GAS 在重型顱腦損傷合并急性胃粘膜病變中的動(dòng)態(tài).doc

gas 在重型顱腦損傷合并急性胃粘膜病變中的動(dòng)態(tài)變化陳軒，任海軍，袁光 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)外科，甘肅蘭州 (730030） e-mail：2008摘要：目的 觀察重型顱腦損傷合并急性胃粘膜病變（agml）患者血清胃泌素（gas） 水平的動(dòng)態(tài)變化, 并探討其機(jī)理與意義。方法 采用放射免疫法檢測45例重型顱腦損傷患者傷后第1d及第3、7、10d血清gas的水平，同時(shí)觀察agml病變情況。結(jié)果 重型顱腦損傷后血清gas水平高于正常對(duì)照組；且并發(fā)agml患者的血清gas水平高于無agml患者，3d時(shí)為最高值（p0.01）。結(jié)論 血清gas參與了重型顱腦損傷并agml的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)血 清gas的動(dòng)態(tài)檢測可作為重型顱腦損傷并agml的預(yù)測指標(biāo)。關(guān)鍵詞：重型顱腦損傷；胃泌素；急性胃粘膜病變中國圖書資料分類號(hào)：r651.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：a正常人體各種激素水平處于動(dòng)態(tài)的平衡中，受控于嚴(yán)格的調(diào)控系統(tǒng)。而重型顱腦損傷引 起的應(yīng)激狀態(tài)則打破了這種平衡。腦腸肽在這一過程中如何引起消化道病變，目前研究較少， 我們通過動(dòng)態(tài)觀察血清胃泌素（gastrin， gas）的水平變化，來探討這胃泌素與急性胃粘 膜病變（acute gastric mucosal lesion， agml）的關(guān)系。1. 對(duì)象與方法1.1 一般資料:45 例重型顱腦損傷患者（傷后 24h 內(nèi) gcs 評(píng)分8 分），男 26 例，女 19 例。年齡 1981 歲，平均 47.4 歲。其中, 彌漫性軸索損傷 11 例，腦挫傷并急性硬膜下血腫 12 例，腦內(nèi)血腫 8 例，單純蛛網(wǎng)膜下腔出血 4 例，硬膜外血腫 10 例，其中合并 agml 者 29 例，反復(fù)消化道出血者 7 例，經(jīng)胃鏡下確診并止血 6 例。1.2 實(shí)驗(yàn)分組:對(duì)照組：為正常健康體檢者 20 例,男女各 10 例。重型顱腦損傷組：選取 45 例重型顱腦 損傷患者，根據(jù)是否并發(fā) agml 分為 a 組（有 agml）和 b 組（無 agml）。1.3 agml 的判定:入院時(shí)患者均經(jīng)頭顱 ct 或 mri 證實(shí)，24h 內(nèi)格拉斯哥評(píng)分(+)或大便 潛血(+)，則判定為 agml，若嘔吐物（或胃液）中潛血+或大便潛血+，行纖維 胃鏡檢查，以鏡下觀來判定是否有 agml。1.4 實(shí)驗(yàn)方法:對(duì)照組:選用無顱腦損傷病史,無心、肺、胃病史的健康人體檢患者,清晨空腹采集靜脈 血4ml。顱腦損傷組:所有患者（傷后24h內(nèi)）均在入院后未經(jīng)任何處理前采集靜脈血4ml, 以后第3、7、10d均于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血4ml；采血同時(shí)檢驗(yàn)胃液及大便潛血情況或-5-行纖維胃鏡檢查。所有血樣標(biāo)本均在-200c下保存，并在3個(gè)月之內(nèi)檢測。檢測方法:采 用放射免疫法測定gas。試劑盒為北京華英生物技術(shù)研究所提供，操作嚴(yán)格按藥盒說明書進(jìn)行。數(shù)據(jù)處理:采用spss11.5統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包，各參數(shù)以 x s 表示。不同傷情的數(shù)據(jù)組間比 較采用方差分析（anova），組間方差不齊的采用非參數(shù)kruskal-wallis秩和檢驗(yàn)，兩樣本 比較時(shí)采用t檢驗(yàn)。 p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，p0.01為差異具有顯著性。2. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果重型顱腦損傷組與正常對(duì)照組患者血清gas水平比較見表1。并發(fā)agml組和無agml組患者血清gas水平比較見表2。表1 重型顱腦損傷組、對(duì)照組患者血清gas水平比較（pg/ml， x s )分組ngas重度顱腦損傷組1d4586.92+14.43*3d7d10d140.53+17.29*121.90+18.40*103.28+17.16*正常對(duì)照組2064.15+20.97注:與正常對(duì)照組比較,*0.01.表2 a組和b組患者血清gas水平比較（pg/ml， x s )分組ngasa291d88.04+13.723d147.63+14.00*7d127.93+17.79*10d106.90+18.24b161d84.87+15.893d127.67+15.407d110.97+14.3110d96.73+13.07注:與b組比較, *0.01重型顱腦損傷患者血清 gas 水平升高；與正常對(duì)照組相比差異顯著(p0.01)，發(fā)病后3d達(dá)高峰。并發(fā)agml患者和無agml患者血清gas水平比較，7d和10d時(shí)血清gas水平差 異顯著（p0.01）。血清gas水平變化與重型顱腦損傷并agml有顯著相關(guān)性。3. 討論3.1agml 的形成機(jī)制自1932年cushing發(fā)現(xiàn)重型顱腦損傷可并發(fā)急性應(yīng)激性潰瘍、出血以來，agml作為重型顱腦損傷后的一個(gè)常見而又嚴(yán)重的并發(fā)癥，正日益受到臨床醫(yī)師們的重視。它的發(fā)生可能 與以下因素有關(guān)：胃粘膜微循環(huán)障礙。重型顱腦損誘發(fā)機(jī)體強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)，交感神經(jīng)興 奮，體內(nèi)兒茶酚胺類物質(zhì)大量釋放，引起胃粘膜血管痙攣、粘膜下層動(dòng)靜脈短路開放。胃粘 膜缺血可導(dǎo)致兩種后果：一是胃上皮細(xì)胞內(nèi)能量缺乏，上皮更新速度減慢；二是可能破壞胃 維持酸堿平衡的正常機(jī)制。缺血缺氧還增加了胃粘膜對(duì)致傷因子的易感性，超氧自由基對(duì)胃 粘膜缺血的損傷起重要作用。胃酸、胃蛋白酶分泌增加，胃內(nèi)h+反彌散。這是由于腦干、 下丘腦部位原發(fā)或繼發(fā)性損害，刺激副交感或抑制交感中樞使自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)紊亂的結(jié) 果。重型顱腦損傷早期，主要是應(yīng)激引起的交感神經(jīng)興奮使胃腸供血下降、泌酸減少。如顱 內(nèi)壓持續(xù)增高，壓力通過傳導(dǎo)壓迫第四腦室或腦干、下丘腦等，由于上述結(jié)構(gòu)的牽拉、扭曲， 可在交感興奮之后出現(xiàn)副交感受刺激現(xiàn)象，使胃酸分泌增加。當(dāng)粘膜缺血、屏障功能損傷后， 低濃度的胃酸也可損傷胃粘膜。胃粘液-碳酸氫鹽屏障功能障礙。在強(qiáng)烈的應(yīng)激狀態(tài)下， 胃粘液蛋白肽在核糖體內(nèi)合成過程中的?；⑻腔^程受到抑制，胃粘液和碳酸氫鹽分泌減 少。胃粘膜維持表面粘液層ph梯度功能減弱。胃粘膜上皮更新異常。重型顱腦損傷使病 人處于高能消耗狀態(tài)，病人實(shí)際能量消耗可達(dá)基礎(chǔ)需要量的1.53倍，即使早期給與高營養(yǎng)， 仍呈負(fù)氮平衡狀態(tài)。導(dǎo)致胃粘膜上皮細(xì)胞dna和rna合成減慢、上皮細(xì)胞增值受抑。危重 癥患者，尤其在禁食狀態(tài)下，胃粘膜更新減慢更為明顯。粘膜組織內(nèi)保護(hù)性物質(zhì)含量減少。 如前列腺素、內(nèi)源性巰基、生長抑素等。膽汁返流。嚴(yán)重顱腦損傷應(yīng)激時(shí)交感神經(jīng)興奮， 在急性期內(nèi)多有不同程度的胃腸麻痹、胃腸蠕動(dòng)減弱甚至消失，幽門持續(xù)開放，膽汁返流入 胃。膽鹽可抑制粘液、hco3-分泌，增加胃粘膜上皮的通透性，從而破壞胃粘膜屏障。反流 的膽汁尚能促進(jìn)胃竇g細(xì)胞分泌gas，促進(jìn)壁細(xì)胞分泌胃酸，使胃粘膜進(jìn)一步損傷。其他 因素影響。重型顱腦損傷后的agml還與代謝性酸中毒、低氧血癥、低血壓、高血糖、低血 糖、肝腎功能狀態(tài)等因素相關(guān)。全身酸堿平衡失調(diào)等均參與agml的形成?？傊?，顱腦損傷后并發(fā) agml 的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，現(xiàn)尚不完全清楚，目前認(rèn)為是多 種因素綜合作用的結(jié)果，但主要是因中樞神經(jīng)損傷后，通過應(yīng)激引發(fā)體內(nèi)多種因素“瀑布樣” 連鎖反應(yīng)1，破壞了胃十二指腸粘膜保護(hù)因子和攻擊因子之間的平衡所引起的。3.2 血清 gas 升高機(jī)制gas主要由胃竇及小腸粘膜的g細(xì)胞分泌,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，下丘腦、神經(jīng)垂體的催產(chǎn)素 能神經(jīng)元、小腦神經(jīng)元、延髓的迷走神經(jīng)背核也含有g(shù)as。它是最強(qiáng)和最重要的促胃酸分泌 激素,它還能促使胃蛋白酶、促胰液素、胰液、膽汁中水和鹽的分泌。gas直接刺激壁細(xì)胞 分泌胃酸的作用較弱,其主要通過作用于胃腸道嗜鉻樣細(xì)胞上的高親和力的cck/gas受體, 促進(jìn)細(xì)胞中組氨酸脫羧酸的基因表達(dá)以及組胺的合成與釋放,從而促進(jìn)胃酸分泌2。以往的研 究表明:急性顱腦損傷患者血清gas明顯高于正常，且傷情越重gas升高越明顯3；其消化道 出血的發(fā)生率也越高。本研究顯示:在重型顱腦損傷后3d,血清gas水平達(dá)最高峰,與agml高 發(fā)時(shí)間相吻合。其升高的可能機(jī)制是：3.2.1 神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)制 顱腦損傷的早期，交感興奮使兒茶酚胺類水平增高,胃粘膜血管強(qiáng)烈持久收縮,胃粘膜缺血,導(dǎo)致胃酸分泌減少。通過反饋機(jī)制使 gas 分泌增加。同時(shí)，胃壁粘膜細(xì)胞基底部顆粒受刺激,也誘發(fā)了 gas 分泌4。以后隨著顱壓的持續(xù)升高，直接或間接地影響了丘腦、丘腦下部、延髓內(nèi)迷走神經(jīng)及邊緣系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能5, 迷走神經(jīng)高度興奮，釋放的乙酰膽堿（acetylcholine，ach）和胃泌素釋放肽（gastrin releasing peptide，grp）,使 gas 分泌增加。 下丘腦視前區(qū)為潰瘍發(fā)生中樞,丘腦下部與胃運(yùn)動(dòng)、胃液分泌及胃粘膜血流量有密切關(guān)系。蛛網(wǎng)膜下腔出血可直接刺激丘腦、丘腦下部, 影響副交感中樞, 使其作用于內(nèi)分泌系統(tǒng), 從而引起 gas 分泌增加。從丘腦下部發(fā)出的交感神經(jīng)下行纖維束在腦橋被蓋部通過，而該 纖維束與胃分泌功能相關(guān)，因此,丘腦、腦干等病變時(shí),與內(nèi)臟活動(dòng)有關(guān)的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能 產(chǎn)生改變,導(dǎo)致 gas 水平明顯增高,容易發(fā)生 agml。3.2.2 體液與局部機(jī)制顱腦損傷導(dǎo)致 gas 分泌增加并不全是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用。顱腦損傷引起腫瘤 壞死因子 (tumor necrosis factor-，tnf-)升高, tnf- 又能誘發(fā)白細(xì)胞介素 8(interleukin-8， il-8)等炎性因子的產(chǎn)生,二者均可刺激 g 細(xì)胞釋放 gas6。下丘腦-垂體-腎上腺軸和腦-腸 軸 (brain-gut axis)30系統(tǒng)中的興奮性遞質(zhì)如 p 物質(zhì)水平下降，而抑制性遞質(zhì)如降鈣素基因相 關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，cgrp）濃度升高,其相應(yīng)的受體亦可發(fā)生變化,導(dǎo)致胃 腸傳輸時(shí)間延長和胃排空抑制。食物中的化學(xué)成分、蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物如胺類和氨基酸等刺激 g 細(xì)胞釋放 gas。另外，生長抑素-生長激素軸調(diào)控發(fā)生紊亂7,也可引起 gas 分泌增加。生長抑素（somatostatin，ss）對(duì) g 細(xì)胞的釋放具有強(qiáng)力的抑制作用,并可直接抑制壁細(xì)胞 分泌胃酸8。agml 使分泌 ss 的 d 細(xì)胞功能受損, g 細(xì)胞失去了控制。粘液-碳酸氫鹽 屏障受損，大量 h+擴(kuò)散至粘膜內(nèi)，促使肥大細(xì)胞脫顆粒，大量的組胺一方面破壞了毛細(xì)血 管壁，使粘膜充血水腫，另一方面也刺激了 g 細(xì)胞分泌 gas。前列腺素（prostaglandin， pg）具有強(qiáng)烈的抑制胃酸-胃蛋白酶原分泌，調(diào)節(jié)碳酸氫鹽分泌，保護(hù)胃粘膜不受胃酸侵蝕 等功能。胃粘膜中 pg 含量和血清 gas 含量呈負(fù)相關(guān)變化。顱腦損傷時(shí) gas 水平與皮質(zhì) 醇水平呈正相關(guān)變化，說明腎功能越差，gas 水平越高。重型顱腦損傷可以導(dǎo)致腎功能降 低。表皮生長因子(epidermal growth factor，egf)在細(xì)胞增殖和分化中起重要作用。它能 抑制胃酸分泌， agml 自愈過程中胃液中 egf 含量明顯增高,反饋性刺激了 gas 的分泌增 高。也有學(xué)者認(rèn)為 egf 直接刺激了 g 細(xì)胞分泌 gas9，10。重型顱腦損傷后血清 gas 水平明顯升高，如果并發(fā) agml，血清 gas 可進(jìn)一步升高， 說明血清 gas 參與了重型顱腦損并 agml 的發(fā)生和發(fā)展。因此,早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測血清 gas 的 變化,不僅能動(dòng)態(tài)觀察病情發(fā)展過程,而且對(duì)預(yù)后判斷有一定參考價(jià)值,如發(fā)現(xiàn)逐漸升高的 gas 血癥,應(yīng)高度警惕 agml 發(fā)生，gas 可能會(huì)成為 agml 的預(yù)測指標(biāo)。參考文獻(xiàn)1 labeur m, theodoropoulou m, sievers c, et al. new aspects in the diagnosis and treatment of cushing diseasej. front horm res. 2006，35:169178.2 kidd m, modlin im,black jw，et al.a comparison of the effects of gastrin, somatostatin and dopamine receptor ligands on rat gastric enterochromaffin-like cell secretion and proliferationj. regul pept.2007，143(13):109117.3 李昌明,張金海. 顱腦損傷患者血漿胃動(dòng)素血清胃泌素含量變化的觀察j.中國醫(yī)師雜志,2005,7(3):294296.4.hanekamp mn, spoel m, sharman-koendjbiharie m, et al. gut hormone profiles in critically ill neonates on extracorporeal membrane oxygenationj.j pediatr gastroenterol nutr,2005；40(2):175179.5.sobhani i, buyse m, goiot h, et al. vagal stimulation rapidly increases leptin secretion in human stomachj.gastroenterology,2002；122(2): 259263.6.maciorkowska e, panasiuk a, kondej-muszynska k,et al.mucosal gastrin cells and serum gastrin levels in children with helicobacter pylori infectionj.adv med sci. 2006，51:137141.7.ben-shlomo a, melmed s. pasireotide-a somatostatin analog for the potential treatment of acromegaly, neuroendocrine tumors and cushings diseasej.idrugs.2007，10(12):885895.8.schubert ml.gastric secretionj.curr opin gastroenterol.2007；23(6):595601.9.fordmg,valle jd, soroka cj, et al. egf receptor activation stimulates endogenous gastrin gene expression in canine g cells and human gastric cell culturesj.j clin invest,1997；99(11):27622771.10.machowska a,brzozowski t,sliwowski z,gastric secretion, proinflammatory cytokines and epidermal growth factor(egf)inthedelayedhealingoflingualandgastriculcerationsbytestosteronej.inflammopharmacology.2008；16(1):4047.the dynamic changes of gas,ss in severe craniocerebral injury with acute gastric mucosa lesionchen xuan, ren haijun, yuan guangdepartment of neurosurgery,the second affiliated hospital of lanzhou university, anzhou(730000)abstractobjective to evaluate the level of serum gastrin(gas) dynamically in severe craniocerebral injurycomplicating with acute gastric mucosal lesion(agml). methode the level of gas in serum of 45 patients was detected by radio-immnoassay(ria) in the 1st、3rd、7th、10th after sever