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注射用重組人生長(zhǎng)激素說(shuō)明書(shū)【藥品名稱(chēng)】通用名：注射用重組人生長(zhǎng)激素商品名：賽增（Jintropin）英文名：Recombinant Human Growth Hormone for Injection漢語(yǔ)拼音： Zhusheyong Chongzu Ren Shengzhangjisu主要組成成分：重組人生長(zhǎng)激素及賦型劑。分子式：C990H1528N262O300S7,為191個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)分子量：22125D本品為白色凍干粉【適應(yīng)癥】用于因內(nèi)源性生長(zhǎng)激素缺乏所引起的兒童生長(zhǎng)緩慢；用于重度燒傷治療；用于已明確的下丘腦-垂體疾病所致的生長(zhǎng)激素缺乏癥和經(jīng)兩種不同的生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)確診的生長(zhǎng)激素顯著缺乏?！疽?guī)格】2.5IU/0.85mg/1.0ml/瓶4.0IU/1.33mg/1.0ml/瓶4.5IU/1.7mg/1.0ml/瓶10IU/3.7mg/1.0ml/瓶【用法用量】用于促兒童生長(zhǎng)的劑量因人而異，推薦劑量為0.10.15IU/kg體重/日，每日一次，皮下注射，療程為3個(gè)月至3年，或遵醫(yī)囑。用于重度燒傷治療推薦劑量為0.20.4IU/kg體重/日，每日一次，皮下注射。療程一般2周左右。用于成人替代療法的劑量必須因人調(diào)整。通常推薦從低劑量開(kāi)始，如每日0.5單位（0.17毫克）或量大0.02單位/公斤體重/日，等于0.007毫克/公斤體重/日；經(jīng)過(guò)一、二個(gè)月治療的結(jié)果，可將劑量逐步調(diào)整至0.04單位/公斤體重/日，等于0.013毫克/公斤體重/日。血清中胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGFI）的水平可作為劑量參考。隨年齡增長(zhǎng)劑量降低?！静涣挤磻?yīng)】生長(zhǎng)激素可引起一過(guò)性高血糖現(xiàn)象，通常隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)或停藥后恢復(fù)正常。臨床試驗(yàn)中有1%的身材矮小兒童有副作用，常見(jiàn)注射部位局部一過(guò)性反應(yīng)（疼痛、發(fā)麻、紅腫等）和體液潴留的癥狀（外周水腫、關(guān)節(jié)痛或肌痛），這些副作用發(fā)生較早，發(fā)生率隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)而降低，罕見(jiàn)影響日?；顒?dòng)。長(zhǎng)期注射重組人生長(zhǎng)激素在少數(shù)病人體內(nèi)引起抗體產(chǎn)生，抗體結(jié)合力低，無(wú)確切臨床意義，但如果預(yù)期的生長(zhǎng)效果未能達(dá)到，則可能有抗體產(chǎn)生，抗體結(jié)合力超過(guò)2mg/L，則可能會(huì)影響療效?！窘伞抗趋恳淹耆]合后禁用于促生長(zhǎng)治療；嚴(yán)重全身性感染等危重病人在機(jī)體急性休克期內(nèi)禁用?！咀⒁馐马?xiàng)】在醫(yī)生指導(dǎo)下用于明確診斷的病人。糖尿病患者可能需要調(diào)整抗糖尿病藥物的劑量。同時(shí)使用皮質(zhì)激素會(huì)抑制生長(zhǎng)激素的促生長(zhǎng)作用，因此患ACTH缺乏的病人應(yīng)適當(dāng)調(diào)整其皮質(zhì)激素的用量，以避免其對(duì)生長(zhǎng)激素產(chǎn)生的抑制作用。（參見(jiàn)藥物相互作用）少數(shù)病人在生長(zhǎng)激素治療過(guò)程中可能發(fā)生甲狀腺功能低下，應(yīng)及時(shí)糾正，以避免影響生長(zhǎng)激素的療效，因此病人應(yīng)定期進(jìn)行甲狀腺功能的檢查，必要時(shí)給予甲狀腺素的補(bǔ)充。患內(nèi)分泌疾患（包括生長(zhǎng)激素缺乏癥）的病人可能發(fā)生股骨頭骺板滑脫，在生長(zhǎng)激素的治療期若出現(xiàn)跛行現(xiàn)象應(yīng)注意評(píng)估。有時(shí)生長(zhǎng)激素可導(dǎo)致過(guò)度胰島素狀態(tài)，因此必須注意病人是否有葡萄糖耐量減低的現(xiàn)象。治療期間血糖高于10mmol/L，則需胰島素治療。如需用150IU/日以上胰島素仍不能有效控制血糖，應(yīng)停用本品。注射部位應(yīng)常變動(dòng)以防脂肪萎縮?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】不宜使用。【兒童用藥】?jī)和瘜?duì)于生長(zhǎng)激素在藥理毒理、藥代動(dòng)力學(xué)方面與成人無(wú)明顯差異，可根據(jù)體重安全使用?！纠夏昊颊哂盟帯坷夏耆耸褂蒙袩o(wú)系統(tǒng)臨床研究【藥物相互作用】同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素可能抑制激素的反應(yīng)，故在生長(zhǎng)激素治療中糖皮質(zhì)激素用量通常不得超過(guò)相當(dāng)1015mg氫化可的松/平方米體表面積。同時(shí)使用非雄激素類(lèi)固醇可進(jìn)一步增進(jìn)生長(zhǎng)速度?！舅幬镞^(guò)量】尚無(wú)急性用藥過(guò)量的病例報(bào)道。然而，超過(guò)推薦的劑量能引起不良反應(yīng)，用藥過(guò)量開(kāi)始會(huì)先導(dǎo)致低血糖，繼而高血糖。長(zhǎng)期用藥過(guò)量可能導(dǎo)致肢端肥大癥的癥狀和體征及其它與生長(zhǎng)激素過(guò)量有關(guān)的反應(yīng)?！舅幚矶纠怼咳松L(zhǎng)激素（hGH）是由腦垂體前葉，含有嗜酸性顆粒的生長(zhǎng)激素（GH）分泌細(xì)胞所分泌，為191個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽類(lèi)激素。本品是通過(guò)基因重組大腸桿菌分泌型表達(dá)技術(shù)生產(chǎn)的重組人生長(zhǎng)激素（rhGH），其氨基酸含量及序列與人生長(zhǎng)激素完全相同。本品是在大腸桿菌（E.Coli）中合成的。合成是通過(guò)前激素（prehormone）進(jìn)行的。該前激素是由自然存在于細(xì)菌中的，與信號(hào)肽連接的生長(zhǎng)激素組成。前激素在細(xì)菌的細(xì)胞內(nèi)壁中分裂，釋放與天然生長(zhǎng)激素完全相同的終產(chǎn)品進(jìn)入壁膜間隙，然后僅破壞細(xì)胞外壁來(lái)收集，而細(xì)胞內(nèi)壁保持完好，以保證絕少細(xì)菌蛋白污染終產(chǎn)品。分泌型基因重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）具有與人體內(nèi)源生長(zhǎng)激素同等的作用，刺激骨骺端軟骨細(xì)胞分化、增殖，刺激軟骨基質(zhì)細(xì)胞增長(zhǎng)，刺激成骨細(xì)胞分化、增殖，引起線(xiàn)形生長(zhǎng)加速及骨骼變寬。促進(jìn)全身蛋白質(zhì)合成，糾正手術(shù)等創(chuàng)傷后的負(fù)氮平衡狀態(tài)，糾正重度感染及肝硬化等所致的低蛋白血癥；刺激免疫球蛋白合成，刺激淋巴樣組織，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)抗感染能力；刺激燒傷創(chuàng)面及手術(shù)切口膠原體細(xì)胞合成纖維細(xì)胞，巨噬細(xì)胞分裂增殖，加速傷口愈合，促進(jìn)心肌蛋白合成，增加心肌收縮力，降低心肌耗氧量，調(diào)節(jié)脂肪代謝，降低血清膽固醇、低密度脂蛋白的水平；補(bǔ)充生長(zhǎng)激素不足或缺乏，調(diào)節(jié)成人的脂肪代謝、骨代謝、心腎功能?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，皮下或肌肉注射兩種方式給藥的效果相同，皮下注射通常比肌肉注射能帶來(lái)更高的血清GH濃度，但所產(chǎn)生的胰島素樣生長(zhǎng)因子I（IGF-I）的濃度卻是一致的。GH吸收通常較慢，血漿GH濃度通常在給藥3-5小時(shí)后達(dá)到高峰；清除半衰期一般為2-3小時(shí)，GH 通過(guò)肝臟、腎臟清除，且成人快于兒童；從尿中直接排除的未經(jīng)代謝的GH極其微量。在血液循環(huán)中幾乎所有GH都與高親和力的GH結(jié)合蛋白（hGHBP）結(jié)合在一起，這種復(fù)合物使GH在血清中的半衰期得以延長(zhǎng)，在一天中選擇注射的時(shí)間不同不會(huì)影響血清中GH的濃度。【有效期】24個(gè)月【貯藏】28避光保存及運(yùn)輸，室溫下可存放7天，溶解后的藥液可置于28冰箱冷藏72小時(shí)。【包裝】管制抗生素玻璃瓶；10瓶/盒【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】中國(guó)藥典2005年版二部【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字S20000001(2.5IU/0.85mg/1.0ml/瓶)國(guó)藥準(zhǔn)字S20010032(4.0IU/1.33mg/1.0ml/瓶)國(guó)藥準(zhǔn)字S10980101(4.5IU/1.7mg/1.0ml/瓶)國(guó)藥準(zhǔn)字S10980102(10IU/3.7mg/1.0ml/瓶)【生產(chǎn)企業(yè)】長(zhǎng)春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司地址:長(zhǎng)春高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開(kāi)發(fā)區(qū)天河街72號(hào)郵編:130012電話(huà):800-8468-538 86-431-85100402傳真號(hào)碼：86-431-5150049網(wǎng)址:11.5.1 生長(zhǎng)素的概述 生長(zhǎng)素的合成基因 人類(lèi)的基因組中含有兩個(gè)生長(zhǎng)素基因，人的生長(zhǎng)激素由于表達(dá)基因的不同，轉(zhuǎn)錄后mRNA的成熟方式不同，蛋白翻譯后的加工方式不同，蛋白與蛋白之間的作用方式不同，最終導(dǎo)致了人的生長(zhǎng)激素的多樣性。 人生長(zhǎng)素的生理功能 生長(zhǎng)素是很多組織生長(zhǎng)發(fā)育所必需，主要作用有促生長(zhǎng)、促進(jìn)葡萄糖的攝取和氧化及抗脂肪氧化、抗胰島素、促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、促進(jìn)礦物質(zhì)的吸收及細(xì)胞中礦物質(zhì)含量的增加、促進(jìn)結(jié)締組織的合成、促進(jìn)胸腺素的合成與分泌及促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的增生。生長(zhǎng)素的生理作用貫穿于生命的全過(guò)程，它可以和其他激素產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用，促進(jìn)脂肪分解。幼年動(dòng)物若生長(zhǎng)素分泌不足，則生長(zhǎng)矮小，人若得此病稱(chēng)為侏儒癥，但智力不受影響；若分泌過(guò)多，則生長(zhǎng)高大，人得此病稱(chēng)為巨人癥。成年動(dòng)物如果發(fā)生腦垂體功能亢進(jìn)，生長(zhǎng)素分泌過(guò)多則會(huì)出現(xiàn)骨骼畸形生長(zhǎng)，肢端肥大，過(guò)高還會(huì)引起高血糖和糖尿病。 人生長(zhǎng)素的臨床應(yīng)用 1985年，美國(guó)FDA首先批準(zhǔn)了人生長(zhǎng)激素用于治療兒童生長(zhǎng)素缺乏癥。目前生長(zhǎng)素已經(jīng)廣泛在許多國(guó)家使用，人生長(zhǎng)素的主要適用癥主要有： 治療侏儒癥及兒童生長(zhǎng)素缺乏癥，在骨骼未閉合之前使用生長(zhǎng)素，可以刺激骨骼端軟骨細(xì)胞分化，增殖，刺激軟骨基質(zhì)生長(zhǎng)，從而使身體長(zhǎng)高。 調(diào)節(jié)心腎功能，治療因慢性腎功能不全導(dǎo)致的生長(zhǎng)遲緩。 治療成人生長(zhǎng)素缺乏癥。 有助于手術(shù)后的傷口愈合，臨床上用于治療燒傷、潰瘍及大手術(shù)后傷口的治療。 用于延緩衰老，改善運(yùn)動(dòng)能力?？赡芴岣邫C(jī)體的免疫力。11.5.2 人生長(zhǎng)素的生產(chǎn)工藝過(guò)程 工藝流程圖 目前，人生長(zhǎng)素的主要生產(chǎn)工藝是應(yīng)用分泌型表達(dá)技術(shù)，利用大腸桿菌表達(dá)重組人生長(zhǎng)素，此技術(shù)的收率高，受細(xì)菌蛋白的污染較少。 種子培養(yǎng)發(fā)酵培養(yǎng)離心粗提G-25層析Phenyl層析S-100層析DEAE層析得到原料藥。 發(fā)酵培養(yǎng)控制 種子培養(yǎng)過(guò)夜，然后進(jìn)行發(fā)酵，發(fā)酵時(shí)間一般為16-18小時(shí)，培養(yǎng)溫度為37，期間發(fā)酵液的pH值保持在7.0-7.5，溶氧不能低于20，另外在培養(yǎng)過(guò)程中需要添加葡萄糖及微量元素。 初級(jí)分離 將發(fā)酵菌體進(jìn)行凍融破碎處理后，按一定比例，加入4的由10mmol/L Tris和1mmol/L EDTA組成的pH 7.5的緩沖溶液中，80r/min攪拌1小時(shí)，離心后收集上清。在上清中加入硫酸銨至飽和度45，4放置2小時(shí)，10000r/m 離心30分鐘，收集沉淀。將沉淀用10mmol/L Tris和1mmol/