復(fù)方丹參滴丸的中藥現(xiàn)代化研究.doc

中國中醫(yī)藥信息雜志.2000，7（4）：14-15復(fù)方丹參滴丸的中藥現(xiàn)代化研究郭治昕（天津天土力制藥集團有限公司天津300142）通過考察復(fù)方中藥制劑在美國的潛在市場需求和FDA對藥品管理的標準，了解FDA近年起草的天然植物混合制劑藥品申請指南(下稱“指南”)的有關(guān)內(nèi)容，一方面看到了現(xiàn)有中藥制劑確實還存在差距與不足；另一方面，也增強了一定要將國藥推向國際醫(yī)藥主流市場的堅定信念。在越南、芬蘭、俄羅斯、阿聯(lián)酋、韓國等國進行的復(fù)方丹參滴丸申報工作，積累了豐富的經(jīng)驗。對復(fù)方丹參滴丸進行的深入、扎實的基礎(chǔ)研究，為FDA申報奠定了基礎(chǔ)。這在戰(zhàn)略上與國家新藥研究與開發(fā)協(xié)調(diào)領(lǐng)導(dǎo)小組的“中藥現(xiàn)代化科技產(chǎn)業(yè)行動計劃”目標不謀而合。1組織申報FDA復(fù)方丹參滴丸作為第1個向美國FDA以治療藥身份申報品種，經(jīng)過8個多月的緊張準備，所提交的項目資料受到了FDA官員的贊許。在1997年12月9日于華盛頓FDA心腎藥品部舉行的申報答辯討論會上，F(xiàn)DA以該部主任Lipicky博士為首的十多名官員及專家出席了會議，提出中肯意見和建議；并表示，對于草藥的藥政管理，中國最有發(fā)言權(quán)。這是該部第一次受理植物藥混合制劑。臺后FDA明確表示，同意接受復(fù)方丹參滴丸按美國的新藥管理程序，以天然復(fù)方混合制劑的形式直接進入新藥期臨床研究。復(fù)方丹參滴丸通過美國FDA的臨床試驗許可(IND)審查，邁出了我國傳統(tǒng)中藥走向國際醫(yī)藥主流市場的第一步。這是中藥史上零的突破，為中藥以治療藥的身份進入發(fā)達國家醫(yī)藥主流市場打開了大門。因此，我們確立“復(fù)方丹參滴丸進入美國市場的開發(fā)與研究”課題，下決心攻克美國FDA，將復(fù)方丹參滴丸打入以美國為代表的西方醫(yī)藥主流市場。2市場需求及發(fā)展趨勢2.1國際市場的潛在優(yōu)勢順應(yīng)“天然綠色、回歸自然”的世界潮流；冠心病心絞痛發(fā)病在世界范圍逐年增多，西方發(fā)達國家尤甚。多種西藥既無病因治療作用，又有較明顯的毒副反應(yīng)，且價格較高(見表1)。從美國對冠心病的醫(yī)療費用支付方式看，有利于該類治療藥物的推廣應(yīng)用(見表2)。從表中可見，排在前3位的醫(yī)療費支付構(gòu)成了總數(shù)的95%，即95%以上的治療該病的醫(yī)療費用可以得到報銷補償，需要病人自己支付的費用不超過5%。由此看來，復(fù)方丹參滴丸一旦通過FDA的NDA審查，打入美國主流醫(yī)藥市場，以其療效確切、無毒副反應(yīng)、價格低等優(yōu)勢即可獲得巨大的經(jīng)濟與社會雙重效益。表1目前用于治療穩(wěn)定型心絞痛藥物的不良反應(yīng)及費用藥物花費（USD/月）不良反應(yīng)及禁忌癥硝酸酯類高至50頭痛、眩暈、耐受性、血壓下降-阻斷劑高至80疲乏無力。禁忌：哮喘、糖尿病、支氣管痙攣、心動過緩、嚴重傳導(dǎo)阻滯、嚴重左室收縮功能不全鈣通道阻滯劑高至140疲乏無力、頭痛、血壓下降、性功能不全。禁忌：糖尿病、慢性阻塞性肺疾患，正在使用利尿劑、抗心律失常藥或三環(huán)類抗抑郁藥者表2美國治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的醫(yī)療費開支途徑開支途徑構(gòu)成比（%）醫(yī)療保險公司60私人保險公司30醫(yī)療輔助機構(gòu)5自費及其它522目前的機遇復(fù)方丹參滴丸是FDA受理的第1例申報治療心血管疾病的草藥。心腎藥品部的審評專家對此表示出極大的興趣和熱情。FDA對草藥的審批，是一個不斷修正、完善其“植物藥研究指南”的過程，他們也想利用對復(fù)方丹參滴丸的審批，摸索一套經(jīng)驗，指導(dǎo)以后的審批工作。這是一次歷史的機遇。23復(fù)方丹參滴丸本身的優(yōu)勢處方簡而精；丹參、三七、冰片的基礎(chǔ)與臨床研究已經(jīng)非常深入，有大量的科學文獻可查；制劑的提取工藝合理，劑型較為先進，質(zhì)量基本可控，能滿足FDA對草藥混合制劑的要求；有國內(nèi)大量的臨床應(yīng)用實踐，治療冠心病的療效確切，尚未發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)；復(fù)方丹參滴丸對造成冠心病的多種因素均有對抗或消除作用，如降血脂、消除早期的粥樣硬化斑塊、抗血小板聚集及改善血液流變學等，這些作用均可作為后備，可繼續(xù)向FDA申報的適應(yīng)癥，前景更似廣闊。3現(xiàn)有的工作基礎(chǔ)天士力制藥集團以制藥工業(yè)為主，保健品、天然植物品生產(chǎn)加工為輔，是一個有著良好發(fā)展態(tài)勢的高科技企業(yè)集團。1997年獲得天津市政府頒發(fā)的“科技興市”突出貢獻獎，上繳利稅在同行業(yè)中排名第二，被列入天津市十三項重大支柱產(chǎn)業(yè)項目之，是天津市醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的龍頭企業(yè)。天士力制藥集團有限公司為適應(yīng)社會主義市場經(jīng)濟的需要，建立了技術(shù)力量雄厚的科研、營銷、管理三支人才隊伍。集團公司有較強的科研力量及科研帶頭人。通過采取科研人員入股及實行新的激勵機制等措施促進科技創(chuàng)新。公司還逐步加大科研投入，3年累計投資2600萬元，使科研工作逐步進入良性循環(huán)。集團公司在發(fā)展過程中大力進行體制創(chuàng)新，同時建立了具有高科技醫(yī)藥企業(yè)特點的現(xiàn)代企業(yè)管理體系，形成與有限公司全方位平衡發(fā)展相適應(yīng)的企業(yè)動作模式。復(fù)方丹參滴丸是該公司研制生產(chǎn)的拳頭產(chǎn)品，其產(chǎn)值、銷售額、利稅連續(xù)3年翻番。市場范圍覆蓋了全國30個省市、自治區(qū)以及東南亞部分國家和地區(qū)。復(fù)方丹參滴丸是在復(fù)方丹參片的基礎(chǔ)上進行改型研制而來。治療冠心病有著廣泛的臨床基礎(chǔ)，并已載入歷版藥典。但還有許多不足之處，如制劑工藝落后，缺乏有效的質(zhì)控標準，生物利用度低，冰片含量高并對胃刺激大等。復(fù)方丹參滴丸除繼承了復(fù)方丹參片的全部優(yōu)點外，尚有劑型先進，生物利用度高，并集速效、高效、長效于一身，無胃刺激等優(yōu)點。自1993年底取得新藥證書以來，復(fù)方丹參滴丸越來越受到醫(yī)學專家及患者的認可與高度評價，取得了顯著的社會及經(jīng)濟雙重效益。在國家科技部的直接組織下，復(fù)方丹參滴丸將按照美國FDA要求進行期臨床研究。為盡快完成這項工作，天士力制藥集團有限公司正加大力度進行臨床研究設(shè)計方案的組織與研究準備工作。同時，積極組織融資合作，提高生產(chǎn)能力和工藝水平，加快新廠區(qū)的建設(shè)，增強企業(yè)競爭實力。4研究、開發(fā)內(nèi)容雖然復(fù)方丹參滴丸的研制有堅實的傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與大量的臨床實踐基礎(chǔ)及成熟的制劑技術(shù)，并且有定的現(xiàn)代科學研究基礎(chǔ)，但若開發(fā)成具有國際水平的新型草藥復(fù)方制劑產(chǎn)品，符合FDA的要求，則還有相當距離，因而需要進行系統(tǒng)深入的規(guī)范化研究。該項研究主要按照美國科文斯公司(Covance)根據(jù)FDA對草藥的要求規(guī)范為復(fù)方丹參滴丸制訂的產(chǎn)品開發(fā)計劃(PDP)進行，待項目全部完成后，通過FDA的新藥審批(NDA)，最終進入美國藥物市場。根據(jù)計劃，該項目需要完成的主要內(nèi)容如下。41復(fù)方丹參滴丸質(zhì)量標準的深化研究復(fù)方丹參滴丸由3種藥材組成，即丹參、三七及冰片。但在目前執(zhí)行的部頒質(zhì)量標準中，只對其中的丹參素進行含量測定，其它部分只進行定性鑒別。根據(jù)FDA的要求，復(fù)方制劑的質(zhì)量標準要盡可能對所有己知成分進行含量控制。事實上，中藥復(fù)方制劑中的化學成分比較復(fù)雜，不可能對全部成分都進行定量分析。除繼續(xù)用高效液相色譜(HPLC)測定成藥中丹參素含量外，我們擬增加對總酚酸含量、三七總皂甙含量(比色法)、人參皂甙Rg1、三七皂甙R1(HPLC)及冰片含量(氣相)測定。4.2復(fù)方丹參滴丸的臨床試驗研究按照Covance制定的PDP計劃，并在Covance的指導(dǎo)和監(jiān)督下進行。4.3復(fù)方丹參滴丸的動物毒性試驗研究動物亞慢性及慢性毒性試驗研究、基因毒理學研究、胚胎發(fā)育致畸及生殖毒理學研究、致癌試驗。44建立自己專門的丹參及三七藥源基地向美國FDA申請藥品生產(chǎn)必須全程符合GMP規(guī)范。對草藥來說，首先是要求藥材種植的規(guī)范化，即符合GAP規(guī)范要求。這種規(guī)范必須從藥用植物的種子、生長的環(huán)境(包括水源、土質(zhì)、氣候條件等)、田間管理(化肥、農(nóng)藥等的使用情況)、收獲、包裝、倉儲及運輸?shù)扔嘘P(guān)的所有細節(jié)做起，做到全程控制，以確保藥品質(zhì)量。目前，我們己開始著手進行丹參藥源的調(diào)查與采集工作，已進行的地區(qū)有：陜西商洛、咸陽、漢中、河南盧氏、云南、山東等地區(qū)，部分植株己在大連理工大學移植成活。具體的工作有：植株的基因型鑒定及相應(yīng)植株有效成分含量測定；優(yōu)良品種的培育；最佳種植條件的優(yōu)化，如水質(zhì)、土質(zhì)檢驗、田間管理、病蟲害防治等；與基地建立有關(guān)的其它事宜。現(xiàn)在陜西商洛建立丹參種植基地，在云南文山建立三七種植基地，在湖南新晃建立天然冰片種植基地，并按照GAP規(guī)范要求進行種植。4.5復(fù)方丹參滴丸作用機理的研究目前正在進行復(fù)方丹參滴丸的作用機理的藥理學研究。結(jié)果初步肯定復(fù)方丹參滴丸在清除氧自由基、拮抗黏附分子和內(nèi)皮素、促進一氧化氮合成酶、保護心肌細胞線粒體結(jié)構(gòu)等方面的作用，提示復(fù)方丹參滴丸可能具有氧自由基消除劑、粘附分子拮抗劑、內(nèi)皮素拮抗劑、一氧化氮合成酶激動劑及鈣拮抗劑等多重功能。46在美國申請NDA。5結(jié)語復(fù)方丹參滴丸系列研究不僅僅是單一產(chǎn)品的開發(fā)研究，而是代表著中藥的現(xiàn)代化、國際化研究，集中體現(xiàn)著我國復(fù)方制劑的現(xiàn)代化研究水平。復(fù)方丹參滴丸是我國第一個通過美國FDA的IND審查的中藥復(fù)方制劑品種。這個“第一”客觀