PCI術(shù)后藥物干預安全性考慮1.ppt

pci術(shù)后 藥物干預安全性考慮,目 錄,pci術(shù)后他汀干預的安全性問題 造影劑性腎病與他汀 肝功能異常與他汀 他汀的藥物相互作用,造影劑腎病的定義,造影劑腎病(cin)是指血管內(nèi)使用碘造影劑后2-3天引起的不能以其他原因解釋的急性腎功能損害 診斷標準：患者血管內(nèi)注射造影劑48小時后血清肌酐(scr)比造影前增加25%-50%，或scr增加0.5-1.0 mg/dl(44.2 mmol/l)。 scr常于造影后的24-48小時升高，于3-5天出現(xiàn)峰值，7-10天恢復到基線水平，80%的患者表現(xiàn)為非少尿型急性腎功能衰竭。,am j med sci. 2007;334(4):283-90.,cin的風險因素,典型風險因素： 患者造影前存在腎功能損害、糖尿病、高齡、使用腎毒性藥物、血容量減少、使用大劑量或高滲透性造影劑、充血性心力衰竭； 新風險因素： 代謝綜合征、糖尿病前期和高尿酸血癥； 尚有爭論的風險因素： 使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑、腎移植、糖尿病腎功能正常者、使用低滲造影劑的cin高危人群和肝硬化患者。,j urol. 2007;178(6):2277-83,cin的危害,cin已成為繼外科手術(shù)、低血壓之后醫(yī)源性急性腎功能衰竭的第三位原因1 cin的發(fā)生使患者的住院天數(shù)、住院費用有所增加，甚至還增加患病率和死亡率2,j vasc interv radiol. 2001;12(1):3-9 tech vasc interv radiol. 2006;9(2):42-9,mehran et al. jacc 2004;44:1393-9.,低血壓,iabp,chf,年齡 75歲,貧血,糖尿病,造影劑用量,危險因素,5,5,5,4,3,3,總分,每 100cc3 1分,cin風險評分,血清肌酐 1.5mg/dl,4,egfr 60ml/min/1.73 m2,40 60 2 20 40 4 20 6,egfr 60ml/min/1.73 m2 = 186 x (scr)-1.154 x (年齡)-0.203 x (0.742 女性) x (1.210 美國非洲裔),預測,或,iabp=主動脈內(nèi)球囊反搏術(shù) chf=慢性心力衰竭,cin 風險評分 & 1年死亡率,風險分組： 風險評分：,5,6-10,11-15,16,mehran et al. jacc 2004;44:1393-9.,低危 中危 高危 極高危,10 mg,-2,-2,-2,-4,-0.8,-2,-2,-2,-2,-2,-1,0.4,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,20 mg,40 mg,10 mg,20 mg,40 mg,10 mg,20 mg,40 mg,10 mg,20 mg,40 mg,安慰劑,80 mg,80 mg,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,血清肌酐的絕對變化,mol/l, 均值,臨床對照試驗中血清肌酐水平自基線至最后一次就診時的變化,-2,-2,-2,vidt dg et al. cardiology 2004;102:52-60,所有的基線值和最后一次就診時血清肌酐水平都在正常范圍內(nèi), 62-124 mol/l (0.7-1.4 mg/dl),瑞舒伐他汀對血清肌酐的影響 與其他他汀相似,瑞舒伐他汀對腎功能的維護,vidt dg et al. cardiology 2004;102:52-60,p0.001，短期和長期治療中瑞舒伐他汀 10mg, 20mg 及40mg，與基線相比,66,67,68,70,70,71,67,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,基線gfr,治療中,gfr,gfr變化 (ml/min/1.73m2),瑞舒伐他汀 10 mg,瑞舒伐他汀 20 mg,瑞舒伐他汀 40 mg,安慰劑,64,64,68,64,69,基線 gfr,治療中,gfr,短期對照臨床試驗(8 周),長期開放治療(96 周),n=2909 (10 mg),n=371 (安慰劑),n=1432 (20 mg),n=2107 (40 mg),n=893 (10 mg),n=119 (20 mg),n=109 (40 mg),短期對照臨床試驗及長期開放治療中安慰劑和瑞舒伐他汀 治療的患者gfr (腎小球濾過率)的變化,瑞舒伐他汀 5 mg,n=637 (5 mg),65,n=263 (5 mg),瑞舒伐他汀對腎功能的維護, ml/min/1.73m2 ； 基線時陰性 為 無或痕跡 ，陽性為 1+,vidt dg et al. cardiology 2004;102:52-60,0,1,2,3,4,5,6,年齡, 歲,性別,高血壓,gfr,2型塘尿病,尿常規(guī)蛋白,gfr 的變化均值,(ml/min/1.73m2),65,65,男性,女性,是,否,是,否,陰性,陽性,60,60,長期 (96 周) 服用瑞舒伐他汀 10mg 的患者 gfr 的變化,n=650,n=243,n=413,n=480,n=356,n=537,n=590,n=303,n=61,n=832,n=836,n=46,瑞舒伐他汀對腎功能的影響,超過10,000名患者服用瑞舒伐他汀 (10-40mg) 3.8年后，腎功能未發(fā)生改變或有輕微改善的傾向 本證據(jù)來自所研究組的患者中，包括那些有進行性腎病風險的患者，如老年、糖尿病、高血壓或先前已存在腎功能不全/蛋白尿且在治療期間*尿蛋白檢測呈陽性的患者,*尿蛋白試紙陽性定義為從基線無蛋白或有痕跡到服藥后 +; 用相關(guān) gfr 測量方法評估,vidt dg et al. cardiology 2004;102:52-60,5 x uln,p=0.75,(n=1389),3-5 x uln,fellstrom b et al. n engl j med 2008:360; 1395-1407,瑞舒伐他汀不影響easd患者的腎功能,(n=1387),p=0.99,目 錄,介入心臟病學時代的開啟 pci術(shù)后他汀干預的安全性問題 造影劑性腎病與他汀 肝功能異常與他汀 他汀的藥物相互作用,1.2%,8.1%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,*p0.001,肝轉(zhuǎn)氨酶升高,不良事件,停藥,john c. larosa, et al. n eng j med.2005; early release,阿托伐他汀對肝功能的影響(tnt研究),高劑量阿托伐他汀80mg治療，肝酶異常增加6 倍，不良事件和停藥的發(fā)生率也明顯增加。,他汀誘導肝酶異常的原因,他汀相關(guān)肝酶異常的原因不明，常規(guī)劑量時發(fā)生率并不總是高于安慰劑組。 轉(zhuǎn)氨酶升高可能為脂質(zhì)下降(血液？肝細胞?)的藥動學效應。,肝酶升高,他汀劑量,老年 性別 并存疾病(包括肝病) 聯(lián)合用藥 飲酒 他汀的種類,他汀相關(guān)肝酶異常的轉(zhuǎn)歸,減量/停藥, 肝酶多能恢復正常,即使不調(diào)整劑量， 70%仍可自行下降 (一過性肝酶異常),肝酶增高者繼用他汀, 亦無肝衰竭的報道,使用大劑量他汀, 無證據(jù)表明與明顯肝損傷 及肝衰竭有關(guān),他汀相關(guān) 肝酶異常,他汀相關(guān)轉(zhuǎn)氨酶異常的處理,合并嚴重肝損傷和肝功能不全癥象者 不管轉(zhuǎn)氨酶高低及其成因，均應立即停藥并轉(zhuǎn)肝病科處理 他汀所致無癥狀性孤立性轉(zhuǎn)氨酶增高者 輕度增加，無需停藥 半月內(nèi)連續(xù)2次 3uln，減量或換藥 其他原因所致肝酶異?；蚵曰顒有愿尾】衫^用他汀 聯(lián)合使用保肝藥物有助于醫(yī)患溝通和減少醫(yī)療糾紛,沒有科學依據(jù)支持長期監(jiān)測的必要性，因為肝酶監(jiān)測并不能提供臨床益處，反而有可能造成不適當?shù)耐Ｋ幉⒃黾淤M用,am j cardiol 2006;97suppl:77c81c am j cardiol 2006;97suppl:89c94c,他汀治療過程中肝功能的監(jiān)測(國外),肝臟安全性檢查： 基線檢查：開始治療前 復查：開始治療后12周，或劑量增加后12周,達標、安全,未達標,6-12月復查,調(diào)整劑量,達標、安全,4-8周復查 6-12月復查,中國成人血脂異常防治指南（2006修訂版草案）,他汀治療過程中肝功能的監(jiān)測(中國),開始藥物治療時 安全性檢查(肌酶、肝酶等),*p0.001 vs rosuvastatin,大鼠原始肝細胞和培養(yǎng)的成纖維細胞中ic50值與log比值,10,5,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,10,-2,10,-1,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,log比值,3.3,-0.14 *,3.3,0.54 *,ic50(nm) 對數(shù)標尺,肝細胞,成纖維細胞,各類他汀類藥物的肝臟選擇性,buckett et al., (2000),大鼠肝細胞和成纖維細胞膽固醇合成抑制與瑞舒伐他汀濃度的關(guān)系,成纖維細胞 ic 50 = 331nm,肝細胞 ic50 = 0.16nm,膽固醇合成抑制平均百分比,濃度（nm）,buckett et al., (2000),瑞舒伐他汀肝細胞選擇性高,瑞舒伐他汀治療，肝臟影響小,*連續(xù)檢測2次升高正常上限的3倍,brewer hb. am j cardiol 2003;92(suppl):23k29k,氟伐他汀 (20, 40, 80mg),瑞舒伐他汀 (10, 20mg),洛伐他汀 (20, 40, 80mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg),辛伐他汀 (40, 80mg),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,ldl-c 的降低 (%),alt 正常上限 倍 (%),alt正常上限3 倍* : ldl-c 降低的百分比幅度,1. brewer hb. am j cardiol 2003;92(suppl):23k29k 2. shepherd j et al. am j cardiol 2004;94:882-888,瑞舒伐他汀的肝臟安全性,雖然肝轉(zhuǎn)氨酶升高不常見，但被認為是他汀類藥物治療的并發(fā)癥之一 臨床試驗中10-40mg 瑞舒伐他汀引起的血清轉(zhuǎn)氨酶*顯著性升高的發(fā)生率很低 (0.2%) ，與目前已上市的其他他汀類藥物中所觀察到的發(fā)生率相似1,2,*在2個連續(xù)場合發(fā)生alt 3 x uln,他汀肝臟安全性的評價,目前市場上的他汀，總體是安全的，且耐受性良好。綜合已有證據(jù)，支持他汀是對肝臟安全的藥物 alt升高：起始或中等劑量的發(fā)生率1%，高劑量80mg/d 3%，轉(zhuǎn)氨酶異常與臨床肝病發(fā)生率增高不具有相關(guān)性 他汀相關(guān)的孤立轉(zhuǎn)氨酶升高，不代表明顯肝損害或肝功能不全 從預防心腦血管死亡的獲益來看，使用他汀獲益更多，在臨床中需充分使用他汀，無需過分關(guān)注肝毒性 相對而言，瑞舒伐他汀的肝臟安全性更好,目 錄,pci術(shù)后他汀干預的安全性問題 造影劑性腎病與他汀 肝功能異常與他汀 他汀的藥物相互作用,藥物安全性至關(guān)重要,在美國 每年發(fā)生超過200萬例嚴重的藥物副反應（adrs） 每年有10萬人死于藥物副反應 adrs是第4位的死因 超過呼吸系統(tǒng)疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故 在醫(yī)院中的 adrs ，其中35%原因為藥物相互作用，是可以預防的,lazarou j et al. jama 1998;279(15):1200-5. gurwitz jh et al. am j med 2000;109(2):8794.,american society of health systems pharmacists: patient concerns national survey research report, 1999.,n=1008,表示關(guān)心,初級保健中患者最關(guān)心的問題,prosper study group. lancet. 2002; 360:1623-30.,多種藥物合用臨床常見且不可避免,患者數(shù),藥物治療數(shù),0,100,200,300,400,500,600,700,安慰劑 (n=2913),普伐他汀(n=2891),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,16,0,平均伴隨藥物治療數(shù) = 3.6 最大伴隨藥物治療數(shù) : 安慰劑 = 14 普伐他汀 = 16,prosper研究中合并藥物數(shù),合并多種心血管用藥日漸增多,急性心肌梗塞出院患者中合并使用acei 、阿司匹林、 -受體阻滯劑和降脂藥情況的10年變遷,spencer et al, american heart journal 2005,150(4):838-842,正在應用藥物數(shù),發(fā)生相互作用比例(%),0,25,50,75,100,2,4,8,18%,50%,90%,williams et al. ir j med sci. 1999. weideman et al. hosp pharm. 1998;33:835-840.,聯(lián)合用藥產(chǎn)生藥物間相互作用的機率,藥物相互作用,藥物相互作用是指兩種或以上的藥物同時或先后使用時，其吸收、分布或排泄受影響，發(fā)生可覺察的改變，出現(xiàn)期望的、無關(guān)緊要的或不利的作用。,藥物相互作用的不利影響,藥物相互作用 主要發(fā)生在藥物代謝的過程中,多數(shù)藥物需要進行代謝后，生產(chǎn)水溶性物質(zhì)后，從腎臟排出 部分藥物被稱為“前藥”，需經(jīng)代謝后產(chǎn)生活性成份，發(fā)揮作用 現(xiàn)有60%以上的藥物是通過細胞色素p450酶代謝的 細胞色素p450酶3a4是主要的同工酶 多種藥物通過同一酶代謝時，易產(chǎn)生相互作用。,他汀的藥物相互作用,ballantyne c et al. arch intern med 2003;163:55364 corsini a. cardiovasc drugs ther 2003;17:25777,與cyp 450 3a4 相互作用的常用藥物 心血管藥物(華法令、鈣離子拮抗劑、氯吡格雷、貝特類、地高辛、煙酸) 抗菌藥 (克拉霉素、紅霉素) 抗哮喘藥物 (茶堿) 免疫抑制劑 (環(huán)孢素) 胃腸道藥物 (奧美拉唑),阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀,cyp 450 3a4,cyp 450 2c9,氟伐他汀 瑞舒伐他汀,他汀與氯吡格雷的藥物相互作用,阿托伐他汀引起氯吡格雷抗凝作用的減弱呈劑量反應效應,阿托伐他汀,lau et al, circul