化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則.doc

.化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)（截止日期20120331）(2012-01-04 08:29:17) 轉(zhuǎn)載標(biāo)簽： 化學(xué)藥注射劑塑料包裝指導(dǎo)原則雜談分類： 信息共享 為了保證上市藥品的質(zhì)量，藥品與包裝系統(tǒng)的相容性問(wèn)題一直是藥品監(jiān)管當(dāng)局高度關(guān)注的問(wèn)題，也是藥品研制及生產(chǎn)企業(yè)亟待了解和需進(jìn)行研究的內(nèi)容。為了填補(bǔ)這項(xiàng)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的空白，配合國(guó)家局發(fā)布的“化藥藥學(xué)資料CTD格式申報(bào)”要求，CDE成立了包材相容性研究指導(dǎo)原則課題組，經(jīng)過(guò)前期的撰寫和專家討論，現(xiàn)已形成化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)稿，現(xiàn)在cde網(wǎng)站公開(kāi)征求意見(jiàn)，時(shí)間至2012年3月31日。這個(gè)指導(dǎo)原則撰寫的整體思路是基于制劑劑型與包材相容性的風(fēng)險(xiǎn)程度、基于我國(guó)的國(guó)情現(xiàn)狀、參考了國(guó)外相關(guān)的指導(dǎo)原則、注重了研究過(guò)程的可操作性。現(xiàn)在公布的化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則只是整體“藥品與包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則”的第一部分，今后還會(huì)逐漸推出玻璃包裝材料、橡膠包裝材料等及不同劑型的藥品與包材相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。cde誠(chéng)摯地歡迎業(yè)界同道對(duì)此次上網(wǎng)的征求意見(jiàn)稿提出寶貴意見(jiàn)和建議，并及時(shí)反饋，以便能將后續(xù)工作做得更好。您的反饋意見(jiàn)，可按以下路徑提交：點(diǎn)擊中心網(wǎng)站“指導(dǎo)原則征求意見(jiàn)”欄目，點(diǎn)擊相應(yīng)的指導(dǎo)原則，在對(duì)話框中填寫您的意見(jiàn)，點(diǎn)擊確認(rèn)提交即可。也可與中心聯(lián)系人直接聯(lián)系：聯(lián)系人：蔣煜，Email：，電話：68585566-533，感謝您的參與和支持。征求意見(jiàn)稿全文如下： 一、概述包裝系統(tǒng)是指容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級(jí)包裝組件，后者用于活性物質(zhì)或制劑的額外保護(hù)。本指導(dǎo)原則僅針對(duì)直接包裝組件，即直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進(jìn)行闡述。直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)一方面為活性物質(zhì)或制劑提供保護(hù)，以滿足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與活性物質(zhì)或制劑具有良好的相容性，即不能引入引發(fā)安全性的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。是否需要進(jìn)行相容性研究，或是進(jìn)行何種包裝材料的相容性研究，應(yīng)基于對(duì)制劑與包裝材料發(fā)生相互作用可能性和可能產(chǎn)生的安全性風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。較之口服制劑，吸入氣霧劑或噴霧劑、注射液或注射用混懸液、眼用溶液或混懸液、鼻吸入氣霧劑或噴霧劑等，因其制劑給藥后將直接接觸人體組織或進(jìn)入血液系統(tǒng)，以及大多液體制劑在處方中除活性成分外還含有一些功能性（助溶劑、防腐劑、抗氧劑等）的輔料，其與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性較大；按照藥品的給藥途徑及其與包裝材料發(fā)生相互作用的可能性分級(jí)，這些制劑被列為可能與包裝材料發(fā)生相互作用的高風(fēng)險(xiǎn)制劑。對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)制劑必須進(jìn)行藥品與包裝材料的相容性研究，用研究結(jié)果證實(shí)包裝材料與制劑具有良好的相容性，或是所選包裝材料用于其制劑是安全的?？紤]制劑與包裝材料發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)程度，以及劑型的注冊(cè)申報(bào)、臨床使用及包裝材料在制劑中的應(yīng)用情況，本指導(dǎo)原則主要針對(duì)注射劑與塑料包裝材料的相容性研究進(jìn)行闡述，內(nèi)容包括相容性研究的基本思路、相容性研究的主要內(nèi)容、相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法，以及試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)價(jià)等，旨在指導(dǎo)藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)從藥品研發(fā)初期進(jìn)行包裝材料的選擇，至整個(gè)研發(fā)過(guò)程中對(duì)包裝系統(tǒng)適用性的確認(rèn)，能系統(tǒng)、規(guī)范地進(jìn)行藥品與包裝材料的相容性研究，以有效避免包裝材料可能引入的安全性風(fēng)險(xiǎn)，從而選擇與藥品具有良好相容性的包裝材料。本指導(dǎo)原則僅針對(duì)注射劑與塑料包裝材料的相容性研究進(jìn)行闡述，其他劑型與包裝材料的相容性研究，不在本指導(dǎo)原則中詳述，藥品研發(fā)及生產(chǎn)企業(yè)可參照本指導(dǎo)原則的總體思路及主要研究?jī)?nèi)容，開(kāi)展其他劑型與包裝材料的相容性研究。在參照本指導(dǎo)原則進(jìn)行相容性研究的同時(shí)還應(yīng)參考已發(fā)布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則、化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則及相關(guān)的雜質(zhì)安全性研究指導(dǎo)原則等，進(jìn)行相應(yīng)的研究與結(jié)果評(píng)估。本指導(dǎo)原則是基于直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法（局令第13號(hào)），借鑒國(guó)外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專著，同時(shí)根據(jù)我國(guó)藥物研發(fā)的實(shí)際情況制定的；并將隨著相關(guān)法規(guī)的不斷完善以及藥物研究技術(shù)要求的提高，不斷地修訂完善。二、相容性研究的基本思路對(duì)藥品來(lái)說(shuō)，包裝應(yīng)適用于其預(yù)期的臨床用途，并應(yīng)具備如下特性：保護(hù)作用、相容性、安全性與功能性。相容性是藥品包裝必須具備的特性之一，相容性研究則是證明包裝材料與藥品之間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。其試驗(yàn)應(yīng)包括包裝材料對(duì)藥品的影響，及藥品對(duì)包裝材料的影響。藥品與包裝材料的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時(shí)就開(kāi)始進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。通過(guò)相容性研究證明藥品與包裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量或包裝材料功能性的變化。除藥品對(duì)包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對(duì)包裝材料對(duì)藥品的影響進(jìn)行；通過(guò)相容性研究，選擇并確認(rèn)包裝用于其研制藥品的安全性，其研究過(guò)程主要分為如下六個(gè)步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程；3）分別針對(duì)包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取研究；4）進(jìn)行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)；5）對(duì)可提取物或制劑中的浸出物進(jìn)行安全性評(píng)估；6）對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。三、相容性研究的主要內(nèi)容藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個(gè)方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)），安全性研究。相容性研究的試驗(yàn)材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。1. 提取研究提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)；目的是通過(guò)提取試驗(yàn)建立靈敏、專屬、可行的分析測(cè)試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。提取溶劑通常應(yīng)具有與制劑相同或相似的理化性質(zhì)，重點(diǎn)考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等；提取條件一般通過(guò)提高加熱溫度和延長(zhǎng)加熱時(shí)間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物；同時(shí)還應(yīng)注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計(jì)量配比，即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。分析測(cè)試方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根據(jù)安全性評(píng)估結(jié)果（分析評(píng)價(jià)閾值A(chǔ)ET）選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法，并應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，以證實(shí)所用方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相應(yīng)的可提取物。2. 相互作用研究相互作用研究由遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)組成。遷移試驗(yàn)用于監(jiān)測(cè)從包裝材料中遷移并進(jìn)入至制劑中的物質(zhì)；吸附試驗(yàn)則用于評(píng)價(jià)由于吸附或吸附作用可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況。有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現(xiàn)，有些相互作用則在穩(wěn)定性研究中方才顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對(duì)藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響時(shí)，則應(yīng)查找原因并采取相應(yīng)的措施；如變更包裝，或是變更貯藏條件等。通過(guò)加速或長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測(cè)目標(biāo)化合物（源于對(duì)包裝組件材料組成的了解或是由提取研究獲得的可提取物信息），獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對(duì)藥物的吸附數(shù)據(jù)（需扣除降解的含量降低部分）。2.1 遷移試驗(yàn)當(dāng)提取研究結(jié)果顯示含有一個(gè)或多個(gè)可提取物時(shí)，則有必要在研發(fā)階段就進(jìn)行遷移試驗(yàn)，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會(huì)改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。通常，提取研究中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強(qiáng)度等方面與制劑相近，因其并不是制劑的實(shí)際處方，且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性，使得提取溶劑、真實(shí)制劑與包裝材料的相互作用可能不同，即提取研究獲得的可提取物與真實(shí)制劑遷移試驗(yàn)獲得的浸出物可能不一致。實(shí)際上，提取研究的目的是盡可能多的了解包裝組件材料可能的添加物質(zhì)，并據(jù)此建立專屬、靈敏、可行的分析方法；而遷移試驗(yàn)的目的則是檢測(cè)制劑中真實(shí)的浸出物情況，并據(jù)此進(jìn)行安全性評(píng)估。另應(yīng)注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取研究中獲得，但在遷移試驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)中其并不會(huì)遷移至制劑中，即是可提取物而不是浸出物。但是，該物質(zhì)有可能在放置過(guò)程中發(fā)生降解或與其他成分反應(yīng)，而這些降解物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進(jìn)行提取研究的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用制劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)。遷移試驗(yàn)所用的分析方法通常會(huì)采用提取研究過(guò)程中建立的分析測(cè)試方法，在進(jìn)行浸出物測(cè)定時(shí)，一般無(wú)需重復(fù)進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，但因浸出物的濃度往往大大低于可提取物，故應(yīng)再次確認(rèn)方法的靈敏度（考察方法的檢測(cè)限），以證實(shí)其靈敏度可以達(dá)到有效檢出浸出物的要求。但當(dāng)浸出物與可提取物種類不一致時(shí)，即浸出物超出了可提取物范疇，可提取物檢測(cè)方法不適用時(shí)，則應(yīng)針對(duì)浸出物的情況建立新的分析測(cè)試方法，并對(duì)新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證，以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相關(guān)的浸出物。如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性，同時(shí)必須證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中。2.2 吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn)是對(duì)活性成分或輔料是否會(huì)被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。通常，吸附試驗(yàn)可通過(guò)制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。3. 安全性研究根據(jù)提取研究獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)歸屬其毒性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，通過(guò)文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure PDE），評(píng)估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，即根據(jù)測(cè)定的可提取物及浸出物水平計(jì)算每日暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的PDE進(jìn)行比較，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。如果文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)無(wú)相關(guān)可提取物及浸出物的毒性資料，則可對(duì)相應(yīng)的可提取物進(jìn)行安全性研究，得到毒性數(shù)據(jù)，并換算成人每日允許最大暴露量PDE，評(píng)估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。也可按照推薦的安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT）0.15ug/日，評(píng)估浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。四、相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法本章節(jié)主要針對(duì)相容性研究涉及的提取研究、遷移研究和吸附研究試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，以及可能用到的分析方法的適用范圍進(jìn)行闡述。如有其他合適的方法并經(jīng)驗(yàn)證可行，也可使用。值得注意的是，包裝材料在注冊(cè)上市前所進(jìn)行的提取試驗(yàn)，其目的與本指導(dǎo)原則強(qiáng)調(diào)的制劑研究有所不同，因此在選擇提取溶劑和提取條件時(shí)應(yīng)有所側(cè)重。1. 提取研究 提取研究的對(duì)象一般是針對(duì)包裝材料進(jìn)行。1.1包裝樣品前處理將包裝材料清洗干凈，濾紙吸干后切成0.5cm2cm條狀，作為供試品，放入密閉容器內(nèi)，加入提取溶劑浸沒(méi)供試品進(jìn)行浸提?？砂幢?所示選擇供試品與提取溶劑的加入量，建議優(yōu)先選擇供試品表面積與提取溶劑的比例，當(dāng)樣品的表面積不能確定時(shí)，則按供試品質(zhì)量與提取溶劑的比例進(jìn)行試驗(yàn)。表1：供試品表面積或重量與提取溶劑的比例供試品厚度（mm）表面積或重量與提取溶劑體積的比例0.56cm2/ml0.51.03cm2/ml1.01.25cm2/ml不規(guī)則形狀0.2g/ml也可采用多個(gè)包裝容器組件（如多個(gè)接口），以增加提取物的濃度，使之符合分析儀器的靈敏度要求。需要測(cè)定的數(shù)據(jù)包括：包裝樣品的尺寸（長(zhǎng)、寬、高、直徑）；正常包裝情況下藥品與包裝材料直接接觸部分的面積以及提取試驗(yàn)中包裝材料與提取溶劑直接接觸部分的表面積，如果包裝樣品與提取溶劑為雙面接觸，則應(yīng)計(jì)算兩面的總面積；如果采用多個(gè)包裝容器組件，則應(yīng)計(jì)算樣品的總面積。包裝材料與提取溶劑的接觸表面積應(yīng)高于包裝材料與藥品的實(shí)際接觸面積，以盡可能增加可提取物的種類和數(shù)量，模擬生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存和使用最差的條件。1.2選擇提取溶劑在包裝材料注冊(cè)上市前，對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行全面評(píng)估時(shí)，應(yīng)采用多種性質(zhì)各異的提取溶劑對(duì)其進(jìn)行提取試驗(yàn)，理論上，提取溶劑的性質(zhì)、種類和體積應(yīng)包括實(shí)際使用的所有狀況。最理想的方法是將塑料包裝材料完全溶解，使可提取物最大化。在對(duì)藥物制劑進(jìn)行研究時(shí)，在結(jié)合對(duì)包裝材料進(jìn)行全面評(píng)估的基礎(chǔ)上，提取研究中所用的提取溶劑性質(zhì)應(yīng)盡可能與實(shí)際包裝的制劑相同或類似，重點(diǎn)考慮pH、極性及離子強(qiáng)度等因素，建議在條件許可的前提下，優(yōu)先選擇擬包裝的制劑或者模擬藥液提取劑（如不含藥物的空白制劑）作為提取溶劑。這種情況下，采用能將塑料包裝材料完全溶解的提取溶劑，盡管能使可提取物最大化，但是這種提取溶劑的情況遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存和使用的實(shí)際最差條件，一般不推薦使用。?？蛇x擇的提取溶劑包括注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH 3.5緩沖液、pH 8.0緩沖液、10%或15%乙醇等；也可根據(jù)制劑的特性選擇其他適宜的提取溶劑。1.3確定提取條件提取試驗(yàn)時(shí)，需要考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中的最差條件，確定適宜的提取方法，通常可采取加熱、索氏提取、回流或超聲等方式。研究顯示物質(zhì)在高溫狀態(tài)下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態(tài)下。在試驗(yàn)時(shí)需要考慮生產(chǎn)工藝中可能的加熱因素，如滅菌溫度和時(shí)間。需要注意到，在高溫條件下，對(duì)塑料材料會(huì)產(chǎn)生在常溫或滅菌條件下不會(huì)發(fā)生的破壞作用，因此需對(duì)提取溫度和時(shí)間進(jìn)行分析和考察，以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物，但又不致使添加物過(guò)度降解以致干擾試驗(yàn)。建議在選擇提取溫度時(shí)，考慮滅菌溫度并適當(dāng)增加，但不應(yīng)使包裝材料產(chǎn)生變形。比如：某藥物制劑采用121，15min作為滅菌條件，在進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí)，提取條件的強(qiáng)度應(yīng)高于該滅菌條件，可選擇121，1小時(shí)或適當(dāng)提高溫度，并延長(zhǎng)提取時(shí)間，或選擇其他適宜條件作為提取條件。1.4在提取研究中應(yīng)對(duì)獲得的相關(guān)可提取物進(jìn)行鑒別、定量，并預(yù)測(cè)潛在的可浸出物，包括單體、起始物質(zhì)、殘留量、降解物質(zhì)、分子量低于1000D的物質(zhì)的添加劑或助劑等的檢查。2.相互作用研究一般應(yīng)選擇包裝材料或包裝容器本身進(jìn)行相互作用研究，并根據(jù)原料藥或輔料的理化性質(zhì)以及制劑的特點(diǎn)確定相互作用研究的具體內(nèi)容以及試驗(yàn)強(qiáng)度，相互作用研究考察項(xiàng)目可分為物理、化學(xué)、生物等幾個(gè)方面。應(yīng)至少采用3批制劑與1批包裝材料進(jìn)行研究。2.1遷移研究：2.1.1 確定遷移試驗(yàn)條件確定遷移試驗(yàn)條件時(shí)，應(yīng)充分考慮藥品在生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸及使用過(guò)程中可能面臨的最極端條件。一般建議選擇該藥品上市包裝的最高濃度條件下，加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。在對(duì)不同濃度的產(chǎn)品進(jìn)行研究時(shí)，可采用矩陣法進(jìn)行試驗(yàn)。2.1.2考察時(shí)間點(diǎn)考察時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置應(yīng)基于對(duì)藥品包裝材料性質(zhì)的認(rèn)識(shí)，包裝材料與藥品相互影響的趨勢(shì)而設(shè)置。一般可參考影響因素試驗(yàn)、加速穩(wěn)定性試驗(yàn)以及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行設(shè)置，至少應(yīng)包括起點(diǎn)和終點(diǎn)，中間點(diǎn)可適當(dāng)調(diào)整。2.1.3 考察項(xiàng)目一般情況下，應(yīng)根據(jù)材料性質(zhì)、藥品的質(zhì)量要求設(shè)置考察項(xiàng)目。遷移研究的考察項(xiàng)目除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的項(xiàng)目外，還應(yīng)關(guān)注提取試驗(yàn)中的可提取物，以及在放置過(guò)程中，材料成分中的降解物質(zhì)或其他新生成物質(zhì)。2.1.4 考察樣品的放置 考察過(guò)程中，藥品與包裝容器應(yīng)充分接觸，并模擬藥品的實(shí)際使用狀況，設(shè)置放置位置時(shí)需充分考慮密封件、標(biāo)簽或油墨的接觸或影響。2.1.5 在遷移研究中應(yīng)對(duì)相關(guān)的浸出物進(jìn)行鑒別、定量，并評(píng)估浸出物的安全性。2.2 吸附研究推薦選擇該藥品加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)條件（溫度和時(shí)間）進(jìn)行吸附試驗(yàn)，通?？蛇x擇加速試驗(yàn)以及長(zhǎng)期留樣試驗(yàn)的考察時(shí)間點(diǎn)，按照藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)，并根據(jù)考察對(duì)象如功能性輔料等適當(dāng)增加檢驗(yàn)項(xiàng)目，主要對(duì)藥品以及擬考察輔料的含量、pH等項(xiàng)目進(jìn)行檢查?？疾鞓悠返姆胖靡笈c遷移研究相同。2.3 本底干擾研究為排除供試品本底的干擾，在對(duì)塑料包裝容器進(jìn)行提取試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)選擇硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作為隨行對(duì)照，但不宜選擇橡膠塞作為密封件。3. 分析方法提取研究和相互作用研究應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的分析方法，以保證相容性實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性。目前可采用各種光譜、色譜以及聯(lián)用方法，分別用于檢測(cè)易揮發(fā)性物質(zhì)、半揮發(fā)性物質(zhì)、不揮發(fā)性物質(zhì)、金屬元素、無(wú)機(jī)離子等組分。在進(jìn)行定性研究時(shí)，一般可選擇如下方法：液相/質(zhì)譜（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、氣相/質(zhì)譜（GC/MS）、氣相/紅外（GC/IR）、離子色譜/質(zhì)譜（IC/MS）、離線分光光度法（配置制備技術(shù)，特別的檢測(cè)方法），原子分光光度法（掃描）等。在進(jìn)行定量研究時(shí)，一般可選擇如下方法：總有機(jī)碳（TOC）、總無(wú)機(jī)碳（TOA）、氣相/紅外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/質(zhì)譜（LC/MS）、液相/蒸發(fā)光散射檢測(cè)器(LC/ELSD）、離子色譜（IC）、氣相（GC）、氣相/質(zhì)譜（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物質(zhì)分析）等。通常情況下，氣相/質(zhì)譜（GC/MS）可用于對(duì)可揮發(fā)或半揮發(fā)有機(jī)物進(jìn)行分析；液相/質(zhì)譜（LC/MS）可用于對(duì)半揮發(fā)及不揮發(fā)有機(jī)物進(jìn)行分析；離子色譜（IC）可用于對(duì)無(wú)機(jī)陽(yáng)離子和陰離子進(jìn)行分析；凝膠排阻色譜（IEC）可用于對(duì)有機(jī)酸、堿進(jìn)行分析；電感耦合等離子體原子發(fā)射分光光度法（ICP-AES）、電感耦合等離子體原子發(fā)射質(zhì)譜法（ICP-MS）可用于測(cè)定無(wú)機(jī)提取物質(zhì)（微量元素、包括重金屬和硅）。另外，在適宜條件下并經(jīng)驗(yàn)證可行時(shí)，也可選擇其他分析方法，如示差折光法（GPC）、高壓毛細(xì)管電泳法（HPCE）、超臨界液相萃?。⊿PE）等。應(yīng)提前對(duì)可提取物和浸出物進(jìn)行安全性評(píng)估預(yù)測(cè)潛在的濃度，考慮分析方法的靈敏度是否滿足其測(cè)試需要。為了保證分析方法的可靠性，需對(duì)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證內(nèi)容包括：準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍和耐用性。由于痕量分析的特殊性，應(yīng)特別關(guān)注分析儀器、各驗(yàn)證內(nèi)容的可接受性。五、試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)價(jià)根據(jù)提取研究及遷移試驗(yàn)獲得的可提取物、浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，通過(guò)安全性研究分析其安全性風(fēng)險(xiǎn)程度，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。1、提取試驗(yàn)1.1如果提取溶液中可提取物為附件4所列的常用添加劑，且其含量不高于相應(yīng)的限度要求時(shí)，可認(rèn)為包裝材料與藥品具有相容性。1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，需根據(jù)文獻(xiàn)或試驗(yàn)獲得各可提取物的人每日允許最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）。1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，又不能獲得PDE數(shù)據(jù)時(shí)，其推薦的安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT）為0.15ug/日。1.4根據(jù)可提取物的PDE或SCT、每日最大用藥劑量以及制劑包裝情況（提取試驗(yàn)中使用容器的數(shù)量；與提取溶劑直接接觸的表面積；制劑生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏和使用過(guò)程中與藥液直接接觸部分的表面積等）計(jì)算每單個(gè)包裝容器中，各可提取物的最大允許的實(shí)際濃度，并以此作為分析評(píng)價(jià)限度（Analytical Evaluation Threshold，AET）。1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，則一般可認(rèn)為該可提取物的量不會(huì)改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險(xiǎn)小，則在后續(xù)的遷移試驗(yàn)以及其他試驗(yàn)中可簡(jiǎn)化對(duì)該成分的研究，但是需要注意的是仍應(yīng)該在后續(xù)的遷移研究中對(duì)該成分可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物或者相關(guān)產(chǎn)物等進(jìn)行考察。如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更換包裝材料或進(jìn)行相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)。1.6在提交注冊(cè)申報(bào)資料時(shí)，應(yīng)提供可提取物的PDE、AET等數(shù)據(jù)及其計(jì)算過(guò)程。如果認(rèn)為無(wú)需對(duì)某提取物進(jìn)行后續(xù)的遷移研究，需提供相應(yīng)的支持性數(shù)據(jù)以及分析報(bào)告。2、遷移試驗(yàn)遷移試驗(yàn)結(jié)果可參考以上提取試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)估，如果浸出物含量小于PDE或SCT時(shí)，則認(rèn)為浸出物的量不會(huì)改變藥品的有效性和穩(wěn)定性，安全性風(fēng)險(xiǎn)小，認(rèn)為包裝材料與藥品具有相容性。如果浸出物的含量高于SCT，建議更換包裝材料。在不更換包裝材料時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)，評(píng)估可提取物和/或浸出物的安全性風(fēng)險(xiǎn)。如果浸出物含量高于PDE，則認(rèn)為包裝材料與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。3、如果吸附試驗(yàn)結(jié)果顯示包裝材料對(duì)藥物或輔料存在較強(qiáng)吸附，并對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生了顯著影響，建議更換包裝材料。六、名詞解釋相容性研究：包裝系統(tǒng)與藥物相容性研究是指考察包裝系統(tǒng)與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等, 進(jìn)而影響藥物質(zhì)量和安全性而進(jìn)行的試驗(yàn)過(guò)程。包裝系統(tǒng)：指容納和保護(hù)藥品的所有包裝組件的總和。包裝系統(tǒng)包括直接接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件。容器密閉系統(tǒng)等同于包裝系統(tǒng)。次級(jí)包裝組件具有為藥品提供額外保護(hù)的功能。包裝組件：指容器密閉系統(tǒng)中的任何一個(gè)組成部件。包裝組件分為直接接觸藥品的包裝組件和次級(jí)包裝組件，次級(jí)包裝組件指的是不與藥物直接接觸的包裝組件。塑料材料：包含一種或多種有機(jī)高分子化合物的原材料，通過(guò)聚合作用、縮聚作用、加聚作用或由低質(zhì)量的小分子通過(guò)任何其它類似反應(yīng)制得?？商崛∥铮和ㄟ^(guò)提取研究獲得的包裝系統(tǒng)中可能溶出的物質(zhì)。浸出物：通過(guò)遷移研究獲得的從包裝系統(tǒng)中遷移或因此而產(chǎn)生的并進(jìn)入至藥品中的物質(zhì)。人每日允許最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）：指某一物質(zhì)被允許攝入而不產(chǎn)生毒性的日平均最大劑量，某一具體物質(zhì)的PDE值是由不產(chǎn)生反應(yīng)量、體重調(diào)整系數(shù)、種屬之間差異的系數(shù)、個(gè)體差異、短期接觸急性毒性研究的可變系數(shù)等推算出的。安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT）：當(dāng)可提取物或浸出物的水平低于這個(gè)值時(shí)，其安全性影響可忽略不計(jì)。分析評(píng)價(jià)閾值（Analytical Evaluation Threshold AET）：根據(jù)人每日允許最大暴露量或安全性閾值、用藥劑量以及制劑包裝特點(diǎn)等計(jì)算每單個(gè)包裝容器中，各潛在物質(zhì)的最大允許含量。七、附件附件1.不同給藥途徑制劑與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)表：不同給藥途徑的劑型的風(fēng)險(xiǎn)程度制劑與包裝系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性高中低最高吸入氣霧劑及噴霧劑，注射液和注射用混懸液無(wú)菌粉針劑及注射用粉針，吸入粉霧劑高眼用溶液及混懸液；鼻吸入氣霧劑及噴霧劑；透皮軟膏及貼劑；低局部用溶液及混懸液；局部及舌下用氣霧劑；口服溶液及混懸液局部用粉劑口服粉劑口服片劑膠囊等固體制劑附件2. 化學(xué)藥品采用塑料包裝材料相容性研究的決策樹(shù)（略）附件3. 化學(xué)藥品注射液常用的塑料包裝材料及形式塑料是由樹(shù)脂和添加劑組成：樹(shù)脂是塑料的主要成分，它決定了塑料制品的基本性能。添加劑或助劑的作用是改善成型工藝性能、改善制品的使用性能或降低成本。樹(shù)脂種類：聚乙烯（PE），聚丙烯（PP），環(huán)狀聚烯烴（COC），聚碳酸酯（PC）等。注射液常用的塑料包裝形式：包裝形式：采用的塑料：輸液瓶PP瓶，PE瓶多層共擠膜（袋）PP/PE或改性PP塑料，如：三層共擠膜（袋）、五層共擠膜（袋）等，包括接口、組合蓋塑料（軟）袋PP直立式（軟）袋，PP/PE或改性PP塑料（軟）袋塑料安瓶PE安瓿，PP安瓿預(yù)灌封注射器COC（器身）注射器附件4.塑料包裝材料常用添加劑及限度要求：用于注射劑包裝的聚乙烯和聚丙烯塑料常用添加劑及限度：歐洲藥典中添加劑編號(hào)：名稱CAS號(hào)限度要求備注塑料添加劑072,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenol128-37-0不超過(guò)0.125%塑料添加劑083-(1,1-二甲基乙基)-3-(1,1-二甲基乙基)-4-羥苯基-4-羥基-甲基苯甲酸-1,2-亞乙基酯Ethylene bis3,3-bis3-(1,1- dimethylethyl)-4-hydroxyphenylbutanoate32509-66-3不超過(guò)0.3%塑料添加劑09四3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸季戊四醇酯methanetetryltetramethyl tetrakis3-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxyphenyl propanoate6683-19-8不超過(guò)0.3%塑料添加劑101,3,5-三甲基-2,4,6-三(3,5-二叔丁基-4-羥基芐基)苯1,3,5-tris3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzyl-2,4,6- trimethylbenzene1709-70-2不超過(guò)0.3%塑料添加劑113-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸正十八碳醇酯octadecyl 3-3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4- hydroxyphenylpropanoate2082-79-3不超過(guò)0.3%塑料添加劑12三(2,4-二叔丁基苯基) 亞磷酸酯tris2,4-bis(1,1-dimethylethyl)phenyl phosphite31570-04-4不超過(guò)0.3%塑料添加劑131,3,5-三(3,5-二叔丁基-4-羥基苯甲基)-S -三嗪-2,4,61H,3H,5H三酮1,3,5-tris3,5-bis(1,1-dimethylethyl)-4-hydroxybenzyl-1,3,5- triazine-2,4,6(1H,3H,5H)-trione27676-62-6不超過(guò)0.3%塑料添加劑142，2-二（十八烷基氧）-5，5-螺1，3，2-二氧亞磷酸酯2,2-bis(octadecyloxy)-5,5-spirobi1,3,2- dioxaphosphinane3806-34-6不超過(guò)0.3%塑料添加劑15二（十八烷基）二硫化物1,1-disulphanediyldioctadecane2500-88-1不超過(guò)0.3%塑料添加劑16二（十二烷基）3，3-硫代二丙酸鹽didodecyl 3,3-sulphanediyldipropanoate123-28-4不超過(guò)0.3%塑料添加劑17二（十八烷基）3，3-硫代二丙酸鹽dioctadecyl 3,3-sulphanediyldipropanoate693-36-7不超過(guò)0.3%塑料添加劑18四(2,4-二叔丁基酚)-4,4-聯(lián)苯基二亞磷酸酯mixture of seven products corresponding to reaction product of di-tert-butyl phosphonite with biphosphorous trichloride, reaction products with biphenyl and 2,4-bis(1,1-dimethylethyl) phenol119345-01-6-不超過(guò)0.1% （出自3.1.3聚烯烴）塑料添加劑19硬脂酸stearic acid57-11-4不超過(guò)0.5%塑料添加劑20油酸酰胺oleamide301-02-0不超過(guò)0.5%塑料添加劑21芥酸酰胺erucamide112-84-5不超過(guò)0.5%塑料添加劑22聚丁二酸(4-羥基-2,2,6,6-四甲基-1 -哌啶乙醇)酯copolymer of dimethyl butanedioate and 1-(2-hydroxyethyl)-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ol65447-77-0-不超過(guò)0.3% （出自3.1.3聚烯烴）塑料添加劑232,2-(二辛基亞錫)雙(硫代)雙乙酸二異辛酯三(異辛基巰基乙酸)辛基錫di(isooctyl) 2,2-(dioctylstannylene) bis(thio)diacetate26401-97-826401-86-5-錫含量不超過(guò)0.25% （出自3.1.11非塑化聚氯乙烯（用于口服固體制劑用容器）水化碳酸氫氧化鎂鋁hydrotalcite不超過(guò)0.5%塑料添加劑03烷基酰胺alkenamides05518-18-3/ 00110-30-5不超