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神經纖維瘤病 神經纖維瘤病及相關骨組織改變的討論DiscussionofNeurofibromatosisandtheRelatedBoneChanges 2 疾病概述 骨骼改變 防治情況 總結討論 Contents 鑒別診斷 3 圖1患者術前外觀圖圖2術前CT三維重建圖圖3二期術后x線片圖圖4三期術后4個月外觀 患者男22歲 4 病例介紹 患者 男 22歲 神經纖維瘤病呈 象面 嚴重畸形 患者右顏面巨大囊袋樣包塊29cm 17cm 進行性生長 侵及額頂 顳部及鼻口部 右眼球脫出 右瞼裂8cm 右鼻孔8 5cm 上下唇包塊增生變大 大口畸形 進食困難 右耳隨包塊下移達右胸前 5 病例介紹 CT及MRI檢查 右枕骨缺損 右側眼眶內下壁骨質變形缺損下移 額顳腦組織通過缺損疝出 右上 下頜骨變薄變形 右側腮腺實質病灶 圖2 6 BUYME PLEASE 一NF疾病概述 7 定義 神經纖維瘤 neurofibromatosis NF 系發(fā)生于神經主干或末梢神經軸索鞘神經膜細胞及神經束膜細胞的良性腫瘤 是一種較少見常染色體顯性遺傳病 是基因缺陷使神經嵴細胞過度增生和腫瘤形成導致多系統損害 8 約50 的病例有遺傳證據 30 50 系種系突變 提示NF具有極高的自發(fā)性突變率 其發(fā)病率NFl約l 3000 4000 NF2僅為1 40000 兩者可并發(fā) 但相當少見 其病因已明確 主要為基因突變引起 9 NF1型的基因突變位于常染色體第17對長臂區(qū)域 約13 000堿基對 NF2的基因突變位于第22對常染色體長臂上 由于不同突變的表達 它可發(fā)生在多種組織和器官 患者一般壽命縮短1O 15歲 平均壽命為61 6歲 基本特征 10 兒童因患該病而死亡多由于顱內腫瘤 其次為惡性周圍神經鞘瘤 胚胎型腫瘤或叢狀神經纖維瘤擴展至重要結構 而在成人 死亡多由于惡性周圍神經鞘瘤或軟組織肉瘤 胃腸道出血 繼發(fā)于神經纖維瘤血管病的顱內出血等 11 神經瘤性象皮病表現 有時皮損出現較遲 在發(fā)育期才開始發(fā)病 生理變化如發(fā)育 妊娠 經絕期 傳染病 精神刺激等均可使病情加重 病程緩慢 但到20 50歲時可發(fā)生惡變 本病見于世界各地 無性別 年齡和種族差異 12 特征性表現 虹膜錯構瘤 LiSch結節(jié) 神經系統及內臟系統的癥狀 character 先天性智力發(fā)育不全先天性骨骼系統畸形腦血管病變 13 臨床表現 一 牛奶咖啡斑為本病的一個重要體征 約有40 50 的患者于出生時即己存在 為棕色或牛奶咖啡色斑疹大小不一 一般直徑l 2cm或更大 邊界清楚 多呈卵圓或其他形狀 不突出皮膚 約20 的患者在腋窩與會陰部有雀斑樣色素沉著 稱為腋部雀斑 Axi1laryfleelding 具有診斷意義 14 15 臨床表現 二 本病的主要改變 沿神經干及其分支的彌漫性能推動的珠樣結節(jié) 約占NF的30 常伴有皮膚和皮下組織過度增生 表面皮膚增厚 褪色 質軟而有彈性 可自由移動 又稱橡皮病樣多發(fā)性神經纖維瘤 多在兒童期出現 逐漸增大 按壓時出現沿神經干分布的疼痛或感覺異常 16 17 臨床表現 三 腎動脈狹窄是NFI最常見的血管病變 改變包括血管內膜的向心性生長 彈性纖維的破裂和結節(jié)增生 血管狹窄 閉塞 動脈功能不全 動脈瘤 假性動脈瘤 動靜脈畸形或動靜脈瘺等并發(fā)癥 如發(fā)生血管破裂 患者的死亡率較高 18 臨床表現 四 增生型主要表現為便秘 基質腫瘤多位于胃和空腸 多良性 DaviS統計1l 25 NF病例有胃腸道侵犯 19 臨床表現 五 胸內非心臟腫瘤是胸腔中NF的常見表現 引起氣短 吞咽困難 侵犯肺或肋骨 迷走神經受累者 尤其是左側 可引起心律不齊和猝死 自發(fā)性氣胸是致命性并發(fā)癥 也有發(fā)生血胸者 20 臨床表現 六 顱內腫瘤最常見的是視神經膠質瘤 15 20 顱外腫瘤則為皮膚腫瘤 即發(fā)生于皮膚及皮下的多發(fā)性皮膚神經纖維瘤或纖維性軟瘤 腫瘤為圓頂狀軟結節(jié) 有蒂或無蒂 表面光滑 皮膚完好 顏色為正常膚色或淡紅色 粉紅色 黃褐色 位于真皮或皮內 位于 21 皮內的腫物可隆起呈囊樣 用手壓之下陷 放手后復平 有疝樣感 一般無疼痛及壓痛 但位于淺表神經的神經纖維瘤可有疼痛 偶有壓痛 甚至出現沿神經干的疼痛和感覺異常 腫瘤的大小不一 一般為數毫米到一厘米或更大 且具有隨年齡增加而增大的傾向 22 臨床表現 七 當患者原有的病灶如突然生長迅速或出現明顯疼痛應及時活檢 如發(fā)現細胞較明顯的異形性和較多核分裂即應考慮惡變 23 診斷標準 美國國立衛(wèi)生研究所NIH NationalInstituteofHealth 分別于1987年和1988年制定了統一的NIH II型和NF I型的診斷標準 24 6個或6個以上的牛奶咖啡色斑 其最大直徑 青春期前患者 5mm 青春期后患者 15mm 2個任何類型的神經纖維瘤 1個叢性神經纖維瘤 包括以下2項或2項以上即可診斷為NF 25 腋窩或腹股溝雀斑 視神經膠質瘤 2個或2個以上的Lisch結節(jié) 虹膜黑色素錯構瘤 NF 26 有特征性骨損害 如蝶鞍發(fā)育不良 長骨皮質變薄 伴或不伴假性關節(jié) 一級親屬 父母 子女和兄弟姐妹 患NF NF 27 上述癥狀中 皮膚腫瘤 牛奶咖啡斑 偶見合并白癜風 腋部雀斑各有特點 牛奶咖啡斑是本病最常見 約99 的患者將出現 和最早的表現 40 50 的患者出生時即存在 為棕色或牛奶咖啡色斑疹 隨著年齡的增長而逐漸變大 顏色變 28 深且數目增多 皮膚腫瘤為發(fā)生于皮膚及皮下的多發(fā)性皮膚神經纖維瘤 在兒童期即可出現 青春期后明顯增多 大多數分布于軀干 四肢和面部 另外 20 的患者在腋窩與會陰部有雀斑樣色素沉著 稱為腋部雀斑 ancillaryfreckling 其為有診斷意義的皮膚損害之一 29 雙側聽神經鞘瘤 NF2家族史加單側聽神經鞘瘤或以下疾病的任何2個 腦膜瘤 膠質瘤 神經纖維瘤 神經鞘瘤 晶狀體后囊部渾濁 NF II標準 30 31 疾病分類 神經纖維瘤是基因缺陷使神經嵴細胞發(fā)育異常導致多系統損害 根據臨床表現和基因定位分為神經纖維瘤病I型 NFI 和 型 NF 即多發(fā)性神經纖維瘤和局限性神經纖維瘤兩種 32 腫瘤為多發(fā)性 多者達數百個 可在全身各處生長 大小不一 小的如豆粒 乳頭大小 大的如雞蛋 生長緩慢 大的多突出于體表 也可成片 成塊的生長 使皮膚和皮下層肥厚 下垂 起褶呈橡皮狀 腫瘤柔軟 無觸痛 皮膚常有程度不一的色素沉著 此病大多自幼年已發(fā)生 可能有先天性因素 有的伴有智力遲鈍 某些器官畸形 經常受壓迫或摩擦的腫瘤 可能會發(fā)生惡性變 故妨礙較大的腫瘤可作切除 33 多數是單發(fā) 也可以是數個瘤體沿神經干生長 多見于腋窩 肘側和頰部等處 瘤體開始時為硬結 逐漸增大 表面光滑 與皮膚不粘連 質地堅硬 當腫瘤擠壓神經本身時 可產生自發(fā)痛 麻木 觸痛 感覺過敏或遲鈍等癥狀 這些改變的范圍和該神經干支配區(qū)域一致 局部神經纖維瘤應施行手術切除 34 詳細詢問病史 并對其家庭成員進行體格檢查 檢查及診斷 皮膚活檢 神經系統檢查及眼科檢查 X線 顱骨平片 內聽道片 胸片 脊柱片等 CT及MRI 結合常規(guī)及增強MRI檢查效果最佳 腦電圖檢查 脊髓造影 35 NF I型 NF II型 第17對常染色體長臂區(qū)域 顯著數量的Lisch結節(jié) 認知障礙 智力發(fā)育遲鈍學習障礙 第22對常染色體長臂 無明顯數量牛奶咖啡斑但比正常人多 神經鞘瘤很少惡變形成神經纖維肉瘤 36 NF1患者發(fā)生骨骼畸形的概率為10 25 NF1骨骼發(fā)育不良的臨床表現多樣 其中最常見的是脊柱側凸 先天性脛骨假關節(jié)和一側肢體的異常生長 還有骨膜下骨增生 骨皮質變薄 矮短身材和大頭畸形 蝶骨翼發(fā)育不良等 其他的骨骼畸形還有過度生長 胸廓畸形 膝內外翻 溶骨性破壞 骨硬化癥 肋骨融合 髕骨缺如 并指畸形和其他先天性骨骼畸形 其他的骨骼病變包括骨內囊腫 骨膜下骨增 二全身骨骼改變 37 生和彌漫性骨病變亦有髓內翻和髓臼內陷的報道 NF患者經常出現局部不成比例的過度生長 如巨指癥 有時累及淋巴結 I型神經纖維瘤病患者骨量減低可能來自于神經纖維功能異?；虻鞍妆磉_下降 成骨細胞 破骨細胞 成纖維細胞和肥大細胞功能異常 生物力學因素或血管因素等共同作用的結果 38 NF1最常見的表現是脊柱側彎和后凸 骨質無破壞 錐間隙不受侵犯 大約影響10 一30 的患者 NF1脊柱側彎通常以胸彎為主 胸腰彎次之 腰彎和頸胸彎較少 臨床主要有兩種分類方法 按有無脊椎結構性改變可分為2種類型 即非營養(yǎng)不良性脊柱側凸和營養(yǎng)不良性脊柱側凸 1 脊柱畸形 39 40 椎管擴大和椎體后緣弧形壓跡 或腫瘤的侵蝕壓迫使椎板變薄 或多囊狀膨脹性改變 造成椎間孔擴大 錐弓根受壓距離增寬 呈括號狀變形 骶骨處病變呈偏心性 膨脹性骨質破壞 骶骨孔明顯擴大 或邊緣性骨缺損 41 資料顯示 NF1假關節(jié)常發(fā)生于單側脛骨 發(fā)生率大約為3 I型神經纖維瘤病伴假關節(jié)以男性最為常見 但男性假關節(jié)沒有遺傳性 NF1患兒通常在1歲開始站立和行走時脛骨明顯弓形變 通常引起骨折和骨不連 盡管進行了手術干預 如帶血管蒂的骨移植 但脛骨骨折后較低的愈合能力常導致假關節(jié)形成 有時需要截肢手術 2 脛骨假關節(jié) 弓形改變 42 43 在顱頂骨處侵犯內板及外板的內面 呈邊緣清楚的局限性透亮區(qū) 有顳骨缺損 一側眼眶明顯擴大 眼球有明顯下陷 顱骨改變同時合并脊柱側彎及小腿巨肢畸形 3 顱骨改變 44 45 46 表現為兩種 一是骨的萎縮變形 受累骨干不規(guī)則彎曲 彎曲之凹面皮質變薄或增厚 二是骨的過度生長 呈巨趾或巨肢畸形 長骨 橈骨 鎖骨等 病變在NF1患者的發(fā)生率為1 4 普通人群發(fā)生率為1 140000 除了單側脛骨弓形改變以外 還有椎板裂 肋骨聯 4 生長障礙 47 合 足內翻 跟距骨發(fā)育過小 肩關節(jié)脫位以及關節(jié)面的凹凸不平 關節(jié)間隙寬窄不均等 這些病變可先于確診的指標如咖啡牛奶斑前在嬰 幼兒期出現 影像學表現包括囊性變 骨硬化 皮質弓形變和變薄 治療后會出現再次骨折 受累肢體由于進行性萎縮常導致截肢 48 49 NF1患者無論成人還是青少年均存在骨量減少或骨質疏松 骨皮質內或髓腔內的病變呈多囊樣膨脹性改變 邊緣光滑銳利 周圍有硬化環(huán) 但其發(fā)病機制仍不明確 NF1基因編碼產物神經纖維瘤蛋白可能在細胞的增殖和分化發(fā)揮重要作用 成骨細胞和破骨細胞的功能改變 以及不同軟骨細胞在軟骨內成骨的過程中出現的異?？赡苁枪橇繙p少或骨骼畸形改變的重要原因 5 骨質缺損或骨質疏松 50 受累骨骼的主要X線表現 脊柱側彎和后凸崎形顱板缺損及眼眶擴大椎管擴大和椎體后緣弧形壓跡脛 腓 骨假關節(jié)畸形骨萎縮變形尺骨中段缺損或假關節(jié)畸形骨缺損及軟組織改變骨生長過度 巨肢 手 足 畸形 51 頜面部的表現 癥狀及體征 病變部位癢感 蟻爬感 自發(fā)痛 輕度壓痛 頭暈 耳流膿 聽力下降 病變在上眼瞼者局部皮膚肥厚松弛下垂影響視野 面部不對稱 突眼 腫物致口角及中線偏移 說話吐字不清 張口受限 口腔檢查發(fā)現腭高拱 牙齒齲壞松動 移位 缺失 阻生 乳牙滯留及扁桃體腫大 唇頰齦粘膜及舌體腫物及色素沉著 惡變者頰粘膜腫物表面潰爛 可見下唇白斑 52 1 上頜骨 上頜結節(jié)缺損 顴弓槽脊缺損變薄 2 下頜骨 乙狀切跡弧形壓迫吸收 髁頸及喙突凹陷缺損使之變細變尖 下頜內囊性改變 界清有膨脹 其中惡變同時表現囊壁部分破壞 下頜管 下頜孔及頦孔擴大 下頜角變鈍 角前切跡加深 升支細長彎曲髁頭發(fā)育細小 頜面部X線片 53 3 牙及牙槽骨 牙周膜增寬 根端骨稀疏 牙槽骨水平吸收 于囊腔內有牙根吸收 牙移位 乳牙滯留 阻生牙 牙脫落 一般有牙槽骨疏松現象 4 顳頜關節(jié) 關節(jié)凹變淺平 髁頭細小向前半脫位 5 顴骨 稀疏 顴額縫處囊狀破壞 周圍骨硬化 顴骨外側凹陷缺損 顴額突不規(guī)則變細 顴弓變薄彎曲 頜面部X線片 54 6 顱骨 人字縫后部缺損 蝶鞍擴大 7 副鼻竇 上頜竇腔變小 密度增高 額竇氣化不全 8 眶 兩側眶下緣下降 眶下孔擴大或消失 眶下裂消失 無名線扭曲 讓位下段部分 頜面部X線片 55 56 57 9 蝶骨發(fā)育不良 最明顯的是蝶骨大翼單側畸形 該病變在普通人群相對較少 超過50 病例與NF1相關 有時進展較快 可出現搏動性眼球突出或腦疝 NF1患兒伴有蝶骨翼病變的顱骨異常生長也可導致進行性的面部畸形 頜面部X線片 58 59 三鑒別診斷 1 神經鞘瘤 3 神經纖維肉瘤 5 骨纖維異常增殖癥 2 惡性神經源性腫瘤 4 Albright綜合征 6 血管瘤 8 黑斑息肉綜合征 7 頜面部造釉細胞瘤或牙源性囊腫 嗜酸性肉芽腫 骨化纖維瘤等 60 1 神經鞘瘤 肉眼見包膜完整與起源的神經纖維緊密粘連 質硬且固定 常單發(fā) 在外周多見較大神經干 瘤體常偏心生長 包膜完整 易發(fā)生囊變和粘液變性 一般不造成神經支配區(qū)的感覺和活動障礙 少數患者可出現包塊遠端沿神經干的放射性疼痛 61 62 63 2 惡性神經源性腫瘤 常單發(fā) 侵襲性 遠處轉移 好發(fā)于顱內 椎管內 脊神經根和周圍神經 胸部多見后縱膈 64 3 神經纖維肉瘤 一般由神經纖維瘤惡變而來 惡變率約3 17 腫瘤生長迅速且有劇痛時 應懷疑惡變可能 65 4 Albright綜合征 典型的三聯征 多骨纖維結構不良 皮膚色素沉著 性早熟 表現為骨骼增粗膨大 骨內囊狀透亮區(qū) 內毛玻璃樣改變 顱骨受累時亦表現為增厚變形 色素斑邊緣模糊不規(guī)則 66 5 骨纖維異常增殖癥 可見纖維囊性變及骨變形 甚至皮膚出現褐色斑 如A1bright氏綜臺征 但無軟組織橡皮腫樣改變 67 6 血管瘤 可有海綿狀軟組織腫塊及骨變化 但往往有血管雜音及體位試驗陽性 軟組織影中可見到靜脈石等 68 7 頜面部腫瘤 頜面部造釉細胞瘤或牙源性囊腫 嗜酸性肉芽腫 骨化纖維瘤等 會有局部膨隆 骨破壞 但皮膚無色素斑及橡皮腫樣改變 69 8 黑斑息肉綜合征 是一種多在兒童期發(fā)病以皮膚和口腔粘膜黑色素斑 胃腸多發(fā)息肉以及家族性為特征的疾病 無皮膚橡皮腫及骨病變 70 71 四治療原則 神經纖維瘤是不易惡變的良性腫瘤 一般行保守觀察 但如果病變較大 妨礙身體活動 影響面容或有明顯的壓迫癥狀 或生長迅速并有疼痛 病變較大 懷疑惡變者 可手術切除及矯形 盡量全切腫瘤而保留神經功能 72 手術治療的注意事項 瘤體較小而局限者可直接切除縫合 瘤體較大 但與深筋膜和深部組織界限清楚者可基本切除瘤體 植皮封閉創(chuàng)面 瘤體巨大無法完全切除 且與深筋膜和深部組織界限不清者盡可能切除瘤體 并設計皮瓣 73 手術治療的注意事項 直接縫合 瘤體特別巨大而分布廣泛者 進行血管造影檢查 明確瘤體的營養(yǎng)動脈并給予栓塞 術中采用控制性低血壓和自體血回輸等方法 有效地降低了出血量 提高了切除巨大瘤體的安全性 74 如直接切除預計無法直接縫合或局部皮瓣無法轉移修復者 預先埋置擴張器 二期手術切除瘤體并行擴張皮瓣轉移修復 手術治療的注意事項 75 創(chuàng)面的修復時應結合創(chuàng)面大小 深淺等綜合考慮 選擇植皮 島狀皮瓣 游離皮瓣等 予以一期修復 如果病灶面積過大 供皮區(qū)不足時 可以考慮切除腫瘤表面較正常的皮膚回植 手術治療的注意事項 76 本病目前尚無滿意療法 放療和硬化劑均見效甚微 完全糾正NF突變的基因治療是徹底治愈遺傳性疾病的最佳方法 將NF1基因介入腫瘤組織抑制腫瘤細胞的增殖 是一種很有前景的治療腫瘤的方法 但由于NF基因有許多潛在突變位點 突變類型復雜 而且病變涉及全身多種器官 目前還存在很多問題 治療現狀 77 1 該腫瘤血管豐富 收縮性差 瘤組織脆易出血 瘤體內常有大小不等的血竇 應在充足備血和妥善止血下進行 術前行顱內血管造影及部分血管栓塞術以減少術中出血 還可應用降壓麻醉以減輕術中出血 避免分層剝離 盡量在筋膜或骨膜上切除 本病術后很易復發(fā) 78 2 創(chuàng)面的修復 由于切除病灶后會留有大面積皮膚及軟組織缺損 遺留創(chuàng)面的修復覆蓋是手術的另一個難題 1 直接原位縫合 如創(chuàng)面不大 皮膚條件好 一般可直接將兩側創(chuàng)緣稍加游離后縫合 79 2 全厚皮片移植 較大的瘤體切除后難以直接縫合 創(chuàng)面表淺 無神經 血管外露者 可采用全厚皮片移植修復缺損 供皮區(qū)多選在下腹部 3 瘤體表面皮片回植 80 4 鄰近皮瓣轉移 5 擴張皮瓣轉移 皮膚擴張器對大面積皮膚缺損療效確切 故切除腫瘤3個月前預先植入擴張器 81 3 當骨骼受累畸形嚴重妨礙功能時 截肢可作為治療的主要選擇 甚至可以行髖關節(jié)離斷術 采用帶血管蒂肋骨移植治療纖維瘤病性脊柱側彎的療效滿意 此法不影響肋骨瓣的血運 使骨愈合由爬行替代轉化為自然愈合 縮短了骨折愈合時間 鞏固了遠期療效 提示頜面部嚴重骨缺損時可采用就近帶血管蒂骨瓣植骨修復 但尚需進一步研究 楊華等認為 立體定位放療如伽瑪刀是候選治療方法之一 82 4 對皮膚色斑較重 影響美觀者 可用YAG激光或CO2激光治療 5 據報道中藥桂枝茯苓丸治療該病有一定療效 6 加強體育鍛煉 降低廢用性萎縮的發(fā)生率 7 據文獻報道酮替芬可減輕神經纖維瘤的騷癢和疼痛 研究發(fā)現 該藥能使神經纖維瘤的增長率減低 同時服用酮替芬不出現過量出血 83 8 應用射頻治療顱面叢狀神經纖維瘤病 法國蘇雷斯納醫(yī)院的Baujat博士及其同事對射頻作為微創(chuàng)方法縮小顱面神經纖維瘤的效果進行研究 該治療既可作為顱面手術的補充治療 用于顱眶神經纖維瘤 也可在年輕患者中避免明顯的疤痕 用于眶下神經纖維瘤 84 預后及預防 該病常有多種后遺癥和并發(fā)癥 研究表明約15 19 87 合并其他惡性腫瘤 如顱內腫瘤 惡性周圍神經鞘瘤 從狀神經纖維瘤擴散至重要的組織結構 甚至合并血管病變 復發(fā)率較高 且存在巨大潛在危險 如發(fā)生血管破裂 死亡率較高 但目前無行之有效的方法阻止或逆轉NF病程 患者因放療及多次手術復發(fā)出現疼痛腫塊變硬 表面粘膜潰爛而惡變 因此術后應加強隨訪 85 五小結及討論 1 臨床醫(yī)生應全面觀察 仔細查體 詳問病史 在治療局部病癥時考慮全身狀況 做到快速 有效的診斷和治療 2 與病人主動溝通 解其思想障礙 成為患者的朋友 從病人的角度和利益考慮問題 3 注意臨床資料的收集和整理 86 87 病史介紹 患者王某 女 現年17歲 12歲時發(fā)現眶周及頸部多個大小不等咖啡色樣斑 數量漸增多 色加深 一直未重視 2010年12月 本院皮膚科就診 確診為神經纖維瘤病 建議觀察 該患者無家族遺傳史 病例討論 88 發(fā)現左顏面部高于對側 越來越顯 無壓痛感等其他自覺癥狀同一天來口腔科就診 臨床及影像學檢查診斷為含牙囊腫 之后行手術摘除 2011年11月 自訴手術后雙側面部麻木 自發(fā)性陣發(fā)性針刺樣疼痛 每次持續(xù)時間不等 不分晝夜 89 2012年3月 患者自訴雙側面部疼痛癥未見好轉 遂復查 近日 隨訪了解到患者做口牙合系統功能鍛煉 自述每天三次 但癥狀未見明顯改善 90 患者面部左右不對稱 右側頜面部稍彭隆 左側較扁平 雙頜前凸 眼周 面頰及頸部可見多個大小不等牛奶咖啡色斑 面部皮膚光滑完整 臉色稍黯 雙側關節(jié)區(qū)張