抗癲癇藥(antiepileptics).ppt

第二節(jié) 抗癲癇藥(antiepileptics) 癲癇是由于大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過(guò)高，產(chǎn)生陣發(fā)性高頻放電，并向周圍擴(kuò)散而出現(xiàn)的大腦功能失調(diào)綜合癥。,抗癲癇藥用于防治癲癇發(fā)作。臨床上常根據(jù)其發(fā)作時(shí)的癥狀表現(xiàn)將癲癇分作為全身性發(fā)作和部分性發(fā)作兩種類型，每類又分為即大發(fā)作、小發(fā)作、精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，局限性發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)。,對(duì)癲癇的藥物治療一是通過(guò)影響中樞神經(jīng)元，減輕 或防止過(guò)度放電。二是通過(guò)提高腦組織的興奮來(lái)減弱來(lái)自病灶的興奮擴(kuò)散，防止癲癇發(fā) 作，多數(shù)藥物屬第二種方式作用，屬對(duì)癥治療。,苯巴比妥、安定（即巴比妥類和安定類）等廣泛運(yùn)用。其它還有苯妥英鈉、卡馬西平和丙戊酸鈉等。,1. 乙內(nèi)酰脲及其同型物 是從巴比妥的結(jié)構(gòu)改造而來(lái)的，環(huán)中少了一個(gè)羰基，是五元環(huán)的乙內(nèi)酰脲。苯巴比妥可控制癲癇大發(fā)作，對(duì)其結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)苯妥因。 對(duì)癲癇大發(fā)作療效較好，催眠作用微弱，又有抗外周神經(jīng)痛及抗心率失常作用。副作用較多，故應(yīng)慎重。,苯妥因鈉 (P22):苯妥英鈉 化學(xué)名為5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮鈉鹽(5，5-Diphenyl-2，4-imidazo- lidinedionesodiumsalt) 。微有引濕性，溶于水。本品水溶液呈堿性反應(yīng)，露置于空氣中吸收二氧化碳析出白色游離的苯妥英，呈現(xiàn)混 濁。苯妥英幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液中生成苯妥英鈉。苯妥英鈉及其水溶液都應(yīng)密閉保存或新鮮配制。,苯妥英鈉主要被肝微粒體酶代謝，如果用量過(guò)大 或短時(shí)內(nèi)反復(fù)用藥，可使代謝酶飽和，代謝將顯著減慢，并易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。是癲癇大發(fā)作和局限性發(fā)作的首選藥。但對(duì)癲癇小發(fā)作無(wú)效。也可用于治療 三叉神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛及某些類型的心律紊亂。,強(qiáng)堿性下水解； 生成二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，放氨氣。 銀鹽或汞鹽（二氯化汞）反應(yīng)，生產(chǎn)不溶于氨水的白色沉淀（巴比妥類的沉淀溶于氨水）。,代謝(P22): 主要是C5-氧化產(chǎn)物，即5-(4-羥苯基)-5二苯乙內(nèi)酰脲，再以葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外。還有二苯脲乙酸和氨基二苯乙酸生成。約20以原形 由尿液排出。,結(jié)構(gòu)改造P23-由巴比妥類出發(fā)： 1 去2位O，氫化嘧啶二酮，如撲米酮。 失6位羰基，乙內(nèi)酰脲，苯妥英(Phenytoin)。 用O替換3，4位酰胺基，惡唑酮。 用C替換3，4位酰胺基，丁二酰亞胺類，乙琥胺(Ethosuximide)主要用于小發(fā)作型癲癇的治療）。,2. 二苯駢氮卓類: 苯二氮草類，如地西泮、硝西泮等也具有抗驚厥 作用，在臨床作為抗癲癇藥使用。 近來(lái)發(fā)現(xiàn)二苯并氮雜草類的卡馬西平(Carbamazepine)、奧卡西平(Oxcarbazepine)具有較 好的抗癲癇作用。,主要有卡馬西平,Carbamazepine 化學(xué)名為5H-二苯并b，f氮雜草-5-甲酰胺(5H-Dibenzb， f azepine-5- carboxamide)，又名酰胺咪嗪。卡馬西平是由兩個(gè)苯環(huán)與氮雜草環(huán)并合而成的三環(huán)類化合物。二個(gè)苯環(huán)通過(guò)烯鍵相連 形成共軛體系。用于治療其他藥物難以控制的成人精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作和大發(fā)作，還可以緩解如三叉神經(jīng)痛或舌咽神經(jīng)痛。,卡馬西平在潮濕光照下可變橙色，生成二聚體和C-10，11位環(huán)氧化物。本品口服后從胃腸道吸收，由于水溶性差，故吸收較慢且不規(guī)則。 其初級(jí)代謝物 卡馬西平臨床用作抗癲癇藥，對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作最有效，對(duì)大發(fā)作、局限性發(fā)作和混 合型癲癇也有效。另外，卡馬西平還具有抗外周神經(jīng)痛作用。,Metab.： 主要是10,11-位環(huán)氧化和脫酰胺的反應(yīng)。卡馬西平在肝臟廣泛代謝，代謝物主要自尿排出，一部分自糞便排出 。10，11位環(huán)氧化物也具有抗癲癇活性。此外還有一些結(jié)合反應(yīng)。 10位引入羧基為奧卡西平,脲,Oxcarbazepine，奧卡西平,3 丁酰胺類普羅加比（progabie） 在酸，堿，室溫下水解成取代的二苯甲酮和gama-氨基丁酰胺。本品系gama-氨基丁酰胺之前藥。二苯甲叉基為親脂性的載體部分，容易透過(guò)BBB，在中樞發(fā)揮作用。是GABA受體的激動(dòng)劑。對(duì)痙攣，癲癇，運(yùn)動(dòng)失調(diào)均有良好的治療效果。,3. 脂肪酸類 丙戊酸、丙戊酸鈉及丙戊酰胺。前兩者主要適用于大發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作。后者系廣譜抗癲癇藥，起效快，毒性低。