眼部給藥新劑型.doc

眼部給藥新劑型 趙玲 0743085096摘要：由于眼部生理結(jié)構(gòu)復(fù)雜和諸多屏障的存在，許多藥物對眼部疾病的治療作用甚微。為了更好地使治療藥物進(jìn)入眼內(nèi)發(fā)揮療效，眼部給藥的途徑也是藥劑學(xué)研究的熱點之一 。本文就近年來凝膠系統(tǒng)、膠粒系統(tǒng)、微粒系統(tǒng)、植入劑等眼用給藥途徑的研究進(jìn)展作一綜述。 關(guān)鍵詞：眼部、給藥、制劑、劑型、進(jìn)展 眼睛是人體最敏感的器官之一，因此，制劑學(xué)上對眼用制劑的要求并不亞于注射劑?，F(xiàn)臨床應(yīng)用的劑型中以滴眼液為主，占上市產(chǎn)品的 70左右，其中62.4為溶液型，87為混懸型；還有少量的軟膏劑，占174。與其它給藥途徑相比，眼部給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展十分緩慢，主要原因在于眼部高度的敏感性和獨(dú)特的生理功能，限制了很多眼部給藥劑型的臨床應(yīng)用。綜合近年來的文獻(xiàn)報道，在膠粒系統(tǒng)、微粒系統(tǒng)、凝膠系統(tǒng)、眼部插入劑和植入劑、給藥裝置等領(lǐng)域的研究有較大進(jìn)展，但亦存在很多問題，現(xiàn)簡述如下。一、 眼部的給藥屏障11 眼部結(jié)構(gòu)眼部的生理結(jié)構(gòu)可以分為前段和后段，眼的前段主要包括角膜、結(jié)膜、虹膜、房水、睫狀體等結(jié)構(gòu)，后段主要包括玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜等結(jié)構(gòu)(圖1)。 圖 1 眼部結(jié)構(gòu)和藥 物分 布代謝途徑 的示意圖 1.2 給藥屏障（1）淚液屏障眼部的生理屏障包括角膜和結(jié)膜屏障，血房水屏障，血視網(wǎng)膜屏障，其中角膜和視網(wǎng)膜為藥物不易透過的屏障。淚液更新速率僅有 1 IxL min-1，多余的藥液在數(shù)分鐘之內(nèi)流人鼻淚管。 此外另一種藥物清除方式為全身吸收 ，可直接通過結(jié)膜囊經(jīng)局部毛細(xì)血管吸收或在溶液流人鼻腔后吸收。 一般而言 ，大部分小分子藥物在數(shù)分鐘內(nèi)快速吸收進(jìn)入全身循環(huán)。因此，藥物在眼部的生物利用度往往小于 5 。（2）角膜和結(jié)膜屏障角膜屏障是由成熟的上皮細(xì)胞組成 ，它們由角膜的邊緣向中心遷移 ，并到達(dá)角膜頂端。 最頂端的角膜上皮細(xì)胞形成緊密連接，限制了細(xì)胞間的藥物滲透。非角膜途徑 中藥物主要通過結(jié)膜和鞏膜滲透進(jìn)入眼內(nèi)組織，結(jié)膜的上皮細(xì)胞較角膜易滲漏，表面積也較角膜大得多。但是此途徑中藥物較易從脈絡(luò)膜的血流中快速消除。因此這一吸收機(jī)制曾被認(rèn)為是無效的。（3）血眼屏障血眼屏障可以保護(hù)眼部免受血管中異物的干擾 。 這一屏障有兩部分 ：血房水屏障和血視網(wǎng)膜屏障。 血房水屏障由色素層中的上皮細(xì)胞組成。這一屏障阻止 了血漿蛋白進(jìn)入房水 ，也限制了水溶性藥物從血漿進(jìn)入房水。但局部炎癥可能破壞屏障的完整性，導(dǎo)致部分藥物不受限制地分布到前房。 二、眼部給藥新劑型2.1 膠粒系統(tǒng)和微粒系統(tǒng)膠粒載藥系統(tǒng)主要包括乳劑、脂質(zhì)體和納米粒，它們能與角膜中的糖蛋白結(jié)合或反應(yīng)形成藥物儲庫，從而延緩釋藥；能增加藥物的靶向作用，免受酶的降解，提高藥物 的眼部生物利用度。其低粘度特性可以滴眼液的形式給藥，病人易接受。（1） 乳劑主要是O/W型乳劑。O/W型乳劑有緩釋作用，對水溶性和水不溶性藥物都有較高的載藥能力?，F(xiàn)對微乳和亞微乳的研究較多，這類乳劑對將水溶性差的非甾體抗炎藥制備成眼用制劑十分有利。Klang等發(fā)現(xiàn)，將吲哚美辛制備成亞微乳，在眼內(nèi)使用后，帶正電荷的亞微乳比帶負(fù)電荷的亞微乳濃度高，兩者的鋪展系數(shù)之比為4：1。但乳劑的主要問題是無菌化標(biāo)準(zhǔn)、乳滴大小難以控制、長期穩(wěn)定性差以及大量使用表面活性劑導(dǎo)致的毒性等。 （2） 脂質(zhì)體脂質(zhì)體的組成材料為磷脂雙分子層膜 ，類似于生物膜，易與生物融合，促進(jìn)藥物對生物膜的穿透性，作為眼部給藥系統(tǒng)時，跨角膜轉(zhuǎn)運(yùn)效率較高。通過不同的制備方法制成的脂質(zhì)體粒徑在0.025.00um之間，滴入眼部無異物感，不影響眼睛的正常生理功能。閃爍技術(shù)顯示，陽離子型脂質(zhì)體能與帶負(fù)電的角膜上皮相結(jié)合，顯著提高眼前房的藥物濃度。這對于治療眼部的感染如虹膜炎、脈絡(luò)膜炎等有很好的療效，亦可應(yīng)用于局部麻醉藥的包裹，能明顯延長麻醉時間，有利于手術(shù)的進(jìn)行。為提高制劑在角膜的滯留時間，可采用具有生物粘附性天然高分子材料作為載體(如殼聚糖、環(huán)糊精等)；也可用粘附性材料對 脂質(zhì)體進(jìn)行包衣 (如 Carbopol 934P)。 但脂質(zhì)體的最大問題在于載藥量低,穩(wěn)定性差工業(yè)化大生產(chǎn)成本高，無菌化困難。且單純的脂質(zhì)體在眼部的滯留時間仍然很短。 (3) 納米粒用生物粘附性材料制備藥物的納米?；蚣{米囊(101000nm)用于眼部后，其粒子滯留于眼穹窿處，被包封的藥物可以合適的速度釋放，極大地提高了藥物在眼內(nèi)的滯留時間。Roberta等發(fā)現(xiàn)與市售的滴眼液 Tobral相比，妥布霉素與豆磷脂(Epiku ton 200)制備成的固體脂質(zhì)納米粒，Cmax增加了1.5倍，Tmax增加8倍 ，AUC增加4倍，其藥效維持時間也從1 h增加到6 h。Angela等用凝聚法制備了殼聚糖與環(huán)孢菌素 (CyA) 的納米粒(293 啪 )混懸液，給藥48 h后依然能在眼球內(nèi)部檢測到有效治療的藥物濃度。有人認(rèn)為藥物包裹納米囊在油核中，更易滲透進(jìn)入眼組織，因而效果優(yōu)于納米粒。納米粒的應(yīng)用與脂質(zhì)體一樣，也依然存在穩(wěn)定性差和無菌化難以及成本高等難點，此外，還存在粒徑和藥物釋放速度難控制的問題。 （4）微粒系統(tǒng)當(dāng)藥物微球滴入眼內(nèi)后，若粒子能滯留在眼穹隆中則更適于緩、控釋。制劑學(xué)上對粒徑控制要求較高 ，否則會有異物感、沙礫感。制備微球要求所用的聚合物應(yīng)具備生物可降解、生物黏附和生物相容等特性，常用的有聚乳酸(P )、聚乳酸乙交酯丙交酯共聚物(P H )、殼聚糖、海藻酸、明膠、白蛋白等。已有甲潑尼龍與透明質(zhì)酸乙酯、毛果蕓香堿白蛋白、阿昔洛韋殼聚糖等眼用藥物微球的報道。懸浮于甲基纖維素中的膠原和鯨蠟基醇(Lacrisomes)及加入抗生素或環(huán)孢菌素的類似微粒系統(tǒng)(CoUasomes)可用來代替膠原蛋白罩以及玻璃體內(nèi)注射劑，能有效傳遞水溶性藥物分子，病人耐受性好。微?？苫鞈以诮橘|(zhì)中，也可用作滴眼液或眼內(nèi)注射。但無菌微球的大生產(chǎn)較困難，成本高。美國的抗青光眼產(chǎn)品Betoptics(離子交換樹脂型的微粒制劑)已上市，國內(nèi)環(huán)丙沙星緩釋微粒制劑已進(jìn)入臨床試驗。 2.2 凝膠系統(tǒng)（1）生物粘附型凝膠 一般以生物粘附性高分子材料為載體，此類高分子材料一般含有大量親水基團(tuán)，能增加制劑的粘度，延長藥物的滯留時間，提高生物利用度。使用的高分子材料通常有羥丙纖維素(H PC)、聚丙烯酸類(PAA)、聚乙烯醇(PVA)、高分子量PEG、聚半乳糖醛酸(PLA)、木質(zhì)葡聚糖(xyloglucan)、葡聚糖(Dextrans)等。實驗證實，PVA凝膠與眼膏劑相比，能夠明顯提高托吡卡胺(tropicam ide)的生物利用度；但是由于它的粘度大，可引起眼部不適，并且水溶性藥物很容易擴(kuò)散出，劑量不易掌握。0echsner等將兩種或多種聚合物聯(lián)合應(yīng)用，提高了藥物的粘附性而降低粘度。目前，聚丙烯酸與聚乙烯吡咯烷酮(PAAPVP)聯(lián)合制成的凝膠已用于治療干眼癥。 （2）在位形成凝膠 以滴眼液形式滴入眼穹隆，在生理條件下凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)檎硰椥阅z體。大致分為溫度敏感型、pH敏感型、離子敏感型和混合型。 溫度敏感型： 溫度敏感形凝膠的形成機(jī)制有多種，一般是由于溫度改變后氫鍵或疏水作用的改變而導(dǎo)致聚合物的物理狀態(tài)發(fā)生改變。 冷藏或室溫下為溶液狀態(tài)，當(dāng)溫度升到 33 37 即形成凝膠。pH敏感型溶液：在pH005)，而組3艾葉和苦參復(fù)方制劑組殺蟲時間明顯高于平均殺蟲時間(P001)。結(jié)論：丁香、蒼耳子；蒲公英、荊芥；黃柏、佛手柑等復(fù)方制劑對眼部蠕形螨的體外殺蟲效果與單味藥相比并無增效作用。艾葉、苦參復(fù)方制劑配伍對眼部蠕形螨體外殺蟲有拮抗作用。2.6 一種眼部氧霧化給藥法一般常規(guī)滴眼治療時藥物在結(jié)膜囊分布濃度低，作用時間不長、而且吸收較慢，滲透性差。根據(jù)氧氣霧化原理，采用霧化儀，將10ml藥液放人霧化儀中特定的容器中，利用氧氣的壓力，使藥物形成霧化分子，經(jīng)眼罩輸送人眼。治療時，患者睜開雙眼，霧化藥物可與眼結(jié)膜、角膜、皮膚直接接觸持續(xù) 15min，使藥物不斷霧化滲入眼部，每日1- 2次，57天為l療程，也可根據(jù)病情適當(dāng)延長。藥物的選擇根據(jù)病種而定，如生理鹽水或高滲葡萄糖加安妥碘、地塞米松；血栓通；魚庭草、慶大毒素；維生素C，潤舒等。多采用三聯(lián)用藥。氧霧化眼罩治療時， 氧氣的輸人加速眼部新陳代謝，改善組織營養(yǎng)。同時氧霧化眼罩的保濕作用，可以保護(hù)角膜營養(yǎng)，促進(jìn)組織修復(fù)。氧霧化眼罩治療具有改善眼組織低氧狀態(tài)和血液循環(huán)，抑制細(xì)菌生長，促進(jìn)潰瘍愈合作用。 三、展望制備穩(wěn)定、高效、方便的眼用制劑一直是臨床所追求的目標(biāo)，雖然在實驗室研究階段，很多材料和制劑都表現(xiàn)出很好的效果，但最終能應(yīng)用于臨床并為臨床所接受的很少。其主要原因是制劑的穩(wěn)定性差、無菌化困難，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；且有些劑型應(yīng)用不便，不易為病人所接受(如插入劑和植入劑)。綜合近年來眼部給藥的研究狀況，還有很多問題有待解決：(1)在保證眼組織不受損害的前提下如何增加藥物的吸收；(2)如何在常規(guī)劑量下促進(jìn)藥物于眼后段的輸送；(3)如何有效地制備大分子和多肽類藥物的眼用制劑；(4)如何在不損傷眼組織的前提下監(jiān)測藥物在眼內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和消除的模式。因此，對結(jié)合型技術(shù)、輔料、給藥裝置、眼部藥動學(xué)以及促進(jìn)蛋白多肽類藥物的眼內(nèi)給藥等方面尚待進(jìn)一步的探索。參考文獻(xiàn)：1、 呂慧俠 周建平 眼部給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展 中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用2009.6;2、 蘆山 肖學(xué)成 眼部給藥研究進(jìn)展 亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥2009.5（3）125-128;3、 游巍 錢峰 吳誠 眼部的給藥屏障和給藥途徑 國際藥學(xué)研究雜志2008.35(4); 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