚期 第二代 JAAM 診斷標準在賦分和指標上改進 提高了診斷敏感性第三代 ISTH非顯性評分和未來新的診斷標準 傾向于早期診斷 分子標記物成為賦值指標 ExpertRev Hematol 5 6 2012 診斷標準與評分系統 診斷評分系統日本衛(wèi)生福利部 JMHW 評價系統國際血栓與止血委員會 ISTH 顯性和非顯性DIC評分標準日本危重病協會 JAAM 評分系統及其校正評分系統 各評分標準側重點不同 診斷DIC的敏感性及特異性不同 日本衛(wèi)生福利部 JMHW 評價系統 1988 建立于存在基礎疾病 出血 器官衰竭和綜合凝血試驗的基礎上 將基礎疾病 出血 器官衰竭及各項凝血指標按權重不同賦值 根據總得分值判斷DIC的存在凝血指標主要包括FDP和FIB 因膿毒癥患者兩項指標變化不明顯 故該評分系統對膿毒癥DIC的診斷欠敏感 對Pre DIC診斷亦欠敏感 診斷標準與評分系統 SpecialdiseasesdesignatedbyJapaneseMinistryofHealthandWelfare 37 41 1988 國際血栓與止血委員會 ISTH 2001 英國 顯性DIC和非顯性DIC評分標準與DIC相關的潛在疾患是應用該計算法的先決條件 在JMHW評分的基礎上 提議由延長的PT 減低的血小板數 纖維蛋白原 增高的纖維蛋白 原 裂解的相關的標記 D D SF或FDP 5分的累計積分為顯性DIC診斷標準 診斷標準與評分系統 ThrombHaemost2001 86 1327 30 日本危重病協會 JAAM 評分系統 2006 采用SIRS標準并進行賦值取代前兩種標準中的基礎疾病及臨床癥狀體征 實驗檢查方面主要選擇常規(guī)凝血試驗 并根據凝血紊亂的嚴重程度進行賦值 以血小板減少率代替血小板計數 進一步反應DIC動態(tài)的病理生理變化 對膿毒癥DIC診斷具有更高的敏感性 診斷標準與評分系統 CritCareMed2006 34 625 31 ThrombHaemost105 40 44 2011 JMHW ISTH及JAAM關于DIC診斷的評分 診斷標準與評分系統 多中心 前瞻性研究納入273例血小板異常危重病人 根據JAAM標準診斷的DIC患者幾乎包括了所有由ISTH JMHW標準診斷的患者 97 以上 提示JAAM評分的對危重病人DIC診斷敏感性高 臨床意義顯著 ISTH最低 28 2 CritCareMed2006Vol 34 3 625 631 三種DIC評分標準在危重病人DIC診斷中的比較 診斷標準與評分系統 結果 JAAM評分與ISTH顯性DIC評分比較 對于嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者早期DIC診斷陽性率顯著提高 JAAM評分的總體敏感性為68 78 特異性為76 42 但對膿毒癥嚴重程度無危險分層及預后判斷的價值 JAAM與ISTH顯性DIC評分在嚴重膿毒癥患者DIC診斷中的前瞻性研究 ThrombosisResearch129 2012 e119 e125 診斷標準與評分系統 方法 共納入166例滿足JAAM系統DIC標準的膿毒癥患者 其中67例患者同時滿足ISTH顯性DIC診斷標準結果 所有滿足ISTH顯性DIC診斷標準的患者在入院第一天均可通過JAAM系統診斷為DIC 上述患者28天死亡率為31 3 總死亡率為40 3 MODS的發(fā)生率為70 3 約為僅滿足JAAM系統DIC標準患者的1 5倍結論 通過JAAM系統診斷為DIC的膿毒癥患者 與ISTH顯性DIC診斷存在相關性和連續(xù)性 采用JAAM診斷DIC有利于膿毒癥患者早期接受治療 ThrombRes 2009Mar 123 5 715 8 JAAM ISTH評分對危重膿毒癥患者DIC診斷價值的前瞻性研究 診斷標準與評分系統 一項多中心 前瞻性研究 納入273例血小板異常危重病人 其中包括93例膿毒癥患者 進行三種標準DIC評分與SOFA評分的相關性分析 結果顯示JAAM JMHW ISTH評分與SOFA評分有顯著相關性 相關系數分別為0 499 0 521 0 334 p 0 01 多中心 前瞻性危重病人DIC評分與SOFA評分的相關性分析 CritCareMed2006Vol 34 3 625 631 診斷標準與評分系統 三種診斷評分系統診斷及預后價值比較 結果JAAM評分系統診斷急性顯性DIC陽性率最高 70 5 判斷死亡的敏感性為80 但特異性為33 2 OR值為1 99 三種標準診斷遲發(fā)性DIC的陽性率無差異 三種評分系統對死亡預測無顯著差異 一旦診斷為DIC 死亡率超過30 遲發(fā)性DIC 入院時未診斷 一周后內診斷 ThrombHaemost105 40 44 2011 診斷標準與評分系統 診斷標準與評分系統 早期診斷 ISTH非顯性DIC評分 評價 5時則可能為 非顯性 DIC 不肯定 提倡早期診斷 但特異性差 30 以上未進展為DIC1 該評分系統對 非顯性 DIC診斷無低限 臨床容易達到診斷標準 無法篩選需要早期治療的患者 臨床應用缺乏指導價值 LeviM TohCH ThachilJ WatsonHG BrJHaematol 2009Apr 145 1 24 33 診斷標準與評分系統 早期診斷 改良的非顯性DIC評分 2010日本血栓與止血協會 評價 在原非顯性DIC評分基礎上進一步量化 引用了分子標記物 增加了凝血檢測變化率的指標 提高了非顯性DIC的診斷敏感性 WadaH HatadaT OkamotoKetal Am J Hematol 85 9 691 694 2010 方法 納入613例DIC高風險患者 感染患者219例 實體瘤142例 血液系統腫瘤115例 動脈瘤29例 產科10例 創(chuàng)傷23例 肝病5例 其他70例 評估改良非顯性DIC評分對Pre DIC的診斷價值 診斷標準與評分系統 WadaH HatadaT OkamotoKetal Am J Hematol 85 9 691 694 2010 診斷標準與評分系統 結果 按ISTH顯性DIC評分標準分為顯性DIC組 晚發(fā)性DIC組 Pre DIC 和非DIC組 發(fā)生比例分別為29 5 7 2 和63 3 以改良非顯性DIC評分標準診斷Pre DIC的敏感性為97 7 43 44 特異度為83 322 388 改良非顯性DIC評分在Pre DIC診斷中敏感性和特異性 WadaH HatadaT OkamotoKetal Am J Hematol 85 9 691 694 2010 診斷標準與評分系統 結果 顯性DIC Pre DIC及未合并DIC組的死亡率分別為37 6 22 7 和13 7 兩組間比較均有顯著差異 提示改良非顯性DIC評分對Pre DIC的早期診斷和預后判斷有價值 抗凝治療時機應該從Pre DIC階段開始 改良非顯性DIC評分對預后的預測價值 WadaH HatadaT OkamotoKetal Am J Hematol 85 9 691 694 2010 存在致DIC的基礎疾病如感染 惡性腫瘤 病理產科 大型手術及創(chuàng)傷等下列二項以上臨床表現嚴重或多發(fā)性出血不能用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙或休克廣泛性皮膚 粘膜栓塞 灶性缺血性壞死 脫落及潰瘍形成 或不明原因的肺 腎 腦等臟器功能衰竭抗凝治療有效 診斷標準與評分系統 第八屆全國血栓與止血學術會議制訂標準 2001年 第八屆全國血栓與止血學術會議制訂標準 2001年 一般實驗診斷 同時有下列三項以上異常 PLT進行性下降20mg L 肝病 60mg L 或D D4倍以上PT延長或縮短3s以上 APTT延長或縮短10s以上 診斷標準與評分系統 疑難或其他特殊患者 可考慮行AT FVIII C以及凝血 纖溶 血小板活化標記物測定血漿纖溶酶原抗原 PGL Ag 300mg L AT A 60 不適用于肝病 或蛋白C PC 活性降低血漿內皮素 1 ET 1 含量大于8pg ml或凝血酶調節(jié)蛋白 TM 增高血漿凝血酶碎片1 2 F1 2 凝血酶抗凝血酶復合物 TAT 或纖維蛋白肽 FPA 水平增高血漿可溶性纖維蛋白單體復合物 SFMC 含量增高血漿纖溶酶 纖溶酶抑制復合物 PIC 水平增高血漿組織因子 TF 水平增高或組織因子途徑抑制物 TFPI 水平下降 診斷標準與評分系統 第八屆全國血栓與止血學術會議制訂標準 2001年 肝病合并DIC的實驗室診斷標準血小板小于50 109 L或呈進行性下降 或血小板活化 代謝產物升高血漿纖維蛋白原含量小于1 0g L血漿因子 C活性小于50 必備 PT延長5秒以上3P試驗陽性或血漿FDP大于60mg L或D 二聚體水平升高 陽性 白血病合并DIC實驗室診斷標準血小板小于50 109 L或呈進行性下降 或血小板活化 代謝產物升高血漿纖維蛋白原含量小于1 8g LPT延長5秒以上或進行性延長3P試驗陽性或血漿FDP大于60mg L或D 二聚體水平升高 陽性 診斷標準與評分系統 第八屆全國血栓與止血學術會議制訂標準 2001年 基層醫(yī)療單位DIC實驗診斷參考標準 3項以上異常 血小板小于100 109 L或呈進行性下降血漿纖維蛋白原含量小于1 5g L或進行性下降3P試驗陽性或血漿FDP大于20mg LPT縮短或延長3秒以上或呈動態(tài)性變化外周血破碎紅細胞大于10 血沉低于10mm h 第八屆全國血栓與止血學術會議制訂標準 2001年 診斷標準與評分系統 評價 列舉的臨床表現偏晚期 部分指標臨床無法開展 對于病程監(jiān)測及預后判斷需進一步研究 早期診斷敏感性及特異性低 國內標準的比較 診斷標準與評分系統 早期診斷 Pre DIC DIC臨床前期 前DIC 指在DIC基礎疾病存在的前提下 體內與凝血 纖溶過程有關各系統或血液流變學方面等發(fā)生了一系列病理變化 但尚未出現DIC典型臨床癥狀及體征 或尚未達到DIC確診標準的一種亞臨床狀態(tài) 出處 診斷標準與評分系統 全國第七屆血栓與止血會議Pre DIC診斷參考標準 1999年 存在易致DIC的基礎疾病有下列一項以上臨床表現皮膚 粘膜栓塞 灶性缺血性壞死 脫落及潰瘍形成原發(fā)病不易解釋的微循環(huán)障礙 如皮膚蒼白 濕冷及發(fā)紺等不明原因的肺 腎 腦等輕度或可逆性臟器功能障礙抗凝治療有效有下列三項以上實驗指標異常正常操作條件下 采集血標本易凝固 或PT縮短 3s APTT縮短5s以上血漿血小板活化分子標志物含量增加 TG PF4 TXB2 P 選擇素凝血激活分子標志物含量增高 F1 2 TAT FPA SFM抗凝活性降低 AT 活性降低 PC活性降低血管內皮細胞受損傷分子標志物增高 ET 1 TM 診斷標準與評分系統 Pre DIC診斷評價優(yōu)點目的是為了實現早期診斷選擇實驗室指標包含分子標記物缺點無量化評分 欠精確分子標記物檢測在臨床無法推廣應用全血功能檢測儀可能是未來方向 敏感性和特異性需研究支持 診斷標準與評分系統 實驗室分子標記物 凝血激活凝血酶一抗凝血酶復合物 TAT 凝血酶原碎片1 2 F1 2 纖維蛋白肽A FPA 等 反映早期凝血激活抗凝活性抗凝血酶 AT 組織因子途徑抑制物 TFPI 蛋白C PC 纖溶活性組織型纖溶酶原激活物 tPA 纖溶酶原激活物抑制物 PAI1 1 TangH AmJPathol2007 171 1066 77 2 MestersRM CritCareMed 2000 28 2209 2216 內皮激活標記血管性假血友病因子 Vwf 可溶性血栓調節(jié)素 sTM 可溶性黏附分子 選擇素 細胞間黏附分子 和血管細胞黏附分子 1 內皮素 ET 等 可作為內皮細胞損傷的特異性細胞因子 與膿毒癥預后密切相關循環(huán)內皮細胞 CEC 循環(huán)內皮祖細胞 cEPCS 和內皮細胞微粒 EMP 能特異性地反映內皮細胞的脫落性損傷 KnoeblP WienMedWochenschr 2010Mar 160 5 6 129 38 實驗室分子標記物 炎癥介質IL 6和TNF 提示膿毒癥的炎癥和凝血激活蛋白酶激活受體 PARs 是 蛋白偶聯的血管受體 對提示膿毒癥凝血激活有重要價值 膿毒癥時 PARI被凝血酶激活 內皮細胞產生與細胞黏附和跨內皮細胞遷移相關的介質 使TF和vWF表達上調 進一步促進凝血 上述各種分子標志物對Pre DIC的診斷具有更重要價值 但檢測尚局限于大型的凝血監(jiān)測中心 有待進一步應用于臨床 StorckJ ThrombRes1995 77 3 249 258 BarthaK JBiolChem1993 268 1 421 429 實驗室分子標記物 實驗室分子標記物 D Dimer SF AT和TM對膿毒癥DIC更加敏感 TAT PPIC和D D對血液系統腫瘤患者的DIC診斷更敏感 而分子標記物在實體瘤DIC和非DIC患者間無顯著差異 Thromb Res 128 2 186 190 2011 全血凝血功能監(jiān)測 包括Sienco凝血及血小板分析儀 血栓彈性掃描儀 TEG 快速 敏感地監(jiān)測全血凝血的動態(tài)過程 反映凝血因子激活 纖維蛋白形成 血塊退縮 血塊溶解的全部過程準確判斷DIC的臨床過程及指導治療各有優(yōu)缺點 TEG強于纖容亢進的檢測 Sienco強于血小板功能檢測及凝血全過程的分析 DIC關鍵步驟 Sienco凝血及血小板分析儀特點在纖維素形成早期即可檢測到血液粘滯度改變 而不是在凝血塊形成后才檢測到血塊強度變化 受血液稀釋的影響小 敏感度高能對血小板功能準確定量檢測 靈敏度高參數ACT 激活凝血時間 血液標本保持液態(tài)時間 反映凝血因子功能CR 纖維蛋白形成速率 間接反映纖維蛋白原的水平 較臨床上纖維蛋白原數量監(jiān)測更準確 定性 需結合D er PF 血小板功能 能對血小板功能準確定量的檢測 全血凝血功能監(jiān)測 ACT反映凝血因子相互作用 CR反映纖維蛋白形成速率 PF反映血小板功能 全血凝血功能監(jiān)測 Sienco凝血及血小板分析儀重要臨床意義可監(jiān)測 評估臨床進程 結果與教科書描述的非常接近不但能監(jiān)測到某一個環(huán)節(jié)干預后的變化 還能同時反映該過程對整體變化影響使復雜的抗凝治療從經驗性使用變得更加精確 合理 控制了并發(fā)癥的發(fā)生 全血凝血功能監(jiān)測 TEG技術TEG技術近年已廣泛用于止血機能異常的診斷Spiel等用TEG監(jiān)測到健康志愿者注射內毒素后短暫的高凝狀況 同時伴有血漿凝血激活標志物F1 2的顯著升高但Daudel等研究結果并未發(fā)現TEG在嚴重膿毒癥及膿毒性休克患者早期高凝狀態(tài)監(jiān)測中具有高敏感性TEG對DIC患者早期診斷的敏感性和特異性以及其對治療的指導價值尚需進一步研究 1 LuddingtonRJ ClinLabaematol 2005 27 2 81 90 2 CraftRM JLabClinMed 2005 145 6 309 315 3 MillerBEAnesthAnalg 2004 99 5 1341 1346 全血凝血功能監(jiān)測 臨床應用評價 分子標記物 提示早期凝血激活 提高早期診斷的敏感性和特異性 隨著檢測試劑的開發(fā) 將成為新的診斷指標和診斷手段的參考金標準 結果 納入498例患者 創(chuàng)傷98例 膿毒癥55例 重癥中暑45例 平均年齡54 5 20 6歲 總體死亡率為20 9 其中 符合顯性DIC標準占115例 47 59 男64例 女51例 診斷價值比較 一般資料 我們的研究 Sonoclot DIC診斷與治療 IntJHematol 2014 100 125 131 診斷價值比較 入科6小時內指標 結果1 早期 6小時內 與傳統的凝血指標比較 ACT ACT聯合CR在ROC曲線下面積分別為0 891和0 959 與傳統的凝血指標 APTT PT PLT FIB 比較 均有統計學意義 P 0 01 ACT單項指標診斷DIC特異性為96 2 敏感性為76 7 而ACT聯合CR 敏感性上升至93 3 特異性為86 8 Sonoclot DIC診斷與治療 IntJHematol 2014 100 125 131 結果2 6 12小時內 ACT聯合CR診斷DIC的AUC值0 831 而傳統的指標PT及INR均為0 911 ACT聯合CR診斷的特異性最高達87 5 診斷價值比較 入科6 12小時內指標 Sonoclot DIC診斷與治療 IntJHematol 2014 100 125 131 結論 SIENCO全血凝血功能分析儀的指標ACT可以作為危重病人DIC早期診斷的有效指標 聯合CR可以提高早期 6h內 診斷的敏感性 ACT聯合CR在6 12小時內診斷DIC的特異性最高 12小時后ACT聯合CR與常規(guī)指標的診斷敏感性和特異性無差異 Sonoclot DIC診斷與治療 IntJHematol 2014 100 125 131 我們的研究 治療前一般資料的比較 結果 符合納入標準患者中行替代及 或 抗凝治療患者共237例 對照組 采用傳統凝血指標指導替代和抗凝治療 121例 sonoclot組 采用SIENCO分析儀指導替代和抗凝治療 116例 兩組患者治療前年齡 性別 APACHEII評分和ISTH評分均