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美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)原發(fā)性膽汁性肝硬化的診治指南美國(guó)肝臟病研究協(xié)會(huì)2000年原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種自身免疫性疾病,好發(fā)于中年以上女性,多數(shù)病例明確診斷時(shí)并無(wú)臨床癥狀。血清AMA陽(yáng)性率很高,但并非100%。盡管PBC通常進(jìn)展緩慢,但其生存率較同性別及同齡人群為低。臨床上可表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、門脈高壓、骨質(zhì)疏松、皮膚黃疣、脂溶性維生素缺乏,以及復(fù)發(fā)性無(wú)癥狀尿路感染。此外,尚可伴有非肝源性自身免疫異常。近年來(lái)PBC檢出率越來(lái)越高,但其發(fā)病機(jī)制至今仍末完全闡明,治療上也缺乏特異的防治措施。最近美國(guó)肝病學(xué)會(huì)推出PBC診治指南,旨在幫助內(nèi)科醫(yī)生了解PBC的診斷、評(píng)估病情的嚴(yán)重程度及其伴發(fā)的其它異常,并就可能對(duì)病人有益的一些治療、預(yù)防措施提出建議。 一、PBC的診斷 許多PBC病例在常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血清抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性時(shí),無(wú)任何癥狀及肝功能異常。當(dāng)然血清AMA檢測(cè)也有假陽(yáng)性結(jié)果的可能。1. 生化檢查:肝源性血清鹼性磷酸酶(ALP)升高是PBC最常見的生化異常。盡管診斷時(shí)少數(shù)病人有以直接膽紅素為主的血清膽紅素升高,但高膽紅素血癥升高為PBC晚期的表現(xiàn),并是判斷PBC預(yù)后的良好指標(biāo)。在任何慢性膽汁淤積性肝病中,血清總膽固醇均可升高。2. 膽管影像學(xué)檢查:對(duì)所有膽汁淤積病人均應(yīng)進(jìn)行肝膽系統(tǒng)的B超檢查。B超提示膽管系統(tǒng)正常而AMA陽(yáng)性的病人,不需要進(jìn)行膽管成像即可診斷PBC。如果PBC的診斷不明確或有血清膽紅素的突然升高,則必需進(jìn)行膽管成像檢查。 3. 抗線粒體抗體(AMA):血清AMA陽(yáng)性是PBC的一個(gè)重要免疫特征。最簡(jiǎn)單和最經(jīng)濟(jì)有效的檢查方法是用大鼠胃和腎進(jìn)行的免疫熒光法測(cè)定。在PBC病人,AMA通常呈現(xiàn)為高滴度(1:40),而低滴度(1:40)AMA陽(yáng)性對(duì)PBC診斷并無(wú)特異性,在復(fù)測(cè)時(shí)可轉(zhuǎn)為陰性。用于測(cè)定AMA的最特異的底物為2-氧化還原酶,故可通過更特異的免疫斑點(diǎn)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè),其對(duì)PBC病例AMA陽(yáng)性檢測(cè)的特異性和敏感性均超過95%。約有1/3的PBC病例抗核抗體和抗平滑肌抗體陽(yáng)性。4. 免疫球蛋白:PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM為主,IgA通常正常,但有IgA缺乏的報(bào)道。Ig的檢測(cè)一般僅用于PBC可疑病例。在AMA陰性的病人,免疫球蛋白的升高以IgG為主,而IgM升高不常見。 5. 肝活檢:對(duì)AMA陽(yáng)性并具有PBC典型臨床表現(xiàn)和生化異常的病人,肝活檢對(duì)診斷并非必須。PBC組織學(xué)上分為四期:期為門管區(qū)炎伴有膽小管肉芽腫性破壞;期為門脈周圍炎伴膽管增生;期可見纖維間隔和橋接壞死形成;期為肝硬化期。肝活檢見肝纖維化和肝硬化提示預(yù)后不良。由于PBC組織學(xué)表現(xiàn)主要為膽管破壞,因此標(biāo)本必須具有足夠數(shù)量的匯管區(qū)組織。盡管PBC在組織學(xué)上明確分為四期,但在一份活檢標(biāo)本上,可同時(shí)具有不同時(shí)期表現(xiàn)的典型特征。然而,組織學(xué)檢查對(duì)于無(wú)肝硬化的PBC病人的診斷并不具有特異性。6. AMA陽(yáng)性而肝功能正常的PBC:有學(xué)者對(duì)一組無(wú)癥狀且ALP正常而AMA陽(yáng)性的29例病人進(jìn)行肝活檢組織學(xué)隨訪,結(jié)果發(fā)現(xiàn)12例患者肝組織學(xué)改變具有診斷價(jià)值,僅2例患者肝組織學(xué)基本正常。24例隨訪10年發(fā)現(xiàn)其AMA仍陽(yáng)性,并且所有病例均出現(xiàn)明顯膽汁淤積的證據(jù),其中22例出現(xiàn)臨床癥狀。7. AMA陰性的PBC:有幾位學(xué)者報(bào)道有的病人具有PBC的典型臨床癥狀、生化特征和組織學(xué)的所有表現(xiàn),但AMA持續(xù)陰性。這些病人常被描述為“免疫性膽管炎”或“自身性免疫性膽管炎”。除了無(wú)器官特異性的抗體陽(yáng)性(高滴度的抗核抗體和/或抗平滑肌抗體陽(yáng)性)與自身免疫性肝炎相似外,其很可能即為PBC的亞型。8. AMA陽(yáng)性和AMA陰性的PBC的病人的自然病程和伴隨的自身免疫狀態(tài)均極為相似。但由于AMA陰性的PBC在自身抗體方面類似于自身免疫性肝炎,因此結(jié)合組織學(xué)和肝功能進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷至關(guān)重要。一個(gè)以組織學(xué)上具有PBC典型表現(xiàn)而診斷的200例病人進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn),其中12%的病例無(wú)自身抗體標(biāo)記陽(yáng)性。二、關(guān)于PBC診斷的建議1. 如病人有難以解釋的ALP升高(超聲示膽管正常),進(jìn)行AMA檢查有極大價(jià)值。2. AMA陽(yáng)性結(jié)合生化上有膽汁淤積的表現(xiàn),且無(wú)其它原因可解釋時(shí),可作出PBC的診斷,肝活檢組織學(xué)檢查有助于證實(shí)診斷。 3. AMA陽(yáng)性而ALP正常的病人,應(yīng)隨訪并每年進(jìn)行肝功能檢查。 4. 患者無(wú)其它原因可以解釋的ALP升高(超聲上膽管正常)和AMA陰性,此時(shí)應(yīng)進(jìn)行免疫球蛋白的測(cè)定,甚至肝活檢組織學(xué)檢查。 如果AMA陰性或AMA呈現(xiàn)低滴度的弱陽(yáng)性或病人的生化以轉(zhuǎn)氨酶升高為主時(shí),肝活檢對(duì)于明確PBC的診斷或排除PBC的診斷是必須的。有許多其它病因可導(dǎo)致慢性肝內(nèi)膽汁淤積,大多數(shù)可以導(dǎo)致肝內(nèi)膽管消失。至晚期肝硬化階段,僅憑組織學(xué)表現(xiàn)難以作出PBC診斷。三、PBC的特異性治療所有肝功能異常的病人均應(yīng)進(jìn)行特異性的治療。至今尚無(wú)應(yīng)用免疫抑制劑治療延長(zhǎng)PBC患者壽命的報(bào)道,熊去氧膽酸(UDCA)盡管不能降低患者對(duì)肝移植的需求,但可全面改善膽汁淤積的血清生化指標(biāo),延緩病人需要進(jìn)行肝移植的時(shí)間,并有可能延長(zhǎng)患者壽命。 1. 熊去氧膽酸 膽管破壞導(dǎo)致的疏水膽酸在肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)留可能是PBC病變進(jìn)展的主要原因。UDCA可促進(jìn)PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎病人肝內(nèi)的膽汁從肝細(xì)胞分泌到膽小管,從而降低細(xì)胞內(nèi)疏水膽酸的水平,起到保護(hù)細(xì)胞膜的作用。另外UDCA還具有免疫調(diào)節(jié)作用。UDCA治療可以明顯改善病人膽汁淤積的生化指標(biāo),延緩患者門脈高壓的發(fā)生,降低食管胃底靜脈曲張的發(fā)生率,但其并不能降低曲張靜脈出血的概率,對(duì)乏力、瘙癢的療效不肯定,對(duì)骨質(zhì)疏松則無(wú)效。即使長(zhǎng)期應(yīng)用UDCA也不能延緩PBC病程進(jìn)展,疾病的進(jìn)行性發(fā)展最終仍需要肝移植治療。UDCA一日量分次或一次性頓服的效果相同,但后者的臨床依從性似乎更好。UDCA副反應(yīng)少見,主要為腹瀉。有幾個(gè)小樣本的UDCA聯(lián)合甲氨喋啶、秋水仙鹼、或潑尼松治療PBC的資料,結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的效果并不比單用UDCA好。建議:PBC的進(jìn)展極其多變,對(duì)無(wú)癥狀病人進(jìn)行的研究表明其生存率較同年齡同姓別的人群為低。并且無(wú)癥狀的病人對(duì)UDCA治療的應(yīng)答不肯定。UDCA對(duì)肝功能恢復(fù)到正常的病人較那些肝功能從無(wú)改變的人效果好。因此最好選擇伴有肝功能異常的PBC的病人應(yīng)用UDCA治療,劑量1315mg/kg/d,分次或一次頓服。如果同時(shí)應(yīng)用消膽胺,二者應(yīng)間隔4小時(shí)以上。 2. 免疫抑制治療 由于PBC是一種自身免疫性疾病,已有數(shù)個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來(lái)研究免疫抑制藥物的療效。但尚無(wú)一種藥物有明顯的治療效益,且有較大的副反應(yīng),如骨密度降低和骨髓抑制等。所以目前無(wú)足夠的證據(jù)支持免疫抑制劑應(yīng)用于PBC病人。 3. 肝移植 PBC是肝移植的一個(gè)指征。盡管有一些資料提示在肝移植后PBC可以復(fù)發(fā),但復(fù)發(fā)率極低,并且病情進(jìn)展較慢。因此推薦對(duì)終末期PBC進(jìn)行肝移植是合理的。PBC預(yù)后最可靠的指標(biāo)是血清膽紅素升高的程度和Mayo危險(xiǎn)度評(píng)分。Mayo危險(xiǎn)度評(píng)分:R=0.872e膽紅素(mg/dl)-2.53 e 白蛋白(g/dl)+0.039年齡(歲)+2.38 e 凝血酶原時(shí)間(秒)+0.859水腫評(píng)分(0、0.5、1分)。然而,在一些情況下膽紅素的升高并不一定導(dǎo)致PBC病變惡化,如Gilbers綜合癥、敗血癥、妊娠/激素替代治療/口服避孕藥、膽管結(jié)石、未治療的甲狀腺疾病、溶血和中毒性肝損傷。此外,近來(lái)有報(bào)道認(rèn)為膽紅素升高水平和Mayo危險(xiǎn)度評(píng)分對(duì)于已應(yīng)用UDCA治療的病人并無(wú)價(jià)值,且UDCA治療不能改變PBC肝移植后的結(jié)果。建議:對(duì)PBC的病人進(jìn)展到肝功能衰竭時(shí)、或有無(wú)法控制的皮膚瘙癢、重度骨質(zhì)疏松建議行肝移植術(shù)。 四、PBC并發(fā)癥的處理針對(duì)PBC癥狀和伴發(fā)癥(如吸收不良/門脈高壓和/或骨質(zhì)疏松)治療是必不可少的。1. 皮膚瘙癢 目前對(duì)皮膚瘙癢尚無(wú)經(jīng)典有效的治療方法??诜庪x子交換樹脂消膽胺是治療皮膚瘙癢的一線藥物。如果病人不能難受消膽胺的副反應(yīng),利福平可作為二線用藥。利福平可以很好控制PBC的瘙癢癥狀,但其并非對(duì)所有病人均有效。其效果常在用藥1個(gè)月后才顯著。利福平可能通過改變肝細(xì)胞內(nèi)膽酸的內(nèi)環(huán)境以及改善PBC病人的生化指標(biāo),達(dá)到止瘙作用。Nalmephene、Naltrexone等鴉片類藥物可用于對(duì)消膽胺和利福平無(wú)效的病人。還有許多其它方法(如紫外線、光照和血漿驅(qū)除療法等)用于PBC瘙癢癥狀的控制,但均沒有通過正規(guī)的臨床實(shí)驗(yàn)予以證實(shí)。對(duì)不能控制的頑固性瘙癢可進(jìn)行肝移植手術(shù)。2. 骨質(zhì)疏松 明確PBC診斷后即應(yīng)定期檢測(cè)骨密度,以后每2年隨訪一次。教育病人養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣(如正常作息、戒煙),并可補(bǔ)充維生素D和鈣。絕經(jīng)期后女性病人推薦應(yīng)用激素替代療法,并最好通過皮膚給藥。如果骨質(zhì)疏松很明顯,可應(yīng)用biophosphonate治療。3. SICCA綜合癥 對(duì)所有PBC的病人均應(yīng)詢問干眼、口腔干燥和吞咽困難等癥狀的有無(wú),女性病人還要詢問有無(wú)性交困難,如有則應(yīng)給予相應(yīng)的治療措施。4. 雷諾綜合癥 對(duì)于寒冷地區(qū)的病人,雷諾綜合癥的處理是一個(gè)棘手問題,病人應(yīng)避免將手和腳暴露于寒冷的環(huán)境中,吸煙者應(yīng)戒煙。必要時(shí)可應(yīng)用鈣離子拮抗劑,但有可能會(huì)加重食管下段括約肌功能不全。5. 門脈高壓癥 PBC病人可在肝硬化前發(fā)展為竇前性門脈高壓,肝硬化病人的門脈高壓的處理同其它類型的肝硬化。但受體阻滯劑對(duì)于非肝硬化性竇前性門脈高壓的療效有待證實(shí),必要時(shí)可考慮進(jìn)行分流手術(shù)。建議PBC第一次明確診斷時(shí)即應(yīng)篩查有無(wú)食管胃底靜脈曲張的存在,其后2年復(fù)查一次。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張,即應(yīng)采取措施防止出血。6. 脂溶性維生素缺乏 高膽紅素血癥可以并發(fā)脂溶性維生素缺乏和鈣質(zhì)吸收不良,在無(wú)黃疸病人,對(duì)其脂溶性維生素水平和口服補(bǔ)充的價(jià)值知之甚少。脂溶性性的維生素補(bǔ)充最好以水溶性的形式給予。每月皮下注射維生素K可以矯正繼發(fā)于維生素K缺乏所致的凝血病。 7. 甲狀腺疾病 甲狀腺疾病可以影響約15%25%的PBC的病人,它通常在PBC病人起病前即可存在。建議在病人診斷為PBC時(shí),應(yīng)測(cè)定其血清甲狀腺激素的含量,并定期檢查。8. 妊娠 關(guān)于PBC病人的妊娠問題少有報(bào)道。在多數(shù)病例,妊娠可導(dǎo)致病人出現(xiàn)瘙癢癥狀或

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