治療心力衰竭的藥物PPT課件.ppt

治療心力衰竭的藥物,山西醫(yī)科大學(xué)汾陽學(xué)院藥理教研室,1,心力衰竭（heartfailure,HF）,定義各種心臟疾病導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征。分類1.收縮性心力衰竭:大多數(shù)心肌收縮力，心搏出量，不能滿足機體的代謝需要，器官、組織血液灌流不足；同時出現(xiàn)體循環(huán)和(或)肺循環(huán)淤血。2.舒張性心力衰竭：少數(shù)心肌收縮力尚可維持正常心排血量，左心室充盈壓異常肺靜脈回流受阻，肺循環(huán)淤血。常見于原發(fā)性肥厚性心肌病、冠心病、高血壓心臟病心功能不全早期充血性心力衰竭(congestiveheartfailure,CHF)：心力衰竭伴有體循環(huán)和(或)肺循環(huán)的被動充血。,2,CHF的病理生理學(xué),心肌功能變化1.收縮功能障礙：收縮力，搏出量，射血分數(shù)正性肌力藥物反應(yīng)良好。2.舒張功能障礙：心室舒張功能受限，不協(xié)調(diào)，順應(yīng)性搏出量舒張末期壓射血分數(shù)不明顯正性肌力藥物療效差。3.高搏出量心衰：極少數(shù)，見于動靜脈瘺、貧血、甲亢心臟結(jié)構(gòu)變化1.心肌細胞肥大、凋亡和/或壞死(心肌細胞數(shù)量減少)；2.心肌細胞外基質(zhì)堆積，膠原量增加，膠原網(wǎng)破壞纖維化重構(gòu)(remodeling)：心肌肥厚、心腔擴大收縮和舒展功能障礙。,3,CHF的病理生理學(xué),4,CHF的病理生理學(xué),交感神經(jīng)系統(tǒng)激活：1.早期：代償2.長期：后負荷及耗氧量，促進心肌肥厚，誘發(fā)心律失常3.高濃度NA：心肌細胞凋亡、壞死。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活1.早期：代償，2.長期：全身小動脈強烈收縮，促進腎上腺皮質(zhì)釋放醛固酮3.心肌肥厚、重構(gòu)：促進生長因子產(chǎn)生、促生長、促原癌基因表達細胞外基質(zhì)合成,5,CHF的病理生理學(xué),精氨酸加壓素(AVP):作用：收縮血管，增加心臟負荷機制：特異受體V1與G蛋白耦聯(lián)PLC激活I(lǐng)P3和DAG血管平滑肌細胞Ca2+內(nèi)皮素(endothelin，ET)：血液及心肌組織中作用：1.強烈收縮血管作用和正性肌力低氧、氧自由基、Ang刺激心內(nèi)膜下自分泌、旁分泌2.明顯的促生長作用:心室重構(gòu)其他心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)、腎上腺髓質(zhì)素(AM)作用：舒血管、減少水鈉儲留,6,CHF的病理生理學(xué),心肌腎上腺素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化1.1受體下調(diào):密度，數(shù)目，減輕NA的損害；2.1受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)或減敏：Gs(減少或活性下降)/Gi(抑制性增多或活性提高)比值-1受體激動藥的反應(yīng)性降低AC(腺苷酸環(huán)化酶)活性下降cAMP減少細胞內(nèi)Ca2+收縮障礙3.G蛋白耦聯(lián)受體激酶(GRKs)活性增加受體減敏,7,CHF的病理生理學(xué),8,9,CHF藥物治療的演變,心臟模式(洋地黃，20世紀20年代)心腎模式(洋地黃和利尿藥，4060年代)心循環(huán)模式(強心，利尿+擴血管藥，7080年代）神經(jīng)內(nèi)分泌綜合調(diào)控模式受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥醛固酮拮抗藥，90年代現(xiàn)代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉(zhuǎn)心肌肥厚降低病死率和提高生活質(zhì)量，延長壽命,10,治療心力衰竭藥物,分類腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥1.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥：卡托普利、依那普利、貝那普利等2.血管緊張素受體(AT1)拮抗藥：氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等3.醛固酮拮抗藥：螺內(nèi)酯利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等受體阻斷藥：美托洛爾、卡維地洛等強心苷類藥：地高辛（降低血漿腎素活性）等擴血管藥：硝普鈉、硝酸異山梨酯、肼屈嗪、哌唑嗪；非苷類正性肌力藥：米力農(nóng)、維司力農(nóng)等,11,RAAS抑制藥,腎素-血管緊張素系統(tǒng)1.NO作用：舒張血管、降低血壓，促進凋亡2.腎素：酸性蛋白水解酶3.Ang與緩激肽主要在肺血管內(nèi)皮細胞經(jīng)ACE轉(zhuǎn)化4.Ang作用于AT2激活緩激肽B2受體與NO合酶促NO和PGI2生成，舒張血管、降低血壓抗血小板聚集抗心血管細胞肥大增生和重構(gòu)作用,心臟和血管,12,興奮髓質(zhì)、交感神經(jīng)末梢突觸前膜AT1,Ang收縮出球小動脈，灌注壓，腎率過濾及水鹽重吸收ACEI舒張出球小動脈：腎動脈阻塞、硬化？,激肽釋放酶,13,羰基,脯氨酸末端的羧基,“附加結(jié)合點”結(jié)合數(shù)目,14,ACE抑制藥,【治療CHF的作用機制】1.降低外周血管阻力降低心臟后負荷抑制Ang向Ang轉(zhuǎn)化，Ang收縮血管作用抑制緩激肽降解，促NO和PGI2生成擴血管、后負荷2.減少醛固酮生成減輕鈉水潴留，前負荷3.抑制心肌及血管重構(gòu)小劑量4.對血流動力學(xué)的影響-運動耐力增加全身血管阻力，心搏出量，舒張功能改善；腎血管阻力，腎血流量5.降低交感神經(jīng)活性,15,ACE抑制藥,【臨床應(yīng)用】1.對各階段心力衰竭者均有益：消除或緩解CHF癥狀、提高運動耐力、改進生活質(zhì)量防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚、降低病死率；延緩尚未出現(xiàn)癥狀的早期心功能不全者的進展，延緩心力衰竭的發(fā)生心衰一線藥物:利尿藥對舒張性心力衰竭者療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物地高辛。2.高血壓：降壓，增加心腦腎血流量；降低病死率。3.糖尿病性腎病和其他腎病,16,ACE抑制藥,【不良反應(yīng)】1.咳嗽：刺激性干咳-緩激肽、PG、P物質(zhì)在肺內(nèi)蓄積2.首劑低血壓：口服吸收快，生物利用度高3.高血鉀：依賴Ang的醛固酮減少4.低血糖：卡托普利增強對胰島素的敏感性5.腎功能損傷：Ang收縮出球小動脈維持腎灌壓6.妊娠與哺乳:畸形，親脂性福辛普利、雷米普利7.其他：味覺異常，血管神經(jīng)性水腫蛋白尿，皮疹等,17,ACE抑制藥,18,血管緊張素受體拮抗藥,【治療CHF的作用機制】1.直接阻斷Ang與其受體的結(jié)合拮抗作用。ACE及非ACE途徑(糜酶,chymases)產(chǎn)生的Ang2.減負荷；提高心功能；降低交感活性；3.預(yù)防及逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)：拮抗Ang促生長作用【臨床應(yīng)用】常作為對ACE抑制藥不耐受者的替代品。對CHF作用與ACE抑制藥相似，不良反應(yīng)較少，不影響緩激肽代謝，不易引起咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等,19,抗醛固酮藥,1.醛固酮：CHF時血中的濃度可明顯增高，心房、心室、大血管的重構(gòu),加速心衰惡化；阻止心肌攝取NA，使NA游離濃度增加誘發(fā)冠狀動脈痙攣和心律失常，增加心衰時室性心律失常和猝死的可能性。2.螺內(nèi)酯(spironolacton):常規(guī)加用明顯降低CHF病死率，防止左室肥厚時心肌間質(zhì)纖維化，改善血流動力學(xué)和臨床癥狀。3.與ACE抑制藥合用同時降低Ang及醛固酮水平進一步減少病死率，降低室性心律失常的發(fā)生率。,鹽皮質(zhì)激素受體醛固酮-受體復(fù)合物核轉(zhuǎn)位醛固酮誘導(dǎo)蛋白,20,利尿藥,【治療CHF的作用機制】1.促進Na+、H2O的排泄，血容量心臟前負荷改善心功2.降低靜脈壓，消除或緩解靜脈淤血及其所引發(fā)的肺水腫和外周水腫【臨床應(yīng)用】一線藥物對CHF伴有水腫或有明顯淤血者尤為適用。1.輕度CHF:單用噻嗪類；2.中、重度CHF或單用噻嗪類療效不佳者:袢利尿藥或噻嗪類與留鉀利尿藥合用3.嚴重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者-呋塞米iv,21,利尿藥,【不良反應(yīng)】1.大劑量：心力衰竭惡化機制：有效循環(huán)血量，反射性興奮交感神經(jīng)加重組織器官灌流不足，腎血流量加重肝腎功能障礙2.電解質(zhì)平衡紊亂：CHF時誘發(fā)心律失常的常見原因之一，與強心苷類合用時，補充鉀鹽或與留鉀利尿藥合用,22,受體阻斷藥,23,受體阻斷藥,【治療CHF的作用機制】1.拮抗交感活性阻斷心受體、拮抗過量兒茶酚胺對心的毒性作用改善心肌重構(gòu)，減少腎素釋放，抑制RAAS，改善受體對兒茶酚胺的敏感性：-上調(diào)心肌受體恢復(fù)其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力2.抗心律失常與抗心肌缺血作用-降低CHF病死率和猝死的重要機制,24,受體阻斷藥,【臨床應(yīng)用】有抑制心肌收縮力，加重心功障礙的可能卡維地洛(carvedilol）比索洛爾(bisoprolol)美托洛爾(metoprolol)改善CHF的癥狀提高射血分數(shù)改善患者的生活質(zhì)量降低死亡率卡維地洛兼有阻斷1受體、抗氧化等作用，表現(xiàn)出較全面的抗交感神經(jīng)作用。目前已被推薦作為治療慢性心力衰竭的常規(guī)用藥。,25,受體阻斷藥,【臨床應(yīng)用】2.主要用于擴張型心肌病。對擴張型心肌病及缺血性CHF，長期應(yīng)用阻止臨床癥狀惡化、改善心功能、降低猝死及心律失常的發(fā)生率。【注意事項】1.正確選擇適應(yīng)癥：擴張型心肌病CHF的療效好。2.長期應(yīng)用：心功能改善與治療時間成正比，平均3月。3.應(yīng)從小劑量開始，個體化劑量4.應(yīng)合并使用其他抗CHF藥與強心苷合并應(yīng)用，以消除其負性肌力作用；與ACE抑制藥合用療效進一步增加?！窘砂Y】嚴重心動過緩、嚴重左室功能減退、明顯房室傳導(dǎo)阻滯、低血壓及支氣管哮喘者慎用或禁用,26,強心苷類,注：來源于植物，主要為洋地黃類（digitalis）。包括洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷-C、毒毛花苷-K,27,28,強心苷類,化學(xué)結(jié)構(gòu)：強心苷=苷元(甾核、不飽和內(nèi)酯環(huán))糖(葡萄糖、稀有糖）構(gòu)效關(guān)系1.苷元：是強心苷作用的關(guān)鍵部位C3位-羥基必與糖結(jié)合，若脫掉糖，轉(zhuǎn)為構(gòu)型失效C14位-羥基(強心必需)C17位-不飽和內(nèi)酯環(huán)(打開，被飽和失效)甾核上“OH”數(shù)目影響藥動學(xué)(OH多極性高)毒毛花苷-K(4個“OH”)速效、短效洋地黃毒苷(1個“OH”)慢效、長效2.糖數(shù)目多作用加強稀有糖維持久；若含葡萄糖，易代謝轉(zhuǎn)化，維持時間短,29,30,強心苷類,【體內(nèi)過程】,31,強心苷類,【藥理作用】（一）對心臟的作用1.正性肌力作用(positiveinotropicaction）【作用特點】加快心肌纖維縮短速度使心肌收縮敏捷舒張期相對延長；加強衰竭心肌收縮力心搏出量不增加心肌耗氧量，甚至有所,32,強心苷類,1.心輸出量心衰：心肌收縮力輸出量竇弓壓力感受器交感神經(jīng)興奮心率輸出量反射性引起迷走神經(jīng)興奮血管擴張回心血量正常：強心甙收縮血管下肢及腸系膜血管收縮外周阻力抵消了輸出量2.耗氧量耗氧強心甙耗氧心率心肌收縮力室壁張力心肌耗氧量耗氧量心肌耗氧量耗氧量,33,34,強心苷類,強心苷正性肌力作用機制：抑制強心苷受體Na+-K+-ATP酶細胞內(nèi)Na+K+離子Na+-Ca2+雙向交換機制，心肌細胞內(nèi)Ca2+正性肌力作用,細胞內(nèi)Ca2+外流Ca2+內(nèi)流Ca2+釋放,35,36,強心苷類,【藥理作用】（一）對心臟的作用2.減慢心率作用(負性頻率)機制：心搏出量，反射性引起迷走神經(jīng)興奮，抑制竇房結(jié)增加心肌對迷走神經(jīng)的敏感性。治療量:對心率快及伴有房顫的心功能不全顯著正常心肌影響小過量：心動過緩和傳導(dǎo)阻滯-阿托品對抗,37,38,強心苷類,3.對傳導(dǎo)組織和心肌電生理特性的影響治療量：縮短APD和ERP；高濃度：過度抑制Na+-K+-ATP酶細胞K+最大舒張電位減小(負值減小)自律性，細胞內(nèi)Ca2+振蕩、早后除極、滯后除極等中毒劑量：中樞交感活動各種心律失常如室性早搏、室性心動過速,39,40,41,42,強心苷類,【藥理作用】（二）對神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用1.興奮腦干副交感神經(jīng)減慢心率和抑制房室傳導(dǎo)2.中毒劑量：可興奮延腦極后區(qū)催吐化學(xué)感受區(qū)而引起嘔吐；興奮交感神經(jīng)中樞，交感神經(jīng)沖動發(fā)放明顯引起快速型心律失常。3.CHF患者血漿腎素活性，Ang及醛固酮拮抗過度激活的RAAS,43,強心苷類,【藥理作用】（三）利尿作用1.腎血流量和腎小球的濾過功能：心功能改善后2.直接抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，腎小管對Na+的重吸收促進鈉和水排出。（四）對血管的作用直接收縮血管平滑肌，外周阻力上升，與交感神經(jīng)系統(tǒng)、心排血量變化無關(guān),CHF患者用藥后交感神經(jīng)活性降低作用直接收縮血管平滑肌作用-外阻，心排血量及組織灌流動脈壓不變或略升,44,強心苷類,【臨床應(yīng)用】心力衰竭：以收縮功能障礙為主。利尿藥、ACE抑制藥、受體阻斷藥療效欠佳的CHF患者1.房顫伴心室率快的心衰療效最佳；2.瓣膜病、風(fēng)心病(高度二尖瓣狹窄除外)、冠心病高血壓心臟病所致心衰較好；3.肺源性心臟病、活動性心肌炎(風(fēng)濕活動期)嚴重心肌損傷-效差，易中毒；4.擴張型心肌病、心肌肥厚、舒張性心衰-首選受體阻斷藥、ACE抑制藥。,45,強心苷類,【臨床應(yīng)用】心律失常1.心房纖顫：大多數(shù)不能終止機制：減慢房室傳導(dǎo)：對房室結(jié)直接作用或興奮迷走神經(jīng)；增加房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)、減慢心率、增加心排血量2.心房撲動：機制：不均一縮短心房的ERP，使撲動轉(zhuǎn)為顫動；增加房室結(jié)中隱匿性傳導(dǎo)、減慢心率、增加心排血量部分患者在轉(zhuǎn)為心房纖顫后停用可恢復(fù)竇性節(jié)律-縮短心房的不應(yīng)期作用取消，心房ERP延長折返沖動落于不應(yīng)期而終止3.陣發(fā)性室上性心動過速：增強迷走神經(jīng)功能，心房興奮性,46,強心苷類,【不良反應(yīng)及防治】心臟反應(yīng)約有501.快速型心律失常占1/3室性早搏：最多見和最早見也可發(fā)生二聯(lián)律、三聯(lián)律及心動過速，甚至發(fā)生室顫機制：高度抑制Na+-K+-ATP酶，細胞失鉀，最大舒張電位(負值)，自律性細胞內(nèi)Ca2+增加引起滯后除極；治療：氯化鉀：強心苷中毒所致的快速性心律失常心律失常嚴重應(yīng)使用苯妥英鈉、利多卡因。,47,強心苷類,【不良反應(yīng)及防治】心臟反應(yīng)2.房室傳導(dǎo)阻滯機制：高度抑制Na+-K+-ATP酶，細胞失鉀，最大舒張電位(負值)，0相除極速率治療：不宜補K+，用M受體阻斷藥阿托品3.竇性心動過緩：抑制竇房結(jié)，自律性胃腸道反應(yīng)早期中毒癥狀：最常見，厭食、惡心、嘔吐、腹瀉，劇烈嘔吐失鉀加重中毒,48,強心苷類,【不良反應(yīng)及防治】中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛、眩暈、譫妄等；視覺異常(黃視、綠視、視物模糊)強心苷中毒的先兆預(yù)防：1.避免誘因：低血K+、低血Mg2+、高血Ca2+酸堿平衡失調(diào)CA、腎功心肌缺氧心肌損害、排鉀利尿藥2.個體化劑量3.監(jiān)測ECG及早期毒性癥狀等。,49,50,51,52,擴血管藥,【治療CHF的機制】擴張靜脈，靜脈回心血量，心臟前負荷肺楔壓、左心室舒張末壓(LVEDP)等緩解肺部淤血擴張小動脈外周阻力，心臟后負荷，心排出量，動脈供血緩解組織缺血癥狀，彌補或抵消因小動脈擴張而可能發(fā)生的血壓下降和冠狀動脈供血不足等不利影響。,53,擴血管藥,【治療CHF常用藥】1.擴張小V：硝酸甘油(nitroglycerin)硝酸異山梨醇(isosorbidedinitrate)機制：心臟前負荷，略降后負荷，選擇性擴張心外膜冠狀血管，冠脈流量，促進心臟收縮和舒張功能應(yīng)用：冠心病、肺內(nèi)壓高所致CHF患者。2.擴張小A：肼屈嗪(hydralazine)心臟后負荷，心排出量，腎血流量明顯應(yīng)用：腎功能不良或不耐ACE抑制藥的CHF，死亡率明顯3.小A、V：硝普鈉(nitroprussidesodium)哌唑嗪(prazosin)降低心臟前后負荷的作用快，可快速控制危急的CHF，iv,54,擴血管藥,【治療CHF的新藥】1.奈西立肽(nesiritide)基因重組技術(shù)制得的內(nèi)源性腦利鈉肽(brainnatriureticpeptide,BNP)的人工合成品。特點：1.利尿作用和增加血管平滑肌細胞內(nèi)cGMP含量，降低動、靜脈張力2.t1/2短(18min),先靜脈注射,然后靜脈點滴維持療效2.波生坦(bosentan)競爭性的內(nèi)皮素受體阻斷藥，口服有效，應(yīng)用：1.肺動脈高壓的治療。2.對動物心力衰竭模型有改善作用，對臨床病例的研究尚未得出最后結(jié)論。,55,擴血管藥,【注意事項】1.降壓時反射性興奮交感神經(jīng)和激活RAAS；不單用2.血壓不宜過度降低，不超過1015mmHg，避免冠脈、腎血流降低。3.硝酸酯類耐藥現(xiàn)象(釋放NO耗竭SH)4.不作為第一線藥，輔助性措施。,56,非苷類正性肌力藥,分類受體激動藥磷酸二酯酶抑制藥等。缺點：可能增加心衰患者的病死率，不作常規(guī)用藥兒茶酚胺類-受體激動藥應(yīng)用：強心甙反應(yīng)不佳或禁忌者，伴有心率減慢或傳導(dǎo)阻滯者更佳機制：1.CHF時1受體下調(diào)，1受體與興奮性Gs蛋白脫耦聯(lián)；2.Gs/Gi比值，對兒茶酚胺和受體激動藥敏感性-易引起心率加快和心律失常。,57,兒茶酚胺類,多巴胺(d